Введение
Стереотаксическая радиотерапия в режиме радиохирургии (СРТ-РХ) является оптимальным методом локального лечения для пациентов с небольшими по размеру метастазами в головной мозг (МГМ), который позволяет достичь локального контроля у 80% пациентов. В рандомизированном исследовании RTOG-90-05 была установлена необходимость снижения дозы ионизирующего излучения по мере увеличения объема метастатического очага, что позволяет снизить уровень постлучевых осложнений [1].
Однако результаты клинических исследований показали, что для МГМ более 2 см в максимальном измерении снижение дозы ионизирующего излучения при СРТ-РХ приводит к снижению локального контроля облученного очага [2—5].
Поэтому такие метастатические очаги, являющиеся ограничением для проведения СРТ-РХ, определяются как крупные метастазы в головной мозг (кМГМ). Альтернативной методикой лечения таких очагов может быть СРТ-ГФ в самостоятельном варианте или как компонент комбинированного с нейрохирургией лечения, что может снизить частоту постлучевых осложнений и улучшить локальный контроль облученных очагов [6].
Рандомизированные исследования сравнения СРТ в режиме радиохирургии и гипофракционирования отсутствуют, однако результаты имеющихся серий ретроспективных исследований демонстрируют снижение риска локальных рецидивов и частоты радионекрозов после СРТ-ГФ [7—17].
В систематическом обзоре E.J. Lee и соавт. 2021 г. было показано, что частота локальных рецидивов и радионекрозов на сроке 12 мес была ниже в группе пациентов с проведением СРТ-ГФ в сравнении с группой пациентов, которым было проведено радиохирургическое лечение: локальный контроль был достигнут у 69 и 81,6%, а частота радионекроза — у 15,6 и 8% соответственно (p=0,0001) [18].
Несмотря на расширение клинического применения СРТ-ГФ у пациентов с кМГМ, остаются нерешенными вопросы выбора необходимого объема облучения и оптимальных режимов фракционирования [19, 20].
Необходимо отметить, что в ряде исследований анализ результатов применения СРТ-ГФ проводился в смешанных группах с интактными и удаленными МГМ, что не позволяет оценить эффективность методики отдельно в каждой указанной выше подгруппе. Поэтому сравнение результатов различных вариантов применения СРТ-ГФ у пациентов с кМГМ является актуальной задачей для определения оптимальной стратегии лечения [11, 18, 21].
В нашей работе представлены результаты проспективного исследования эффективности СРТ-ГФ в группах пациентов с удаленными и интактными кМГМ с точки зрения частоты локального рецидива, постлучевых изменений (радионекроз), дистантного метастазирования и лептоменингеальной прогрессии. А также проведено сравнение с ретроспективными литературными обзорами аналогичных походов лечения [22].
Материал и методы
В рамках проспективного когортного исследования с 2011 по 2022 г. в анализ были включены 248 пациентов с впервые выявленными метастатическими очагами в головном мозге, получивших СРТ-ГФ интактных или удаленных кМГМ в отделении радиотерапии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России.
В анализируемой группе были: 115 человек с 284 выявленными МГМ (из них 129 кМГМ), которые получили СРТ-ГФ в самостоятельном варианте лечения, и 133 человека с 253 МГМ (из них 149 кМГМ), которым проведена СРТ-ГФ послеоперационной полости после хирургического удаления кМГМ (табл. 1). Предшествующая лучевая терапия (локальная или всего головного мозга) была критерием исключения из исследования в обеих группах анализа.
