Ежегодно отмечается рост заболеваемости и смертности от рака легкого (РЛ). По данным GLOBOCAN, в 2022 г. зарегистрировано 2 480 308 новых случаев РЛ (12,4% от общего числа случаев рака) [1].
В России в 2022 г. РЛ, трахеи и бронхов был выявлен у 57 421 человека, оставаясь на 1-м месте в структуре онкологической заболеваемости. На конец года на учете состояло 140 506 больных с данной патологией. Распространенность, т.е. численность контингента на 100 000 населения, за последние 10 лет возрастает: в 2012 г. составила 86,6 человека, в 2022 г. — 96,3. В 2022 г. I—II стадия выявлена у 26,4%, III — у 27,9%, IV — у 42,2% больных. Большая частота больных с распространенными стадиями обусловливает высокие показатели смертности. Летальность на первом году после установления диагноза составила 44,8% [2].
Более 80% случаев РЛ составляют немелкоклеточные морфологические формы (НМРЛ) [3].
При I—II стадии заболевания золотым стандартом лечения больных НМРЛ по-прежнему считается лобэктомия, клиническая радикальность выполнения которой, как правило, не предполагает дополнительной нео-и/или адъювантной лучевой терапии. В большинстве случаев РЛ приходится на старшие возрастные группы больных (60—69 лет — 24,4%), большая часть из которых имеют тяжелую сопутствующую патологию, ввиду чего хирургическое лечение сопряжено с повышенным риском развития послеоперационных осложнений. У функционально неоперабельных пациентов в качестве альтернативного метода лечения проводят дистанционную лучевую терапию (ДЛТ).
В последние годы как альтернативный вариант ДЛТ хорошо себя зарекомендовала стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ). Сегодня СТЛТ включена в большинство клинических рекомендаций по лечению больных НМРЛ (NCCN, ASTRO, ESTRO, РАТРО), а также в клинические рекомендации Минздрава России.
В настоящее время имеется достаточно большое число публикаций, посвященных СТЛТ при НМРЛ, подтверждающих, что современное радиотерапевтическое оборудование позволяет проводить конформное облучение опухоли легких с контролем положения мишени. В 2015 г. при анализе двух крупных рандомизированных исследований (STARS и ROSEL), сравнивающих эффективность хирургии и СТЛТ у 58 операбельных больных с T1-2a N0M0, было показано, что при одинаковом локальном контроле эффективность по критерию 3-летней общей выживаемости после СТЛТ выше на 16% (95 и 79% соответственно). Исследование не было завершено [4]. По результатам исследований T. Abe и соавт. (2020) и S.Temming и соавт. (2018) [5, 6] 2-летние показатели общей выживаемости после СТЛТ при ранних формах РЛ составили 89% при полном локальном контроле. В исследовании RTOG 0813 оценивали результаты лечения пациентов при центральном расположении опухолей в легких. Так, при центральных и ультрацентральных опухолях легких 2-летний локальный контроль после СТЛТ составил 90%, 3-летняя общая выживаемость — 80% [7—13].
Анализ данных литературы показывает, что в настоящее время нет единого мнения об эффективности и возможности реализации СТЛТ. Как правило, в большинстве работ отражены частные вопросы методик гипофракционирования, не позволяющие выработать системный подход к выбору необходимого и достаточного объема облучения. Также окончательно не решены вопросы адекватной разовой (РОД) и суммарной очаговой дозы (СОД), максимально допустимого объема облучения, режима фракционирования.
Таким образом, проблема лечения этих больных представляет научно-практический интерес, является актуальной и требует разработки новых современных методик радиотерапии.
Цель исследования — повышение эффективности лечения у неоперабельных больных с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ).
Материал и методы
В наше исследование включено 58 пациентов в возрасте от 39 лет до 91 года, которым в МНИОИ им. П. А. Герцена был проведен курс СТЛТ в режиме гипофракционирования. После морфологической верификации диагноза, перед началом СТЛТ всем пациентам проведен обязательный объем диагностических исследований (КТ органов грудной клетки с контрастным усилением или ПЭТ-КТ; видеобронхоскопия; спирометрия; МРТ головного мозга; сцинтиграфия скелета). По показаниям выполняли необходимый объем обследований в соответствии с выраженностью сопутствующих заболеваний.
