Список сокращений

ДРТТ — дентаторуброталамический тракт

КСТ — кортикоспинальный тракт

МП — медиальная петля

МР-трактография — магнитно-резонансная трактография

МРТ — магнитно-резонансная томография

УШОБП — унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона

ФУЗ — фокусированный ультразвук

HIFU — фокусированный ультразвук высокой интенсивности

VIM ядро таламуса — вентральное промежуточное (ventral intermediate — VIM) ядро таламуса

Введение

Тремор — гиперкинетическое двигательное расстройство, характеризующееся ритмическими колебаниями одной или нескольких частей тела. Часто тремор значительно ухудшает качество жизни и приводит к инвалидности. Выделяют различные этиологические подтипы тремора, наиболее распространенными из которых являются эссенциальный тремор и тремор при болезни Паркинсона. Для лечения описанных форм чаще применяют лекарственную терапию [1], однако при фармакорезистентных формах нередко используются хирургические методы, такие как таламотомия с применением гамма-ножа, воздействие низких (криодеструкция) или высоких (термоаблация) температур, а также глубокая электростимуляция мозга [2].

Трендом современной хирургии является переход к менее инвазивным методам. В нейрохирургии одним из примеров такого подхода является использование фокусированного ультразвука (ФУЗ) высокой интенсивности (high-intensity focused ultrasound — HIFU), в частности для лечения проявлений болезни Паркинсона и эссенциального тремора [3]. Следует отметить, что для ФУЗ высокой интенсивности определено несколько потенциальных вариантов применения (модуляция депрессии и эпилепсии, таргетированная доставка лекарственных средств за счет изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера), при этом температурная аблация широко используется в клинической практике для лечения тремора [4].

Для достижения максимального положительного эффекта лечения и отсутствия осложнений необходимо минимальное по объему и очень точное воздействие, потому что в непосредственной близости к предполагаемой зоне аблации находятся такие важные структуры, как медиальная петля (МП), внутренняя капсула, не вовлеченные в патологический процесс ядра таламуса [5], а сама зона воздействия, вентральное промежуточное (ventral intermediate — VIM) ядро таламуса и дентаторуброталамический тракт (ДРТТ) [6] имеют размеры в пределах нескольких миллиметров. Чтобы обойти описанные трудности в процессе таламотомии с применением ФУЗ высокой интенсивности (ФУЗ-таламотомии), а именно для лучшей навигации, ФУЗ-трансдьюсер совмещен со специальной катушкой для последующего подключения к МР-томографу. Основным механизмом воздействия на необходимую область является увеличение температуры выше 56°C вследствие суммации ультразвуковых (1—3 МГц) волн в заданном небольшом фокусе, так называемой соникации [3]. Первое клиническое применение такой системы осуществлено на базе МР-центра Университетской детской клиники Цюриха (Швейцария) E. Martin и соавт. в 2009 г. [7], после чего явная перспективность нового метода обусловила проведение нескольких крупных клинических исследований, показавших высокую эффективность лечения через 1 год [8] и 2 года после ФУЗ-таламотомии [9].

Описание клинического наблюдения

Пациент мужского пола в возрасте 57 лет с диагнозом болезнь Паркинсона, II стадия по шкале Хен—Яра, дрожательная форма, правосторонний дебют, поступил в ФГБУ «ФЦМН» ФМБА России. Первые признаки заболевания в виде периодически возникающего тремора правой руки появились в 2016 г., после психоэмоциональной травмы. Диагноз болезни Паркинсона установлен в 2017 г. Для коррекции тремора получал агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, ропинирол), пропранолол, клоназепам, топирамат, однако существенного влияния на тремор препараты не оказывали. На фоне применения ропинирола 12 мг/сут отмечалось снижение выраженности гипокинезии и мышечного тонуса, но постоянство и амплитуда тремора сохранялись. При проведении пробы с однократным назначением препарата леводопа+бенсеразид в дозе 250 мг клинически значимого влияния на тремор не было.

