Введение

Менингиомы — самые распространенные первичные опухоли центральной нервной системы. Длительное время классификация менингиом основывалась преимущественно на гистологических свойствах опухолей: наличии атипии или анаплазии, инвазивного характера роста, митотической активности [1]. На основании этого выделены различные степени злокачественности менингиом (Grade). Однако, как показали фундаментальные и клинические исследования, данная классификация не в полной мере позволяет стратифицировать опухоли по риску рецидивирования. Так, формально доброкачественные опухоли (Grade I) могут вести себя более агрессивно, чем злокачественные (Grade III), и наоборот [2]. В этой связи актуальным является поиск новых биологических характеристик опухолей, которые бы позволили изменить подход к классификации менингиом и выделить группу наиболее агрессивных опухолей. Исследование генетических особенностей менингиом также способствует выявлению новых молекулярных мишеней для лекарственного лечения. В настоящем обзоре проанализированы имеющиеся на сегодняшний день данные о молекулярно-генетических особенностях менингиом, роли соматических и герминальных мутаций в прогнозировании биологического поведения опухолей, а также в подборе таргетной терапии.

Генетика спорадических менингиом

Основная масса выявляемых менингиом имеет спорадический характер. Говоря о соматических вариантах, обнаруживаемых в спорадических менингиомах, необходимо выделить: хромосомные аберрации, значимые драйверные мутации, эпигенетические факторы (например, метилирование).

Хромосомные аберрации

К наиболее значимым хромосомным аберрациям относят делеции длинного плеча 22-й хромосомы, короткого плеча 1-й хромосомы и длинного плеча 14-й хромосомы [3]. Делеция длинного плеча 22-й хромосомы — наиболее частая хромосомная аномалия, наблюдающаяся в менингиомах, при этом ее частота возрастает соответственно степени злокачественности опухоли [4, 5]. По данным Y.S. Lee и соавт. [4], в менингиомах Grade I данная хромосомная аномалия встречается в 50% случаев, в то время как в менингиомах Grade II—Grade III — в 75—85%. При этом в клетках менингиом Grade II—Grade III часто наблюдаются сочетания различных хромосомных аберраций, в то время как менингиомы Grade I более стабильны [6, 7].

Делеции короткого плеча 1-й хромосомы и длинного плеча 14-й хромосомы встречаются преимущественно в атипических и анапластических (злокачественных) менингиомах [8]. Как показано в ряде исследований, сочетание данных хромосомных аберраций может являться фактором повышенной злокачественности, ассоциированным с ранним рецидивированием и худшим ответом на лучевое лечение, вне зависимости от степени злокачественности [8, 9].

Соматические мутации

Биаллельная инактивация гена Nf2 в клетках опухоли является одним из ключевых факторов развития менингиом [10]. Делеции в гене Nf2 выявляются в 50—60% опухолей [11]. При этом показано, что наличие мутации в Nf2 может влиять на радиорезистентность опухоли [12]. Кроме того, в некоторых работах найдены ассоциации между локализацией опухоли и статусом Nf2 [13].

Согласно большому количеству публикаций, некоторые молекулярно-генетические особенности могут быть более характерны для менингиом определенных локализаций. В частности, мутации Nf2 в менингиомах Grade I чаще выявляются при их локализации в латеральных отделах основания передней, средней и задней черепной ямки; для менингиом Grade II—Grade III характерно наличие мутантного Nf2 при их парасагитальной и внутрижелудочковой локализации, а также расположении в области медиальных отделов передней и средней черепных ямок [13, 14].

Примерно в 40% случаев менингиом выявляют другие драйверные мутации [4, 5].

Мутации в гене TRAF7 встречаются в ~25% менингиом всех типов [15]. Почти всегда эти менингиомы характеризуются медленным ростом, хорошим ответом на лучевое лечение и чаще всего расположены в медиальных отделах основания черепа. Мутация TRAF7 не наблюдается совместно с неблагоприятными драйверными мутациями в генах NF2 или SMO [16].