В исследование включены функционально неоперабельные пациенты с морфологически верифицированным НМРЛ (классификация TNM 8) [14]. Большинство пациентов имели I—II стадию заболевания. Кроме того, в группу были включены пациенты с рецидивами после хирургического или комбинированного лечения, больные с остаточной первичной опухолью после проведения курсов таргетной и иммунотерапии, а также пациенты с отдаленными контролируемыми метастатическими очагами, которым проводили СТЛТ на первичную опухоль легкого (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных по степени распространенности процесса
| TNM 8, стадия | Центральная зона легкого | Периферическая зона легкого | Рецидив в центральной зоне | Рецидив в периферической зоне | Итого, абс. (%) |
| IA1 | 4 | 4 | — | 1 | 9 (15,5) |
| IA2 | — | 5 | — | 1 | 6 (10,3) |
| IA3 | 1 | 5 | — | — | 6 (10,3) |
| IB | 1 | 10 | — | 1 | 12 (20,7) |
| IIA | — | 1 | — | 1 | 2 (3,5) |
| IIB | 3 | 4 | 2 | 1 | 10 (17,2) |
| IIIA | — | 6 | 2 | 1 | 9 (15,5) |
| IVA | — | 3 | — | 1 | 4 (7,0) |
| Всего, абс. (%) | 9 (15,5) | 38 (65,5) | 4 (6,9) | 7 (12,1) | 58 (100) |
Так, пациентов с I—II стадией (первичный РЛ + рецидивы) было 45 (77,6%), из них I—II 38 (84,4%) и 7 (15,6%) с рецидивами; с III—IV стадией (первичный РЛ + рецидивы) — 13 (22,4%), из них первичный РЛ у 9 (69,2%) и 4 (30,8%) с рецидивами. В соответствии с общепринятыми принципами СТЛТ мы разделяем легкие на периферическую и центральную (менее 2 см от органов средостения и главных бронхов) зоны. Мишени для облучения в периферической зоне легкого были у 45 (77,6%) больных, в центральной — у 13 (22,4%).
У всех 58 больных, включенных в исследование, был верифицирован НМРЛ. При невозможности получения биопсии во время бронхоскопии выполняли трансторакальную пункцию под рентгенологическим контролем. Распределение больных по морфологической структуре опухоли представлено на рис. 1.
Рис. 1. Распределение больных по морфологической структуре опухоли.
У половины больных (30, 51,7%) была выявлена аденокарцинома. Плоскоклеточный рак диагностирован у 24 (41,4%), рак in situ — у 2 (3,5%), диморфный (аденоплоскоклеточный) — у 1 (1,7%), рак с дистрофией клеток — у 1 (1,7%). Распределение больных по морфологической структуре в зависимости от локализации мишени облучения представлено на рис. 2.
Рис. 2. Распределение больных по морфологической структуре в зависимости от локализации мишени облучения.
Плоскоклеточный рак установлен у 24 больных, из них у 13 (54,2%) в группе с периферическим расположением опухоли и у 11 (45,8%) с центральным. Аденокарцинома выявлена у 29 (96,7%) пациентов с периферическим расположением опухоли и только у 1 (3,3%) больного в центральной зоне легкого. Другие формы НМРЛ определены у 4 больных, из них периферические опухоли у 3 (75%) человек, центральные у 1 (25%) больного.
Предлучевая подготовка заключалась в выполнении КТ-топометрии на компьютерном томографе Philips Brilliance Big Bore с использованием системы контроля дыхания Active Breathing Coordinator (ABC). Для определения оптимальных параметров порогового значения объема вдоха и длительности задержки дыхания перед началом КТ-топометрии все пациенты проходили тренировку с задержкой дыхания в течение 10—15 мин. Система ABC представляет собой турбинный спирометр с клапанным механизмом и дисплеями, на которых отображаются кривые вдох/выдох, визуально доступные пациенту и оператору КТ. Средняя продолжительность задержки дыхания у наших пациентов составила 25 с. Стандартная укладка, лежа на спине, руки вдоль туловища. Воздух для дыхания проводили через трубку с бактериальным фильтром, соединенную с турбинным спирометром. Для определения объема сканирования с обязательным включением всего объема легочной ткани выполняли топограммы в прямой и боковой проекциях. Шаг сканирования 2—3 мм. Стандартным нулевым срезом считали яремную вырезку грудины. КТ-сканы передавали на станцию оконтуривания, где проводили оконтуривание мишени и критических структур (спинной мозг, трахея, пищевод, главные бронхи, легкие, ребра, сердце). Для уточнения топографии мишени при необходимости совмещали изображения КТ-разметки с ПЭТ-КТ. При оконтуривании в соответствии с принципами СТЛТ GTV (gross target volume — макроскопический объем опухоли) считали равным CTV (clinical target volume — клинический объем мишени), который определяли как макроскопический объем опухолевого очага. PTV (Planning target volume) формировали с отступом от CTV + 3 мм по всем направлениям. Далее анатомо-топографические изображения с предписанными РОД и СОД передавали в программу дозиметрического планирования, где медицинский физик проводил расчет дозиметрического плана по вероятностному алгоритму Монте-Карло в планирующей системе Elekta Monaco 5.51.10. Адекватным считали дозиметрический план с охватом объема PTV ≥95% изодозой при соблюдении пределов толерантности здоровых органов и тканей по QUANTEC.