До таламотомии с применением ФУЗ высокой интенсивности у пациента отмечался крупноамплитудный низкочастотный тремор покоя и высокоамплитудный постуральный тремор правой руки. Тремор значительно нарушал повседневную активность — мешал приему пищи, застегиванию пуговиц, выполнению точных движений. Пациент практически перестал писать, не мог расписаться на документах. В левой руке и ногах тремора не было. При выполнении моторных проб отмечалась двусторонняя гипокинезия, преобладающая в правой руке. Мышечный тонус повышен по экстрапирамидному типу с двух сторон, в дистальных отделах, с акцентом справа. Сухожильные рефлексы с рук и ног были средней живости, равны. Патологических стопных знаков и чувствительных нарушений не было. В позе Ромберга пациент устойчив. При выполнении координаторных проб в правой руке отмечен кинетический тремор. Интенция не выявлена. Постуральных расстройств, за исключением небольшой сутулости, не было. Изменение походки не отмечено, кроме правостороннего ахейрокинеза. Суммарная оценка по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (УШОБП) составила 19 баллов. Оценка тремора покоя в правой руке (пункт 20 УШОБП) составила 3 балла, постурального тремора (пункт 21 УШОБП) — 4 балла. Консилиум отметил значительное ухудшение качества жизни на фоне фармакорезистентного крупноамплитудного постоянного тремора правой руки у пациента среднего возраста, признано наличие показаний к оперативному лечению — деструкции VIM ядра левого таламуса с помощью ФУЗ-аблации с магнитно-резонансной томографической (МРТ) навигацией.

При поступлении проведена МРТ головного мозга на томографе Discovery MR750w 3.0 Тл (General Electric Healthcare, США) с использованием нейроваскулярной катушки. Протокол сканирования головного мозга включал T1- и T2-взвешенные изображения, а также изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости (SWI), T2-FLAIR с жироподавлением и диффузионно-тензорное изображение с корректирующей фазовые артефакты дополнительной серией. На аппарате Optima 660 CT (General Electric Healthcare, США) выполнена компьютерная томография (КТ) головного мозга с толщиной среза 1,25 мм и кернелем, улучшающим визуализацию костных структур. Серии полученных T1-взвешенных МРТ-изображений и КТ-изображения использованы при предварительной настройке работы системы для ФУЗ-таламотомии с МРТ-навигацией ExAblate Neuro (InSightec, Израиль) и последующей локализации зоны воздействия относительно анатомических структур.

Для более точной навигации при разметке зоны воздействия предварительно выполнена магнитно-резонансная трактография (МР-трактография) с последующей реконструкцией проводящих путей: ДРТТ, кортикоспинального тракта (КСТ) и МП. Их выделение производилось в полуавтоматическом режиме при помощи программного пакета DSI Studio (Fang-Cheng Yeh, США) с коррекцией дисторсии посредством дополнительной МР-последовательности с инвертированным направлением фазового кодирования. КСТ были построены автоматически с использованием встроенных атласов, ДРТТ и МП выделяли по методике Q. Tian и соавт. [10], после чего были совмещены с Т1-взвешенным изображением и наложены на него: ход ДРТТ имел высокую яркость (мишень), МП и КСТ (зоны нежелательного воздействия) — более низкую яркость.

Реконструированные по данным дооперационной МР-трактографии ДРТТ, КСТ и МП визуализировались с обеих сторон (рис. 1). Наибольший интерес представляло место прохождения ДРТТ в левом таламусе и расположение области VIM ядра таламуса, являющихся целью ФУЗ-воздействия. МП и КСТ визуализировались латеральнее ДРТТ, что соответствует их классическому анатомическому строению.

Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы в коронарной (а) и аксиальной (б) плоскостях.

а, б — Т1-взвешенные изображения с наложением дентаторуброталамических трактов (1), кортикоспинальных трактов (2) и медиальных петель (3).