Мутации в гене KLF4 встречаются в ~50% менингиом NF2 дикого типа и в 9—12% всех менингиом [17]. KLF4 чаще всего возникает в менингиомах Grade I и в 97% сочетается с мутацией в гене TRAF7. Мутации в гене KLF4 никогда не сочетаются с мутациями в гене NF2 [13].

Мутации в гене AKT1 чаще встречаются в менинготелиоматозных менингиомах, несколько реже — в других подтипах менингиом Grade I. Частота встречаемости — 7—12% [13]. Исследование M. Preusser и соавт. [17] показало, что в менингиомах в области основания черепа частота встречаемости мутантного AKT1 выше и составляет ~30. Мутации AKT1 редко встречаются в менингиомах, Grade II и Grade III, но в таком случае могут служить дополнительным маркером более высокой вероятности рецидивов.

Мутации промотора гена TERT обнаруживаются в 6,4% всех менингиом и ассоциированы с более высокой степенью злокачественности: они выявляются в 1,7; 5,7 и 20% менингиом Grade I, Grade II и Grade III соответственно [17]. При этом отмечается корреляция между статусом TERT и скоростью роста опухолей. По данным F. Sahm и соавт. [18], медиана времени до прогрессирования у пациентов с выявленной мутацией промотора TERT составляет 10,1 мес, в то время как у пациентов без мутации — 179 мес. На данный момент считается, что мутации промотора TERT характерны для менингиом Grade I на разных стадиях их малигнизации, поэтому выявление этой мутации у пациента следует расценивать как предиктор высокой вероятности рецидива и злокачественной трансформации.

Мутации в гене SMO наблюдаются в 3—5% всех менингиом, чаще — в менинготелиоматозных менингиомах Grade I. Согласно данным исследований, SMO-статус ассоциирован с большим объемом опухоли и более высоким риском рецидива [19].

PI3K является продуктом гена PIK3CA, участвует в сигнальных путях PI3K/AKT/mTOR и в случае мутации приводит к онкогенной активации. Мутация PIK3CA определяется в 4—7% менингиом, в основном в менинготелиоматозных и переходных менингиомах Grade I на основании черепа [20]. Данная мутация редко возникает в менингиомах Grade II и Grade III, где она является фактором плохого прогноза.

Для мутаций TRAF7, KLF4 и AKT1 характерна локализация опухолей в области крыльев основной кости, медиальных отделов передней и средней черепной ямки. Мутации гена AKT1 также встречаются в спинальных менингиомах и в опухолях в области большого затылочного отверстия. Опухоли, содержащие мутации SMO, чаще расположены в медиальных отделах передней черепной ямки [13, 14, 21]. Драйверные мутации и их влияние на прогноз указаны в таблице.

Драйверные мутации и их влияние на прогноз

Эпигенетические модификации

Наиболее изученной на сегодняшний день эпигенетической модификацией в нейроонкологии является метилирование. В 2017 г. F. Sahm и соавт. опубликовали результаты мультицентрового исследования метилирования менингиом и создали на его основе собственную классификацию [18]. В работу было включено 497 образцов менингиом. Исходно выделено два основных класса метилирования — A и B — с дополнительным выделением подклассов внутри каждой группы. Кроме того, предложена возможная классификация на основе классов метилирования, Nf2- и TERT-мутантного статуса и хромосомных аберраций. У пациентов с наиболее высоким классом метилирования, мутациями в генах Nf2 и TERT и делецией короткого плеча 1-й хромосомы отмечались наиболее низкие показатели безрецидивной выживаемости вне зависимости от исходной классификации по Grade. Выделенные классы метилирования достоверно лучше коррелировали с выживаемостью пациентов, чем традиционные Grade.

Гиперостотические менингиомы

Менингиомы, развиваясь вблизи различных костных структур, оказывают на них различное влияние. Наиболее распространенным эффектом является формирование гиперостоза, который выявляется у 25—50% пациентов [22].

Работы по изучению явления гиперплазии (гиперостотической трансформации) костной ткани при менингиомах различной локализации ведутся на протяжении многих лет. Наиболее обоснованной является теория распространения опухолевых клеток в костные структуры по гаверсовым каналам. При этом причиной возникновения гиперостоза является экспрессия клетками опухоли остеопротогерина и соматомедина (синонимы — инсулиноподобный фактор роста, ИФР-1), повышающих активность остеобластов [22].