Выбор предписанных РОД и СОД проводили в зависимости от толерантности окружающих нормальных тканей и локализации мишени облучения (центральная или периферическая зоны легкого). Защиту окружающих нормальных тканей считали главным приоритетом при расчете дозиметрического плана. Биологически эффективную дозу (BED) рассчитывали по общепринятой формуле с учетом коэффициента α/β=10 Гр [15]. Как правило, при расположении опухоли в центральной зоне легкого подводили 5 фракций ежедневно с РОД 8—10 Гр до СОД 40—50 Гр, BED10 72—100 Гр. При расположении мишени в периферической зоне РОД 15 Гр (3—4 фракции) подводили ежедневно до СОД 45—60 Гр, BED10 112—150 Гр.
СТЛТ проводили на ускорителях Elekta с контролем дыхания на вдохе (ABC). Для контроля положения мишени перед каждым сеансом СТЛТ мы выполняли объемную визуализацию мишени X-ray Volume Imaging (XVI) с коррекцией ее положения при необходимости.
Наряду с величиной РОД и СОД большое значение в развитии лучевых реакций и осложнений имеет размер PTV. Максимальный размер PTV в нашей группе был 130 см3, минимальный — 19 см3. Распределение больных в зависимости от объема PTV представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение больных в зависимости от объема PTV
| PTV, см3 | Центральная зона легкого | Периферическая зона легкого | Итого |
| абс. (%) | |||
| 30 и менее | 4 (30,8) | 13 (28,9) | 17 (29,3) |
| 31—50 | 5 (38,4) | 15 (33,3) | 20 (34,5) |
| 51—70 | 2 (15,4) | 7 (15,6) | 9 (15,5) |
| 71—90 | 1 (7,7) | 4 (8,9) | 5 (8,6) |
| Более 91 | 1 (7,7) | 6 (13,3) | 7 (12,1) |
| Всего | 13 (22,4) | 45 (77,6) | 58 |
У большинства больных (37, 63,8%) объем PTV не превышал 50 см3. Различий в распределении больных в зависимости от объема PTV при расположении мишени в центральной или периферической зоне легкого не отмечено (p>0,05). Поэтому при анализе результатов лечения группы с центральной и периферической локализацией мишени облучения в легком были объединены в одну.
После завершения курса СТЛТ всем пациентам проводили контрольные обследования. Для оценки состояния легочной паренхимы и выявления признаков лучевых реакций (пневмонит) через 4—6 нед выполняли КТ органов грудной клетки. Оценку эффекта проведенной СТЛТ осуществляли через 3 мес на основании результатов ПЭТ-КТ, видеобронхоскопии и спирометрии. Динамическое наблюдение с проведением указанного объема обследований выполняли каждые 3 мес на первом году наблюдения, каждые 6 мес на втором и третьем годах наблюдения, далее 1 раз в год.
Результаты
Все пациенты завершили курс СТЛТ в соответствии с планом без признаков лучевых реакций и осложнений. При динамическом наблюдении рентгенологически зарегистрировано развитие лучевых пневмонитов у 26 (44,8%) больных. Других проявлений лучевых реакций за весь период наблюдения отмечено не было. Все пневмониты соответствовали зоне полей облучения и были классифицированы как пневмониты 1-й степени (RTOG 1), не имеющие клинических проявлений и не требующие какой-либо медикаментозной поддержки. Мы проанализировали частоту развития пневмонитов в зависимости от объема PTV (табл. 3).
Таблица 3. Частота пневмонитов и резорбции опухоли в зависимости от объема PTV
| PTV, см3 | Число больных | Пневмониты, абс. (%) | Резорбция, абс. (%) |
| 30 и менее | 17 | 4 (23,5±10,6) | 13 (76,5±10,6) |
| 31—50 | 20 | 10 (50,0±11,5) | 17 (85,0±8,2) |
| 51—70 | 9 | 6 (66,7±16,7) | 8 (88,9±11,1) |
| 71—90 | 5 | 3 (60,0±24,5) | 4 (80,0±20,0) |
| Более 91 | 7 | 3 (42,9±20,2) | 5 (71,4±18,4) |
| Всего | 58 | 26 (44,8) | 47 (81,0) |
Наименьшее число пневмонитов (23,5%) отмечено в группе с объемом PTV 30 см3 и менее. При сравнении частоты развития пневмонитов между группами с объемом PTV 30 см3 и менее и более 30 см3 (4/17 — 23,5±10,6%) и 22/41 — 53,7±7,8%) получены статистически значимые различия (p<0,05). Полученные результаты косвенно свидетельствуют о существовании зависимости частоты развития пневмонитов от объема PTV. Частота пневмонитов повышается с увеличением объема облучения. Следует сказать, что выявленные пневмониты диагностировались в сроки от 2 до 8 мес и разрешались самостоятельно в течение первого года наблюдения. Какой-либо связи с зоной облучения, режимом фракционирования или СОД не отмечено (p>0,05).
