Введение

Первичные опухоли спинного мозга составляют около 5% в структуре первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС). Первое место по частоте выявления в данной группе занимают эпендимомы, а второе — астроцитомы, что в целом составляет около 80% интрамедуллярных опухолей [1].

Согласно обзору K.K. Koeller и соавт., пациенты с первичными опухолями спинного мозга, мозговых оболочек или конского хвоста составляют всего 5—10% от всех больных с диагнозом «первичные опухоли ЦНС» [2]. Полная тотальная резекция (GTR) связана с самой низкой частотой рецидивов опухоли и более длительной выживаемостью без прогрессирования для большинства видов опухолей. В настоящее время основное лечение этих опухолей заключается в максимально безопасной резекции с сохранением неврологической функции [3]. К сожалению, неполное удаление не является редкостью, особенно при интрамедуллярной эпендимоме (до 51%) [3] и астроцитоме (47,6%) [4], отчасти из-за преждевременного прекращения операции из-за ухудшения интраоперационного нейрофизиологического мониторинга или по той причине, что остаточная опухоль не видна при визуальной оценке в связи с нечеткой плоскостью диссекции и/или диффузной инфильтрацией спинного мозга. Степень резектабельности напрямую связана с ее отграниченностью от здоровых тканей [3, 4].

Хотя использование флуоресцентной навигации широко распространено в нейроонкологии головного мозга и описано в множестве статей [5—7], в спинальной хирургии и именно в хирургии интрамедуллярных опухолей данный метод увеличения радикальности хирургического лечения является относительно малоизученным и еще менее изученным считается его использование в комбинации с лазерной спектроскопией.

В хирургическом лечении интрамедуллярных опухолей спинного мозга перед хирургом всегда существует ряд трудностей. Так, отсутствие плоскости диссекции между здоровым спинным мозгом и опухолью при астроцитомах и значительная сложность дифференцировки опухолевой ткани от глиоза в проекции полюсов образования и сосудов, прикрытых зоной роста, при эпендимомах существенно затрудняют их радикальное удаление.

Ввиду этого возникает необходимость интраоперационной визуализации фрагментов опухоли, которые трудноразличимы в обычном световом режиме операционного микроскопа.

Одним из наиболее используемых в нейрохирургической практике фотосенсебилизаторов является 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК). За 3 часа до введения в наркоз пациентом осуществляется пероральный прием препарата «Аласенс», содержащего 5-АЛК, которая активно захватывается опухолевыми клетками и превращается в флуоресцирующий протопорфирин IX.

Накопление протопорфирина IX происходит в течение нескольких часов и сохраняется в опухолевых клетках в течение 1—2 суток, в то время как в нормальных клетках он быстро утилизируется путем превращения в фотонеактивный гем. Результатом этого является высокое флуоресцентное контрастирование опухоли и окружающей ткани, что является важным фактором для выявления и уточнения границ патологического процесса [8].

Для интраоперационной визуальной оценки уровня накопления 5-АЛК возможно использовать модифицированную эндоскопическую систему либо микроскоп с флуоресцентным модулем. Количественная оценка проводится методом интраоперационной лазерной спектороскопии на спектроанализаторе.

Интенсивность флуоресценции зависит от степени накопления протопорфирина IX в клетке и энергии активирующего излучения микроскопа [8]. Результатом этого является высокое флуоресцентное контрастирование опухоли, что является важным фактором для выявления и уточнения границ патологического процесса.

Визуальную оценку флуоресценции и спектроскопию проводят на интактном спинном мозге, а также после миелотомии на всей видимой поверхности опухоли. После удаления опухоли обследуются стенки опухолевого ложа. Визуальная оценка осуществляется хирургом в терминах «отсутствие флуоресценции», «слабая флуоресценция», «яркая флуоресценция».

При спектроскопии хирург подводит стерильное оптоволокно к зонам интереса с сохранением спектров для интактных тканей (мышца), спинного мозга вне зоны опухоли, ткани опухоли на разных этапах удаления и стенок ложа опухоли после ее удаления. С помощью программного обеспечения оценивается уровень флуоресценции в относительных единицах, и на основании полученных данных рассчитывается коэффициент контрастности (отношение уровня флуоресценции в опухоли к базовому уровню в интактном спинном мозге).

Методика метаболической навигации проста в применении. Она не затрудняет ход операции при интрамедуллярной опухоли и не оказывает существенного влияния на ее продолжительность. Важным условием для визуализации флуоресценции являлся тщательный гемостаз, а также отсутствие крови или спинномозговой жидкости на исследуемой ткани [8].