Тем не менее подобные иследования (как классические морфологические работы, так и современные генетические) представляют собой в большинстве случаев малые серии наблюдений. В связи с этим выводы, к которым приходят авторы по итогам проведенного анализа, оказываются весьма противоречивыми, а достоверность подобных работ часто вызывает обоснованные сомнения.

Наследственные опухолевые синдромы

Наследственные опухолевые синдромы (НОС) — группа генетически детерминированных заболеваний, обусловливающих повышенную предрасположенность к возникновению доброкачественных и злокачественных опухолей [23]. Самые частые НОС, при которых отмечаются менингиомы:

— шванноматозы (NF2, SMARCB1, LZRT1);

— синдром Коудена;

— BAP1-ассоциированный синдром;

— менингиоматоз/синдром множественных менингиом.

Шванноматозы (ШВНТ) — наследственные заболевания, характеризующиеся появлением множественных доброкачественных опухолей: менингиом, эпендимом и шванном [24]. Все ШВНТ обусловлены мутациями в различных генах-онкосупрессорах и характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования. В настоящее время выделяют следующие виды ШВНТ: Nf2 ассоциированный (ранее нейрофиброматоз II типа); SMARCB1 — ассоциированный; LZRT1 —ассоциированный; шванноматоз, возникающий из-за потери гетерозиготности длинного плеча 22-й хромосомы; неклассифицируемый шванноматоз.

Шванноматозы — классический пример онкосупрессорного НОС, в основе которого лежит двухударная модель Knudson [25]. Данная модель подразумевает обязательную биаллельную инактивацию гена-мишени для возникновения признака заболевания (опухоли, кожных пятен по типу кофе с молоком), т.е. у пациентов с имеющейся казуальной мутацией должна произойти соматическая мутация (2-й удар) в здоровом аллеле [26].

Менингиомы встречаются в 50—70% случаев ШВНТ [27]. В ряде исследований показано, что наличие менингимом в клиническом дебюте заболевания является фактором неблагоприятного прогноза [9, 27]. Чаще всего менингиомы отмечаются у пациентов с NF2-ассоциированным ШВНТ [27]. Ген NF2 локализован на 22-й хромосоме и кодирует образование белка-онкосупрессора мерлина (ранее — шванномина) [4]. Мерлин участвует в функционировании ряда внутриклеточных сигнальных путей: PI3K, YAP/TAZ — и активируемой митогеном протеинкиназы (MAPK), контролирующих клеточную пролиферацию [28].

Синдром Коудена — редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, возникающее в результате мутации в гене PTEN. Распространенность синдрома составляет 1/200 —1/250 тыс. человек [29]. Менингиомы не являются основным признаком заболевания, однако встречаются примерно в 8—10% случаев. К основным признакам заболевания относятся рак молочной железы, рак щитовидной железы, макроцефалию и гастроинтенстинальные гамартомы.

BAP1-ассоциированный синдром — редкое наследственное заболевание, которое вызвано мутацией в гене BAP1 и обусловливает повышенную предрасположенность к развитию злокачественных опухолей кожи, глаз, почек и мезотелия, а также менингиом [30].

Синдром множественных менингиом/семейный менингиоматоз — группа заболеваний, характеризующихся появлением множественных или, реже, солитарных менингиом в пределах одной семьи у родственников 1-й линии. Молекулярно-генетические особенности этой группы заболеваний исследованы плохо. Описаны варианты развития заболевания у пациентов с герминальными мутациями в генах SMARCB1, SMARCE, SMO, однако для большинства случаев ген-мишень неизвестен. Отсутствуют данные о типе наследования и пенентрантности [31].

Кроме того, менингиомы встречаются и при других наследственных заболеваниях: синдроме Ли-Фраумени, Гарднера, Тюрко и др. [33].