Перед процедурой пациенту сбриты волосы на голове для лучшей проходимости ультразвуковых волн. В день операции под местной инфильтрацией выполнена установка стереотаксической рамы. Пациент транспортирован в кабинет МРТ, где осуществлена его укладка в аппарат ФУЗ (рис. 2). К раме присоединяли ФУЗ-трансдьюсер со встроенной МР-катушкой, пространство между ним и кожей головы заполнялось охлажденной дегазированной водой, циркулирующей в закрытом контуре. Относительно низкокачественные изображения, полученные встроенной катушкой, пространственно сопоставлялись с ранее подготовленными Т1-взвешенными МРТ-изображениями (использованы для точной навигации) высокого качества и компьютерными томограммами (использованы для расчета интенсивности элементов трансдьюсера с учетом плотности костей черепа и физиологических обызвествлений в области покрытия) при помощи встроенного программного обеспечения. Выполнено стереотаксическое планирование с выбором мишени — VIM ядра таламуса слева.

Рис. 2. Расположение пациента и аппарата фокусированного ультразвука перед лечением.

1 — апертура магнитно-резонансного томографа; 2 — трансдьюсер; 3 — мембрана, отграничивающая полость, заполненную холодной дегазированной водой; 4 — стереотаксическая рама; 5 — система позиционирования.

Выбраны следующие координаты мишени: расположение над плоскостью AC—PC составляло 1 мм и 14 мм латеральнее межкомиссуральной линии. С учетом данных трактографии, а именно расположения ДРТТ область деструкции смещена на 1,5 мм кпереди от рассчитанной области деструкции по формуле ¹/₃–¹/₄ от дистанции AC—PC от задней комиссуры. Протокол выполнения процедуры включал в себя проведение калибровочных деструкций (соникаций) для оценки стереотаксической точности без развития каких-либо клинических эффектов, пробных деструкций с обратимым результатом и лечебных деструкций для достижения пролонгированного эффекта. Пробная деструкция у пациента демонстрировала транзиторное уменьшение амплитуды тремора в правых конечностях без развития побочных эффектов. С учетом положительного эффекта принято решение о проведении лечебной деструкции: первой — с температурой 54—58°C, второй — с температурой 58—60°C для увеличения объема очага деструкции. В результате операции было выполнено суммарно 9 соникаций — с полным регрессом тремора.

МРТ головного мозга по описанному протоколу выполняли через 1 ч, 48 ч, 47 сут, 3 мес после ФУЗ-таламотомии. С использованием совместимой с устройством ExAblate Neuro катушки, обладающей значительно более низким соотношением сигнал/шум, получена серия T2-взвешенных изображений через 10 мин после окончания процедуры.

Объем измененного сигнала рассчитывали в кубических миллиметрах путем ручного измерения площадей на всех Т1-взвешенных (объем «ядра») изображениях и FLAIR-изображениях (объем отека) при помощи программы RadiAnt DICOM Viewer (Medixant, Республика Польша) с их суммацией и умножением полученных значений на толщину среза по методике, описанной G. Zur и соавт. [11].

Клинические данные после операции

На следующие сутки после ФУЗ-таламотомии достигнутое снижение тремора сохранялось, улучшилась моторика правой руки, снизился мышечный тонус, при этом побочные эффекты не наблюдались. Через 3 нед отмечено минимальное возвращение тремора, суммарная оценка по УШОБП составила 10,5 балла. Оценка тремора покоя в правой руке по пункту 20 УШОБП составила 1 балл. Через 3 мес тремор покоя несколько усилился (2 балла по пункту 20 УШОБП), при этом постуральный тремор правой руки по-прежнему не выявлялся (0 баллов по пункту 21 УШОБП). Гипокинезия при выполнении моторных проб правой рукой не определялась. Легкая ригидность в правой руке регистрировалась только при зеркальных пробах. Вместе с тем пациент отметил, что периодически стала «пришаркивать» правая нога. Минимальные изменения в виде легкой гипокинезии и ригидности сохранялись в левых конечностях. При ходьбе отмечен правосторонний ахейрокинез. Суммарная оценка по УШОБП возросла до 15 баллов. При контрольном осмотре через 6 мес тремор в правой руке не усилился, при этом стали несколько более выраженными другие проявления паркинсонизма — гипокинезия в правой ноге и ее «пришаркивание», появился тремор в левой руке, за счет чего суммарная оценка по УШОБП увеличилась до 17 баллов. В целом положительный эффект сохранялся, медленно уменьшаясь в ходе наблюдения (рис. 3).