Таким образом, применение флуоресценции в комбинации с лазерной спектроскопией и с электрофизиологическим мониторингом позволяют удалять интрамедуллярные опухоли более радикально, контролируя при этом степень сохранности структур спинного мозга в режиме реального времени [2].

Материал и методы

Протокол отбора пациентов и введения препарата подробно описан в ранее опубликованной работе Н.А. Коновалова и соавт. [8]. В период с 2010 по 2022 г. в исследование вошли 12 пациентов с интрамедуллярными новообразованиями различной природы (табл. 1).

Таблица 1. Количество новых случаев, прооперированных с помощью метода лазерной флуоресцентной спектроскопии в период с 2020 по 2022 г.

Интраоперационная флуоресцентная диагностика проводилась с помощью микроскопа OPMI Pentero 900 (Carl Zeiss, Германия) с флуоресцентным модулем. С целью индукции видимой флуоресценции использовался отечественный препарат 5-АЛК — «Аласенс» (ГНЦ НИОПИК, Россия). Лазерная спектроскопия проводилась на спектроанализаторе ЛЭСА-01-БИОСПЕК (ЗАО «Биоспек», Россия). Оценка радикальности удаления производилась на основании магнитно-резонансного (МРТ) исследования с в/в контрастированием через 3, 6 и 12 мес после операции.

Результаты

На базе ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России с 2001 по 2022 г. прооперированы более 1 тыс. пациентов с интрамедуллярными опухолями спинного мозга. Из них 47 — с применением методики интраоперационной лазерной флуоресцентной спектроскопии.

По нашему опыту, среднее значение индекса флуоресценции кожного покрова составляет 1—3 единицы, мышечных тканей — 3—4 единицы. Показатели спектроскопии здоровой ткани спинного мозга в среднем не превышали 5 единиц, для интрамедуллярных новообразований в нашей группе, независимо от морфологического типа, коэффициент контрастирования был выше 5 единиц. Усредненные значения для интрамедуллярных новообразований у исследуемых составили от 7 до 28 единиц, однако значения спектроскопии у пациентов с опухолями высокой степени злокачественности выделялись среди стандартных чисел и составляли до 50—60 единиц.

Метод интраоперационной флуоресценции, по нашему мнению, наиболее чувствителен для выявления неудаленных фрагментов интрамедуллярных эпендимом. Каверномы (2) и гемангиобластомы (3) не видны ни при визуальной флуоресцентной навигации, ни при спектроскопическом исследовании. Вероятно, это связано с тем, что данные образования имеют неопухолевую природу. Среди оставшихся 42 астроцитом (18) и эпендимом (24) визуальная флуоресценция наблюдалась в 81% (34) случаев, а при лазерной флуоресцентной спектроскопии — в 86% (36) случаев. Метод оказался полезен при исследовании стенок ложа удаленной эпендимомы и позволил выявить небольшие фрагменты образования в глиальной ткани, которые у части пациентов оставались в области полюсов опухоли и на вентральной стенке ложа образования. В некоторых случаях распознавание этих участков при световой микроскопии затруднено. При обнаружении соответствующих остатков можно повысить радикальность удаления, при условии, что это не приведет к снижению моторных ответов. Пример удаления эпендиомомы WHO Grade II приведен на рис. 1.

Рис. 1. Пример интраоперационной флуоресценции при хирургическом лечении интрамедуллярной эпендимомы.

а — дооперационное магнитно-резонансное исследование; б — послеоперационное магнитно-резонансное исследование (3 мес); в — интраоперационный обзор опухоли; г — интраоперационная флуоресценция опухоли; д — обзор после удаления опухоли и наложения швов на пиальную оболочку; е — флуоресценция удаленной опухоли.

Распределение пациентов по гистологическому диагнозу и наличию флуоресценции приведено в табл. 2.

Таблица 2. Чувствительность флуоресцентной навигации и лазерной флуоресцентной спектроскопии при удалении различных типов опухолей

При астроцитомах низкой степени злокачественности чувствительность визуальной и количественной оценки флуоресценции была значительно ниже, что может объясняться низким накоплением фотосенсибилизатора в данном типе опухолей. При астроцитомах также была выявлена флуоресценция в стенках интрамедуллярной полости, возникающей после удаления опухоли, что соответствует инфильтративному типу роста данных опухолей и подтверждает условность понятия «граница опухолевой ткани для инфильтративных глиом». В некоторых случаях удаление остаточных фрагментов было остановлено в связи со значимым падением транскраниальных вызванных потенциалов. По нашему мнению, показания к использованию флуоресцентной навигации при данном типе опухолей в настоящее время ограничено в связи с тем, что основным фактором, лимитирующим хирургическую агрессию, — являются данные нейрофизиологического мониторинга, и даже при наличии остатков опухоли в функционально значимых зонах приоритетом остается сохранение функционального статуса пациента.