Таблица 1. Характеристика пациентов в исследовании
| Клинические факторы | Группа самостоятельной ГФ-СРТ 115 (n) | Группа адъювантной ГФ-СРТ 133 (n) | ||
| n | % | n | % | |
| Женщины | 74 | 64 | 91 | 68 |
| Мужчины | 41 | 36 | 42 | 32 |
| Медиана возраста, лет: | 53 (25—73) | 55 (28—79) | ||
| Индекс Карновского | ||||
| меньше 70 | 0 | 13 | 10 | |
| 70 | 9 | 8 | 40 | 30 |
| более 70 | 106 | 92 | 80 | 60 |
| Первичная локализация опухоли: | ||||
| рак молочной железы | 41 | 35,5 | 46 | 34,5 |
| немелкоклеточный рак легкого | 26 | 25,5 | 31 | 23 |
| рак почки | 5 | 4 | 11 | 8 |
| гастроинтестинальный рак | 19 | 17 | 14 | 10,5 |
| меланома | 16 | 14 | 20 | 15 |
| гинекологический рак | 5 | 4 | 6 | 5 |
| другие | 3 | 3 | 5 | 4 |
| Экстракраниальные метастазы: | ||||
| лекарственная стабилизация | 43 | 37 | 12 | 9 |
| прогрессия | 35 | 30 | 36 | 27 |
| отсутствие | 34 | 30 | 69 | 52 |
| впервые выявленное заболевание | 3 | 3 | 12 | 9 |
| неизвестный статус | 0 | 0 | 4 | 3 |
| Характеристика метастазов в головной мозг, n | ||||
| всего | 284 | 253 | ||
| кМГМ | 129 | 100 | 149 | 100 |
| кМГМ впервые выявленные | 125 | 97 | 132 | 86 |
| кМГМ локальный рецидив после удаления | 4 | 3 | 5 | 3 |
| неизвестный статус | 0 | 0 | 12 | 11 |
| Количество МГМ у пациента, n | ||||
| 1 | 51 | 44 | 73 | 55 |
| 2 | 20 | 17 | 29 | 22 |
| 3—4 | 31 | 30 | 23 | 17 |
| ≥5 | 13 | 9 | 8 | 6 |
| Локализация МГМ, n | ||||
| лобная доля | 28 | 22 | 41 | 28 |
| теменная доля | 35 | 27 | 20 | 13,5 |
| височная доля | 17 | 13 | 17 | 12 |
| затылочная доля | 13 | 10 | 19 | 13,5 |
| мозжечок | 22 | 17 | 42 | 28 |
| ствол мозга, подкорковые ядра, мозолистое тело | 14 | 11 | 6 | 4 |
| кМГМ в функционально значимых зонах мозга | 42 | 33 | 25 | 17 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: ГФ-СРТ — стереотаксическая радиотерапия в режиме гипофракционирования; кМГМ — крупные метастазы в головной мозг.
Всем пациентам лечение проводилось на линейных ускорителях электронов для стереотаксической радиотерапии CyberKnife, Novalis или TrueBeam STx, использовались системы планирования MultiPlan, iPlan, Eclipse.
Объем мишени для интактных МГМ определяли как зону накопления контрастного вещества на магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме T1 с шагом сканирования не более 1 мм, совмещенного с аксиальными изображениями компьютерной томографии, по которой проводилось планирование лечения без краевого отступа от контрастируемой части очага. Для кМГМ были выбраны следующие дозо-эквивалентные режимы фракционирования: 3 фракции по 8 Гр; 5 фракций по 6 Гр; 7 фракций по 5 Гр.
Планируемый объем послеоперационного облучения определяли как полость после резекции, включая участки контрастного усиления (остаточная опухоль или послеоперационные изменения), зону твердой мозговой оболочки вдоль прикрепления МГМ и краевым отступом от края полости на 2 мм [23].
Выбор режима гипофракционирования послеоперационной полости проводился лечащим врачом с учетом объема облучения, гистологии первичной опухоли, лучевой нагрузки на критические структуры и паренхиму мозга, наличия остаточной опухоли после резекции.