Рис. 3. Результаты графомоторной пробы пациента.

а — до ФУЗ-таламотомии; б — через 2 дня после операции; в — через 3 мес после операции; г — через 6 мес после операции.

Данные магнитно-резонансной томографии

На послеоперационных изображениях определялись изменения разной степени выраженности (рис. 4). При самом раннем исследовании (через 10 мин после соникации) в области ДРТТ и VIM ядра таламуса слева визуализировалась гиперинтенсивная зона изменений, соответствующая очагу деструкции. При последующих исследованиях лучшего качества в зоне изменений дифференцировалось центральное «ядро» с более гиперинтенсивным сигналом (вероятнее, собственно очаг деструкции) и перифокальным менее измененным сигналом (вазогенный отек). На сериях, полученных через 1 ч и через 48 ч, «ядро» постепенно увеличивалось с 66 до 233 мм³, а вся зона изменений, включающая перифокальный отек, — с 396 до 1607 мм³ соответственно.

Рис. 4. Магнитно-резонансные томограммы, Т2-взвешенные изображения головного мозга в аксиальной плоскости в разное время относительно окончания операции таламотомии фокусированным ультразвуком.

Стрелкой указана зона изменений. а — до операции; б — через 1 ч после операции; в — через 10 мин после операции (использована совместимая с трансдьюсером катушка магнитно-резонансного томографа); г — через 1 ч, 48 ч, 47 сут, 3 мес и 6 мес после операции, показана динамика после таламотомии; д — условная графическая зависимость объема поражения от времени наблюдения.

При контрольном исследовании через 47 сут изменения, характерные для перифокального отека, более не определялись, при этом объем «ядра» составлял около 78 мм³, что оказалось значительно меньше значений, полученных при исследовании через 48 ч, но и несколько больше данных МРТ, полученных через 1 ч после ФУЗ-таламотомии. Через 3 мес отмечено значительное уменьшение «ядра» — до 4 мм³, через 6 мес — до 2 мм³, т.е. практически до полного исчезновения (см. рис. 4).

На сериях FLAIR наблюдалась картина, схожая с T2-взвешенными изображениями (рис. 5): наличие более гиперинтенсивного «ядра» с менее выраженным перифокальным повышением сигнала. Наибольшие изменения визуализировались при МРТ через 48 ч: зона патологического сигнала была наибольшей, в ней отмечалось истинное ограничение диффузии молекул воды и значительное скопление продуктов повреждения (в том числе, вероятно, продуктов биодеградации гемоглобина), искажающих магнитное поле.

Рис. 5. Зона изменений на магнитно-резонансных томограммах в аксиальной плоскости, выполненных при разных режимах исследования в различные сроки после окончания таламотомии фокусированным ультразвуком.

При исследовании, проведенном через 47 сут после ФУЗ-таламотомии, визуализировалась мелкая полость, заполненная, вероятно, в том числе небольшим количеством продуктов биодеградации гемоглобина. Через 3 мес и 6 мес выраженность обозначенных изменений значительно регрессировала; при этом признаки перифокального отека не выявлены (см. рис. 5).

После графического наложения (рис. 6) Т1-взвешенных и T2-FLAIR изображений головного мозга через 1 ч после ФУЗ-таламотомии с построенными до операции проводящими путями отмечено перекрытие «ядра» изменений (см. рис. 6а, 6в) и отека (см. рис. 6б, 6г) с ДРТТ. Патологический сигнал в области полученных в результате трактографии МП не выявлен, визуализировалось минимальное перекрытие зоной отека КСТ при МРТ на 2-е сутки.

Рис. 6. Магнитно-резонансные томограммы в аксиальной плоскости.