Высокий уровень флуоресценции в глиомах высокой степени злокачественности, в частности в глиобластомах, не является неожиданным, так как гистологически они не отличаются от глиобластом головного мозга.

Спинальные глиобластомы являются крайне редкими опухолями, и до настоящего времени нет доказательств того, что исход лечения этих больных определяется радикальностью удаления опухоли. Поэтому накопление протопорфирина IX в интрамедуллярных глиобластомах представляет интерес не как метод повышения радикальности операции, а в свете предположения о возможности использования в будущем интраоперационной фотодинамической терапии как адьювантного метода лечения этих больных.

Интрамедуллярные гемангиобластомы, а также каверномы не накапливают в своей строме 5-АЛК. Это связано, прежде всего, с морфологическим строением стромы опухоли, в которой отсутствуют клетки, способные к захвату и переработке 5-АЛК [8].

Данные по исходам после удаления образований в новой серии пациентов представлены в табл. 3. Данные по 35 пациентам подробно описаны в работе Н.А. Коновалова и соавт. [8].

Таблица 3. Исходы операций у пациентов после удаления различных видов образований

Технические рекомендации по применению интраоперацинной флуоресцентной спектроскопии на примере удаления интрамедуллярной опухоли

Удаление опухолей проводится по стандартной методике микрохирургическим методом с применением различных моделей операционных микроскопов и микрохирургического инструментария.

За 3 часа до операции пациент принимает внутрь препарат 5-аминолевулиновой кислоты в дозировке 20 мг/кг (препарат вводится перорально, предварительно разводится в 200 мг питьевой воды), принятой за стандарт в хирургии опухолей головного мозга.

Спектроскопия проводится при помощи комплекса лазерной спектроскопии, включающего в себя спектральный анализатор, гелий-неоновый лазер 632 нм, оптоволокно и программное обеспечение.

Спектроскопия осуществляется на интактном спинном мозге, затем после проведения миелотомии на всей видимой поверхности опухоли, на этапах удаления опухоли; после удаления опухоли и гемостаза обследуются стенки резекционной полости. Хирург подводит стерильное оптоволокно к зонам интереса, по команде хирурга сохраняются спектры для спинного мозга вне зоны опухоли, непосредственно опухоли на разных этапах удаления, стенок резекционной полости (желательно проводить оценку по секторам, то есть визуально разделить исследуемую область на квадраты и двигаться в строгой последовательности во избежание пропуска какого-либо участка). Оценивается уровень флуоресценции в относительных единицах по принятой методике, на основании его рассчитывается коэффициент контраста (отношение уровня флуоресценции в опухоли к базовому уровню в интактном спинном мозге).

После удаления опухоли проводится окончательная спектроскопическая оценка всех стенок резекционной полости для выявления остатков образования. При их выявлении проводится доудаление и повторный спектроскопический контроль (рис. 2).

Рис. 2. Пример интраоперационной флуоресценции при хирургическом лечении интрамедуллярной эпендимомы.

а — дооперационное магнитно-резонансное исследование; б — послеоперационное магнитно-резонансное исследование (3 мес); в — интраоперационный обзор опухоли; г — интраоперационная флуоресценция опухоли; д — спектроскопия опухоли; е — послеоперационная полость; ж — обзор после удаления опухоли и наложения швов на пиальную оболочку.