В исследовании 77 пациентов были подвергнуты СРТ-ГФ за 3 фракции (по 7, 7,5 и 8 Гр за фракцию), 51 пациент за 5 фракций (по 5,5, 6 Гр за фракцию) и 8 пациентов за 7 фракций (по 4, 4,5 и 5 Гр за фракцию) и 2 пациента — за 15 фракций (по 3 Гр за фракцию). У 38 пациентов в послеоперационной полости определялась остаточная опухоль, что требовало либо повышения дозы радиации на всю послеоперационную полость, либо подведения дополнительного интегрированного стереотаксического буста только к остаточной опухоли (11 пациентов). Для МГМ менее 2 см в максимальном измерении проводилась СРТ в режиме радиохирургии в соответствии с рекомендациями RTOG 90—051.
Характеристика проводимой СРТ-ГФ крупных метастазов в головной мозг представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика параметров стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования крупных метастазов в головной мозг
| Параметр | Группа самостоятельной ГФ-СРТ, n=129 | Группа адъювантной ГФ-СРТ n=149 | ||
| n | % | n | % | |
| Диаметр (наибольший) крупного метастаза в головной мозг, мм | ||||
| медиана | 28 (20—50) | — | 22,5 (17—85) | — |
| меньше 25 | 42 | 33 | 34 | 23 |
| ≥25 | 86 | 67 | 115 | 77 |
| Параметры стереотаксической лучевой терапии в режиме гипофракционирования, см3: | ||||
| медиана объема мишени) | 8,3 (3,4—46,3) | 23,7 (2,3—114) | — | |
| среднее значение объема мишени) | 10,6 | 26,8 | — | |
| Режимы фракционирования всего объема, кМГМ: | ||||
| 5 фракций по 5 Гр | — | — | 2 | 1 |
| 5 фракций по 5,5 Гр | — | — | 28 | 19 |
| 5 фракций по 6 Гр | 41 | 33 | 26 | 17 |
| 3 фракции по 7/7,5 Гр | — | 29/18 | 32 | |
| 3 фракции по 8 Гр | 40 | 32 | 28 | 19 |
| 7 фракций по 5 Гр | 45 | 35 | 7 | 5 |
| облучение с СТ-бустом остаточной опухоли | — | — | 11 | — |
| другой от 3 до 15 фракций | — | — | 8 | 7 |
Примечание. СТ-буст — стереотаксический буст.
Локальный контроль облученных очагов оценивался по данным МРТ головного мозга с контрастированием. При подозрении на возникновение локального рецидива и/или радионекроза проводились дополнительные методы исследования (спиральная компьютерно-томографическая и МР-перфузия, или позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с аминокислотами). Статистический анализ проводился с помощью системы MedCalc версия 22.007.
Результаты
Медиана наблюдения пациентов в целом по группе составила 13,9 мес. В группе интактных и удаленных кМГМ медиана наблюдения составила 12,4 и 17,4 мес соответственно.
Медиана общей выживаемости в целом по группе составила 19,1 мес (95% доверительный интервал (ДИ) 13—22,2). Общая выживаемость на сроке 12, 24 и 36 мес в целом по группе составила 60,9, 38,1 и 31,1% соответственно.
Частота возникновения дистантных метастазов в головной мозг у пациентов после СРТ-ГФ интактных и удаленных кМГМ статистически значимо не различалась (p=0,303). Кумулятивная выживаемость без развития дистантных метастазов после СРТ-ГФ интактных метастазов составила 77% через 6 мес, 53% через 12 мес и 37% через 24 мес, в группе СРТ-ГФ послеоперационной полости — 72,3% через 6 мес, 52,2% через 12 мес и 36,4% через 24 мес.
Показатели локального контроля (выживаемость без развития локальных рецидивов) после СРТ-ГФ в группах пациентов с интактными и удаленными кМГМ значимо различались и составили: 94,3 и 93,8% на сроке 6 мес соответственно, 69,1 и 83,4% на сроке 12 мес соответственно и 50,5 и 70,9% на сроке 24 мес соответственно (p=0,0078) (рис. 1).
Рис. 1. Вероятность развития локальных рецидивов в зависимости от метода лечения крупных метастазов в головной мозг.