а, б — через 1 ч; в, г — через 2 сут после операции с изображенными границами построенных ранее трактов на основе дооперационных данных: дентаторуброталамический тракт (красный), кортикоспинальный тракт (синий), медиальная петля (желтый). а, в — Т1-взвешенные изображения с графическим наложением границы «ядра» изменений (белый); б, г — T2-FLAIR с графическим наложением границы отека (черный).

Обсуждение

По данным литературы, картина МРТ после лечения с применением ФУЗ высокой интенсивности VIM ядра таламуса включает в себя постепенное образование отека в области воздействия с формированием «ядра», имеет максимальную выраженность изменений на 1—7-е сутки, а в дальнейшем происходит уменьшение объема очага вплоть до отсутствия визуализации [11—13]. Описанные изменения соответствуют полученным нами данным как хронологически, так и при оценке объема поражения.

Визуально зона изменений оказалась локализована в области вентральных отделов таламуса с захватом ДРТТ, построенного по результатам МР-трактографии, в результате чего, вероятно, и был достигнут выраженный положительный лечебный эффект в виде снижения тремора. Очаг поражения был максимально близок к границам МП и КСТ при МРТ на 2-е сутки (с минимальным пересечением зоны отека и КСТ), при этом клинически поражение описанных структур не определялось. Максимально близко граница поражения находилась кзади от МП, что свидетельствует о пользе смещения координат цели кпереди по результатам МР-трактографии, благодаря чему, вероятно, удалось избежать побочных эффектов во время проверочных соникаций. Известно, что поражения КСТ вызывают парез, а повреждения МП — парастезии и прочие нарушения поверхностной чувствительности на противоположной стороне; такие проявления иногда встречаются в первые дни после ФУЗ-таламотомии [3]. Следует отметить, что точный механизм полезного терапевтического воздействия и вклада ДРТТ, VIM ядра таламуса и окружающих структур в итоговый клинический результат остается дискуссионным [10].

Измеренные значения объема изменений, включающих в себя зону отека с центрально расположенным «ядром», достигали своего пика при наблюдении в первые сутки после ФУЗ-таламотомии и составляли 233 мм³ и 1607 мм³. В стороннем исследовании [11] у пациентов аналогично измеряли зоны разрушения и перифокального отека там, где они достигали своих максимальных объемов (210 мм³ и 1600 мм³ соответственно) с 1-го по 7—10-й дни, затем постепенно уменьшались и практически полностью исчезали после 6-го месяца наблюдения. Сравнивая данные литературы с полученными нами данными, можно отметить, что объемы поражения через сутки были близки к максимальным, однако отмечены единичные случаи гораздо большего постоперационного поражения на 3—4-е сутки, вплоть до 4000 мм³ [12].

По данным A. Fasano и соавт. [14], для картины МРТ через сутки после ФУЗ-таламотомии характерно кольцевидное ограничение диффузии молекул воды, наблюдаемое нами в исследовании через 2 дня, что, по разным данным, соответствует цитотоксическому отеку [12] или коагуляционному некрозу [15, 16]. Отмечено, что большая выраженность изменений визуализируется при первом контрольном исследовании (1—2-е сутки), тогда как через 6 мес картина МРТ часто неотличима от дооперационной [14]. Наибольшие изменения сигнала на SWI характерны для 1—2-х суток после процедуры, что связывают с накоплением продуктов распада гемоглобина вследствие разрушения эритроцитов в зоне ФУЗ-воздействия [12]. В связи с этим возникает проблема определения истинного кровоизлияния как осложнения ФУЗ-таламотомии (к слову, крайне редко встречающегося), для решения которой рекомендуется проводить МРТ на 3-и сутки с включением в протокол Т1-взвешенных изображений для обнаружения метгемоглобина [12].

В большинстве случаев процедура ФУЗ-таламотомии значительно снижает тремор с некоторым уменьшением эффекта терапии через несколько месяцев наблюдения [8, 17]. При этом выявляется разная степень снижения эффекта, вплоть до полного его исчезновения [13]. В рассматриваемом случае лечебный эффект через 6 мес после операции несколько снизился, появились другие симптомы паркинсонизма (в том числе на противоположной стороне); при этом, по данным МРТ с учетом МР-трактографии, ДРТТ поврежден.