Принимая во внимание, что оценка резорбции опухоли на основании данных КТ или ПЭТ-КТ субъективна, тем не менее мы считаем, что проведение подобной оценки позволяет по крайней мере качественно оценить динамику изменения размеров опухоли в легких. Все больные, включенные в исследование, при динамическом наблюдении через 3 мес после завершения СТЛТ демонстрировали ту или иную степень резорбции. У 47 (81%) больных отмечена выраженная положительная динамика, которую мы определяли как резорбцию более 75%→100% (см. табл. 3). Частичная резорбция (более 50%, но менее 75%) отмечена у 11 (19%) больных. Отрицательной динамики или стабилизации процесса не установлено ни у одного больного. Какой-либо зависимости степени резорбции опухоли от объема PTV или уровня РОД и СОД не получено (p>0,05).
Главным критерием эффективности любого варианта лечения онкологического больного по-прежнему остается продолжительность жизни. Результаты 3-летней общей и онкоспецифической выживаемости в зависимости от объема PTV представлены в табл. 4.
Таблица 4. 3-летняя общая и онкоспецифическая выживаемость в зависимости от объема PTV
| PTV, см3 | Число больных | Общая выживаемость, % | Онкоспецифическая выживаемость, % | ||
| 1 год | 3 года | 1 год | 3 года | ||
| 30 и менее | 17 | 88,2±8,1 | 52,9±12,5 | 93,8±6,2 | 81,8±12,2 |
| 31—50 | 20 | 70,0±10,5 | 50,0±11,5 | 73,7±10,4 | 58,8±12,3 |
| 51—70 | 9 | 88,9±11,9 | 77,8±14,7 | 88,9±11,1 | 87,5±12,5 |
| 71—90 | 5 | 100 | 40,0±24,5 | 100 | 66,7±33,3 |
| Более 91 | 7 | 100 | 28,6±18,4 | 100 | 33,3±21,1 |
| Всего | 58 | 84,5±4,8 | 51,7±6,6 | 87,5±4,4 | 66,7±7,0 |
Так, общая одногодичная выживаемость составила 84,5%, 3-летняя общая выживаемость — 51,7%. Онкоспецифическая одногодичная выживаемость (без учета смерти от неонкологических причин) составила 87,5%, 3-летняя — 66,7%. Какой-либо зависимости продолжительности жизни от объема первичной опухоли (PTV) выявлено не было (p>0,05).
За период наблюдения (медиана 30,2 мес) признаков продолженного роста или рецидива в зоне полей облучения не выявлено ни у одного пациента. Фактически можно констатировать 100% локальный контроль. Отсутствие отрицательной динамики после проведения СТЛТ во всех изучаемых клинических ситуациях косвенно свидетельствует об адекватности выбора РОД, СОД и режима фракционирования. В то же время недостаточное число наблюдений не позволило получить, казалось бы, очевидную зависимость величины СОД от частоты развития пневмонитов, степени резорбции опухоли и объема PTV (p>0,05). Вопрос о величине необходимой и достаточной СОД остается открытым. Надеемся, что с увеличением числа наблюдений у нас появится больше данных для ответа на этот вопрос. Исследования продолжаются.
Заключение
Результаты локального контроля, общей и онкоспецифической выживаемости при отсутствии осложнений позволяют утверждать, что изучаемая методика СТЛТ является эффективным методом лечения неоперабельных больных НМРЛ. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности продолжения и расширения исследований по изучению возможностей СТЛТ у больных НМРЛ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.В. Черниченко
Сбор и обработка материала — И.А. Мещерякова, М.Ю. Перфильева, В.А. Герасимов, К.М. Магомедова
Дозиметрические планы и статистическая обработка — Р.Н. Плавник, М.Ю. Перфильева
Написание текста — М.Ю. Перфильева
Редактирование — А.В. Черниченко, В.В. Старинский, А.Б. Рябов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.