В подгруппе пациентов с наличием остаточной опухоли в послеоперационной полости и в группе с интактными кМГМ показатели частоты локальных рецидивов были идентичны и на сроке 12 мес. составили 23 и 30,1%, которые статистически значимо отличались от частоты локальных рецидивов в подгруппе пациентов после полного удаления кМГМ (16%, p=0,073) (рис. 2).
Рис. 2. Вероятность развития локальных рецидивов в зависимости от объема хирургической резекции.
Значение объема облучения для развития локального рецидива было установлено только в группе интактных МГМ (p=0,05) (рис. 3). Значимых ассоциаций облучаемого объема с уровнем локального контроля в группе удаленных кМГМ не обнаружено (p=0,7882) (рис. 4).
Рис. 3. Вероятность развития локальных рецидивов в зависимости от объема интактных крупный метастазов в головной мозг.
Рис. 4. Вероятность развития локальных рецидивов в зависимости от объема резекции крупных метастазов в головной мозг.
Лептоменингеальная прогрессия была выявлена у 57 пациентов: у 42 (31,58%) пациентов в группе удаленных и у 15 (13,04%) пациентов группы интактных очагов. Выживаемость без развития лептоменингеальной прогрессии в группах пациентов с интактными и удаленными кМГМ составила 95,8 и 87,3% на сроке 6 мес, 89 и 71,7% на сроке 12 мес и 84,8 и 60,3% на сроке 24 мес соответственно. Риск развития лептоменингеальной прогрессии в группе резецированных кМГМ был статистически выше, чем в группе интактных (ОР-2,19; 95% ДИ 1,30—3,70; p=0,0033) (рис. 5). Такие клинические факторы, как морфология первичной опухоли (рак молочной железы) и локализация кМГМ в головном мозге (мозжечок), в нашем исследовании не влияли на увеличение развития лептоменингеальной прогрессии (p=0,36 и p=0,85 соответственно).
Рис. 5. Выживаемость без лептоменингеальной прогрессии в зависимости от метода лечения.
Радионекроз с развитием неврологической симптоматики и/или нарастанием перифокального отека (лучевая токсичность II степени и выше) был зарегистрирован у 37 (15,02%) пациентов. На сроке 12 мес радионекроз выявлен у 23 и 4% пациентов в группах интактных и удаленных кМГМ соответственно (p=0,0006) (рис. 6).
Рис. 6. Вероятность развития лучевого некроза в зависимости от метода лечения.
Обсуждение
Благодаря успехам системной терапии и нейровизуализации общая выживаемость пациентов с МГМ продолжает увеличиваться. В связи с этим обеспечение стойкого локального контроля и снижение риска постлучевых осложнений после стереотаксической радиотерапии МГМ становится все более актуальной задачей.
В данном исследовании локальный контроль после стереотаксической радиотерапии в группах интактных и удаленных кМГМ на сроке 12 мес был достигнут у 69,1 и 83,4% пациентов соответственно, и эти результаты находятся в диапазоне от 70 до 90%, который сообщается в опубликованных исследованиях эффективности СРТ-ГФ послеоперационной полости и интактных МГМ [7—9, 11, 13, 16, 24, 25].
В исследовании D.J. Carpenter и соавт. для всех пациентов с интактными и удаленными кМГМ уровень локальных рецидивов на сроке 12 мес составил 14,5%. Не было обнаружено связи между уровнем локальных рецидивов кМГМ в группах пациентов с режимами фракционирования 5 фракций по 5 Гр или 6 Гр за фракцию. Вызывает сомнение тот факт, что в этом исследовании хирургическое удаление кМГМ с последующим проведением СРТ-ГФ не улучшает локальный контроль [22].
Противоположные результаты были получены в исследовании S. Myrehaug и соавт., у которых 38% пациентов получили СРТ-ГФ на интактные кМГМ в режиме 5 фракций с дозой за фракцию меньше 6 Гр (суммарная доза меньше 30 Гр) в сравнении с остальными пациентами, у которых суммарная доза была выше 30 Гр, и это было связано с улучшением локального контроля [25].