Обсуждение

Анализ опыта использования лазерной флуоресцентной спектроскопии позволил уточнить роль данного метода в хирургии интрамедуллярных опухолей. В ранее опубликованной статье Н.А. Коновалова и соавт. [8] приведен первый опыт применения метода на 35 пациентах, высокий интерес и потенциал развития данной технологии продиктовал необходимость более детального анализа его применения в спинальной хирургии. Таким образом, применение метода лазерной флуоресцентной навигации и спектроскопии в хирургии головного мозга призвано повысить радикальность удаления внутримозговых опухолей за счет выявления остатков опухоли, инфильтрирующих интактные перитуморальные ткани. В спинальной хирургии основным фактором, ограничивающим применение флуоресцентной навигации, является небольшой размер спинного мозга и отсутствие сравнительно «безопасных» зон, за счет которых можно повысить радикальность удаления опухоли. Наиболее часто в спинном мозге встречаются доброкачественные новообразования (эпендимомы II степени злокачественности) и определение их границ, в том числе плоскости диссекции, не представляет сложности для опытного хирурга, в то время как манипуляции в зоне роста опухоли и очагах глиоза создают значительные трудности. Эпендимомы обычно являются четко-отграниченными опухолями с очагами глиоза и/или кистами, распространяющимися в кранио-каудальном направлении по отношению к опухоли. Стандартом лечения интрамедуллярных опухолей является микрохирургическое удаление с использованием нейрофизиологического мониторинга. Снижение транскраниальных моторных вызванных потенциалов и D-волны является основным фактором, ограничивающим хирургическую агрессию и объем резекции опухоли. Однако применение лазерной спектроскопии позволяет уменьшить хирургическую травму за счет интраоперационной оценки визуально-измененной ткани спинного мозга, в том числе определения зоны роста опухоли и очагов глиоза. Так, хирург после удаления опухоли проводит оценку сомнительных участков с использованием флуоресцентной навигации. Затем участки, накапливающие 5-АЛА, анализируются с использованием лазерной флуоресцентной спектроскопии. Индекс флуоресценции 5 ед. и более говорит о наличии опухоли. В связи с этим зоны глиоза должны дополнительно исследоваться с помощью спектрометра для выявления остатков опухоли. При низком индексе флуоресценции (ниже 4 ед.) нет оснований для более радикального удаления. Применение спектроскопии позволяет отказаться от удаления измененных участков в ложе опухоли, не накапливающих контраст, резекция которых может спровоцировать кровотечение, что приведет к утяжелению операционной травмы. Таким образом, спектроскопия позволяет избежать избыточной радикальности при удалении интрамедуллярных опухолей, тем самым снижая риск осложнений.

Помимо этого, при наличии измененной ткани в ложе удаленной опухоли попытка их удаления зачастую приводит к кровотечению, которое контролируется с помощью биполярной коагуляции, что в свою очередь повышает хирургическую травму и напрямую влияет на исход лечения. Именно поэтому следует избегать избыточной радикальности при удалении, что обеспечивается применением данного метода.

Заключение

Использование лазерной флуоресцентной навигации и спектроскопии при удалении интрамедуллярных опухолей позволяет повысить безопасность хирургического лечения за счет ограничения объема хирургической травмы. Проведение дальнейших крупных исследований направленных на оценку сроков безрецидивной и общей выживаемости позволит с большей достоверностью обосновать применение данного метода в рутинной хирургии интрамедуллярных опухолей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Коновалов Н.А., Оноприенко Р.А., Асютин Д.С.

Сбор и обработка материала — Капровой С.В., Полуэктов Ю.М.

Статистический анализ данных — Полуэктов Ю.М., Капровой С.В.

Написание текста — Капровой С.В., Полуэктов Ю.М.

Редактирование текста — Коновалов Н.А., Оноприенко Р.А., Асютин Д.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

В представленной для рецензирования статье проиллюстрирован опыт ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России в применении методики флуоресцентной навигации и лазерной флуоресцентной спектроскопии для хирургического лечения различных гистологических типов интрамедуллярных опухолей. Актуальность данной статьи не вызывает сомнения, поскольку излишне агрессивное микрохирургическое удаление интрамедуллярных инфильтративно растущих опухолей спинного мозга зачастую приводит к усугублению неврологической симптоматики.

Авторами подробно продемонстрирована техническая возможность использования лазерной флуоресцентной навигации и спектроскопии при удалении интрамедуллярных опухолей. При этом отмечено, что вопрос о перспективе использования данной методики остается дискутабельным. Проблема связана с тем, что для опытного хирурга определение границ неинфильтративно растущих опухолей (в первую очередь речь идет об интрамедуллярных эпендимомах Grade II) не представляет сложностей. Интересно использование флуоресцентной навигации при удалении диффузных астроцитарных глиом (Grade II, III). Описываемая технология позволяет интраоперационно оценить объем резекции глиальной опухоли, но данные флуоресцентной навигации в хирургии интрамедуллярных новообразований не являются определяющими границу резекции, так как последняя напрямую зависит от изменений, возникающих в ходе нейрофизиологического мониторинга. Представленная работа, а также опыт других нейрохирургических клиник доказывают необходимость проведения дальнейших обобщающих исследований, которые позволили бы определить место данного метода в хирургии инфильтративно растущих интрамедуллярных опухолей.

Работу отличает четкая структура, завершенность и логичность изложения.

Статья представляет несомненный интерес для практического здравоохранения.

Г.Ю. Евзиков (Москва)