Молекулярно-генетическая классификация и прогноз

В 2021 г. F. Nassiri и соавт. [32] была предложена классификация менингиом, основанная на молекулярно-генетических данных. Классификация предполагает создание молекулярного профиля опухоли, основанного на данных метилирования, хромосомных аберраций, микрорибонуклеиновых кислот и белков-маркеров, соматических мутаций в клетках опухоли, данных секвенирования одиночных клеток. Выделено 4 прогностических класса, при этом эти классы независимы от величины Grade, и в каждом из классов встречаются как менингиомы Grade I, так и опухоли Grade II—Grade III. В данной классификации впервые учитывался не только мутационный статус (например, наличие мутации в гене Nf2), но и тип мутации, т. е. ее потенциальное действие на белок. Так, для менингиом Grade II—Grade III характерны нонсенс-мутации и сдвиг рамки считывания (nonsense и frame-shift мутации), т. е. варианты, приводящие к преждевременной терминации синтеза белка. Использование данной классификации в ее полном виде в клинической практике на сегодняшний день затруднительно ввиду себестоимости всех необходимых исследований и последующей трудоемкости биоинформационного анализа.

Тем не менее применение отдельных, подтвержденных в многих исследованиях данных, возможно уже на современном этапе. Говоря о стратификации менингиом на основе молекулярно-генетических данных, следует выделить Nf2-мутационный статус, а также наличие хромосомных аберраций и эпигенетические модификации, которые являются наиболее изученными маркерами агрессивного биологического поведения опухоли. В некоторых работах рекомендовано учитывать не только Nf2-мутационный статус, но и маркер Ki-67. Высокий индекс Ki-67, мутация в гене Nf2 и супратенториальная локализация определяют подгруппу наихудшего прогноза среди пациентов с менингиомами Grade I.

На сегодняшний день не определены рекомендации по стратификации подходов у пациентов с прогностически неблагоприятными менингиомами. Возможно, что получение большего количества данных позволит изменить тактику в отношении хирургического и лучевого лечения, времени их применения и объема в зависимости от молекулярно-генетических особенностей опухоли.

Однако уже сейчас некоторые имеющиеся данные в отношении драйверных мутаций позволяют назначать таргетную терапию у пациентов с агрессивным течением заболевания и истощением иных терапевтических опций. Так, M. Weller и соавт. описали случай успешного контроля AKT-1 мутированной менингиомы ингибитором AKT1 капивасертибом [33]. В описанном клиническом случае не удавалось достигнуть контроля роста менингиомателиматозной менингиомы Grade I, несмотря на неоднократные попытки хирургического и лучевого лечения.

У пациентов с биаллельной инактивацией Nf2 описаны случаи успешной терапии ингибитором mTOR эверолимусом в сочетании с октреотидом и бевацизумабом [34]. В исследовании CEVOREM проводилось изучение эффективности комбинированной терапии эверолимусом и октреотидом у 20 пациентов с рецидивирующими прогрессирующими менингиомами в случае невозможности дальнейшего проведения хирургического или лучевого лечения. Стабилизации удалось достичь у 88% пациентов [35].

В настоящее время клинические испытания проходят и другие препараты для лечения Nf2-мутированных менингиом: ингибитор mTORC1 и mTORC2 вистусертиб и FAK-ингибитор [36, 37].

Заключение

К настоящему времени проведение молекулярно-генетических исследований у пациентов с менингиомами носит рекомендательный характер и получило распространение только в диагностике наследственных опухолевых синдромов, что связано с высоким медико-социальным значением этих заболеваний: риском появления новых опухолей и прогнозированием для семьи. Последние данные о значении соматических мутаций и хромосомных аберраций для спорадических менингиом внушают определенный оптимизм в отношении их потенциального значения улучшения стратификации опухолей и изменения тактики лечения и наблюдения.

Необходим дальнейший анализ полученных данных и проведение соответствующих проспективных исследований для подтверждения предлагаемых концепций.

Проект выполнен с использованием средств гранта РНФ 21-15-00262.

Участие авторов:

Написание текста и сбор материала — Макашова Е.С., Ласунин Н.В., Галкин М.В.

Редактирование текста — Золотова С.В., Карандашева К.О., Голанов А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.