В нашем исследовании суммарная доза на интактные кМГМ была не ниже 30 Гр за 5 фракций. Снижение суммарной дозы применяли только у пациентов с полным удалением очага, где режимы фракционирования составили 3 фракции по 7 Гр и 5 фракций по 5,5 Гр без увеличения частоты локальных рецидивов в этой подгруппе.
При сравнении результатов лечения группы интактных кМГМ в режиме 3 фракции по 8 Гр (или эквивалентные режимы) с результатами исследований K.H. Kim и соавт. и G. Minniti и соавт., где режим фракционирования составил 3 фракции по 9 Гр, было установлено, что локальный контроль на сроке 12 мес был достигнут у 69,1% в нашем исследовании в сравнении с 80% в исследовании K.H. Kim и соавт. и 90% в исследовании G. Minniti и соавт. Вероятно, увеличение дозы за фракцию и суммарной очаговой дозы улучшает локальный контроль в группах интактных кМГМ [16, 20].
В исследовании L. Mengue и соавт. отмечено, что локальный контроль на сроке 12 мес был лучше у пациентов после СРТ-ГФ послеоперационной полости (87,02%) в сравнении с пациентами с интактными кМГМ (73,53%), что противоречит исследованию D.J. Carpenter и соавт. и поддерживает результат нашего исследования [9].
Локальный контроль на сроке 12 мес в проведенном нами исследовании также отличался в пользу группы пациентов с удаленными кМГМ (83,4%) в сравнении с пациентами с интактными кМГМ (69,1%, p=0,0078).
Частота постлучевых осложнений (радионекроз) после СРТ-ГФ, по имеющимся литературным данным, сильно варьирует. Так, в исследовании S. Myrehaug и соавт. не было получено зависимости уровня радионекроза от дозы облучения: 5 фракций по 6 и 6,5 Гр за фракцию [25].
Низкий уровень радионекрозов в 9% на сроке 12 мес при режиме фракционирования 3 фракции по 9 Гр интактных кМГМ отмечен в исследовании G. Minniti и соавт. В рандомизированном исследовании K.H. Kim и соавт. этот же режим фракционирования ассоциировался с 20% частоты радионекроза на сроке 12 мес. В нашем исследовании частота радионекрозов в группе интактных кМГМ на сроке наблюдения 12 мес после СРТ-ГФ составила 23% [16, 20].
В ретроспективном исследовании D.J. Carpenter и соавт. уровень симптоматических радионекрозов после СРТ-ГФ для интактных и удаленных кМГМ составил 8 и 14% соответственно. При этом особенностью облучения явилось то, что у 75,4 и 74,4% пациентов обеих групп СРТ-ГФ была проведена в сниженных дозах: 5 фракций по 5 Гр [22].
В данном исследовании радионекроз на сроке 12 мес наблюдался у 4% в группе удаленных кМГМ и у 23% пациентов с интактными очагами.
Различия в частоте радионекроза в группах удаленных и интактных кМГМ после проведения СРТ-ГФ может объясняться тем, что в группе удаленных очагов 52% пациентов получали СРТ-ГФ в сниженных дозах 5 фракций по 5 Гр и 3 фракции по 7 Гр. В группе интактных метастазов у всех пациентов режим фракционирования был 5 фракций по 6 Гр и эквивалентные ему (3 фракции по 8 Гр и 7 фракций по 5 Гр), что может объяснить значимо более высокий уровень радионекрозов в группе интактных кМГМ.
Одно из самых тяжелых осложнений интракраниальной прогрессии в рамках онкологического заболевания — развитие лептоменингеальной прогрессии, имеющей важную клиническую значимость в общей продолжительности жизни пациентов с метастазированием в головной мозг.