По результатам одного из научных исследований рекомендовано измерять значения фракционной анизотропии в моторных ядрах таламуса, так как ее более низкие показатели при исследовании до ФУЗ-таламотомии были предикторами лучшего восстановления [11]. Однако относительно небольшая выборка (34 пациента) не позволяет уверенно судить о полезности такого критерия, и требуется дальнейшая проверка. Таким образом, перспективными являются как поиск предикторов лучшего исхода ФУЗ-таламотомии для предварительного отбора пациентов, так и уточнение механизма лечения тремора с применением ФУЗ для более эффективного и локализованного разрушающего воздействия во время процедуры.

Заключение

Полученная нами картина магнитно-резонансной трактографии в динамике представляет собой мелкий очаг с перифокальным отеком в области вентрального промежуточного ядра таламуса с максимальной выраженностью спустя сутки после таламотомии, выполненной с применением фокусированного ультразвука высокой интенсивности, и последующим регрессом. Данные соответствуют наблюдениям сторонних исследователей как с точки зрения характера изменений, так и с точки зрения объемов поражения.

Использование магнитно-резонансной трактографии при предоперационном планировании позволило скорректировать координаты цели воздействия так, что удалось добиться значительного повреждения дентаторуброталамического тракта и сместить изначально выбранную точку от медиальной петли по результатам магнитно-резонансной трактографии. Данные магнитно-резонансной трактографии коррелируют с клинической картиной: при значительном повреждении дентаторуброталамического тракта отмечался лечебный эффект в виде выраженного снижения тремора; медиальная петля и кортикоспинальный тракт не были затронуты, что нашло отражение в отсутствии осложнений после операции.

При магнитно-резонансной томографии очага повреждения в области дентаторуброталамического тракта отмечен минимальный рецидив тремора верхней конечности через 6 мес после операции. В связи с этим особый интерес представляют рентгенологические предикторы восстановления и индикаторы осложнений, которые в силу недавнего использования технологии фокусированного ультразвука высокой интенсивности под контролем магнитно-резонансной томографии на сегодня малоизучены.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Гумин И.С., Долгушин М.Б., Катунина Е.А., Сенько И.В.

Сбор и обработка материала — Гумин И.С., Джафаров В.М., Катунина Е.А., Малыхина Е.А.

Написание текста — Гумин И.С., Малыхина Е.А., Джафаров В.М.

Редактирование — Долгушин М.Б., Катунина Е.А., Сенько И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Фокусированный ультразвук под контролем МРТ — быстро развивающееся направление современной функциональной нейрохирургии. С начала первого клинического применения установки ExAblate Neuro (InSightec, Израиль) в 2009 г. при экстрапирамидных расстройствах ежегодно мы наблюдаем увеличение числа клиник, рост количества прооперированных пациентов во всем мире, расширение показаний и появление новых мишеней для деструкции. Авторами представлен первый собственный опыт МР-ФУЗ-таламотомии у пациента с резистентным к терапии паркинсоническим тремором. Подробно описана методика проведения операции, представлены стереотаксические расчеты с использованием трактографии дентаторуброталамического тракта, моторных и сенсорных путей. Детально, с использованием современных оценочных шкал изучена динамика неврологического статуса. Описана МРТ-эволюция очага радиочастотной деструкции на протяжении 6 мес после операции. Обсуждаются пути увеличения эффективности метода на основании глубокого анализа современной литературы. Статья особенно актуальна для отечественной функциональной нейрохирургии в связи с высокой потребностью, но низкой доступностью данного метода. Работа способствует информированию нейрохирургов, неврологов и нейрорадиологов об особенностях применения современного метода неинвазивной деструкции для лечения экстрапирамидных расстройств, что будет содействовать внедрению метода в рутинную клиническую практику.

А.А. Томский (Москва)