В имеющихся клинических исследованиях была показана значимая связь между увеличением частоты развития лептоменингеальной прогрессии и хирургическим удалением кМГМ. Ряд исследователей обнаружили увеличение риска развития лептоменингеальной прогрессии при МГМ рака молочной железы и локализации метастаза в задней черепной ямке [22, 26, 27].
В нашем исследовании частота развития лептоменингеальной прогрессии на сроке 12 мес в группах пациентов с удаленными и интактными кМГМ составила 28,3 и 11% соответственно (p=0,0033), при этом тип опухоли и локализация метастаза в задней черепной ямке не были ассоциированы с увеличением ее риска.
Заключение
СРТ-ГФ может быть реализована в самостоятельном варианте терапии или как компонент комбинированного с нейрохирургией варианта лечения, что значительно расширяет диапазон лечебных решений у больных с кМГМ.
Применение СРТ-ГФ после удаления кМГМ обеспечивает высокие показатели локального контроля в послеоперационной полости с низким уровнем постлучевых осложнений. Отрицательной стороной этого лечебного подхода является статистически значимое увеличение уровня лептоменингеальной прогрессии, что определяет необходимость поиска новых стратегий для снижения этого риска. Возможным решением этой проблемы является дальнейшее совершенствование технологий нейрохирургии (увеличение частоты выполнения полных резекций методом en-block) или применение предоперационной радиохирургии, что требует своего подтверждения в дальнейших проспективных исследованиях.
Применение СРТ-ГФ в самостоятельном варианте лечения обеспечивает более низкие, в сравнении с комбинированным подходом, показатели локального контроля кМГМ, что, вероятно, требует интенсификации дозы ионизирующего излучения. Однако вероятность возрастания риска симптоматических постлучевых осложнений заставляет продолжить исследования по поиску оптимальных доз фракционирования СРТ-ГФ.
В настоящее время СРТ-ГФ с кМГМ является важным лечебным инструментом, требующим уточнения своей роли в дальнейших клинических исследованиях.
Работа выполнена при поддержке гранта Министерства образования и науки №075-15-2021-1343 «Развитие биоресурсной коллекции опухолей нервной системы человека с молекулярно-генетической паспортизацией для персонифицированного лечения пациентов с нейроонкологическими заболеваниями».
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ветлова Е.Р.
Сбор и обработка материала — Ветлова Е.Р., Антипина Н.А., Галкин М.В.
Статистическая обработка данных — Ветлова Е.Р., Банов С.М.
Написание текста — Ветлова Е.Р.
Редактирование — Банов С.М., Голанов А.В., Пронин И.Н., Антипина Н.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена актуальной проблеме — лечению пациентов с крупным метастатическим поражением головного мозга. В статье представлены результаты проспективного исследования результатов стереотаксической радиотерапии в режиме гипофракционирования интактных и резецированных крупных метастазов в головном мозге. Сравнительный анализ результатов лечения проводился с точки зрения локального контроля, постлучевых осложнений и лептоменингиальной прогрессии.
Объем клинического материала, проведенный статистический анализ, полученные результаты достаточны для создания представления об оптимальных вариантах применения стереотаксической радиотерапии для лечения пациентов с крупными метастазами в головном мозге.
Главным результатом работы является подтверждение преимущества комбинированного метода лечения, необходимости применения стереотаксической радиотерапии после хирургического удаления крупных метастазов. В работе отражена проблема увеличения лептоменингеальной прогрессии в группе пациентов после хирургического удаления крупных метастазов.
Было бы полезным, если бы авторы сравнили полученные результаты с литературными данными о результатах лечения в зависимости от метода удаления очага и других вариантов облучения: предоперационная радиохирургия, интраоперационная радиотерапия, en-block-резекция очага в сравнении с фрагментарной резекцией.
Представленные авторами результаты собственного исследования позволяют оптимизировать лечение пациентов с крупными метастазами в головном мозге. Работа представляет несомненный интерес для практикующих нейрохирургов и радиотерапевтов, которые сталкиваются с лечением пациентов с метастазами в головном мозге.
А.Х. Бекяшев (Москва)