В 2022 г. в России выявлено 625 тыс. случаев злокачественных новообразований (ЗНО). Из них диагноз «рак почки» поставлен почти 4% (22,637 случая). Число пациентов с данным диагнозом, находящихся на диспансерном учете, составило почти 200 тыс. человек [1].
Основным методом лечения локализованных форм рака почки является хирургический. В зависимости от расположения опухолевого процесса у 93,8% больных выполняют резекцию почки или нефрэктомию [2—6].
Проведение хирургической операции возможно не во всех клинических ситуациях. При противопоказаниях больным с образованиями почек размером <4 см могут быть предложены различные варианты крио- и радиочастотной абляции (РЧА). Однако существует группа функционально неоперабельных пациентов, которым из-за наличия выраженной сопутствующей патологии и высоких анестезиологических рисков отказывают в том числе и в проведении РЧА.
Лучевая терапия используется, как правило, с паллиативной целью при лечении отдаленных метастазов. Конвенциональная лучевая терапия первичной опухоли почки из-за радиорезистентности почечно-клеточного рака (ПКР) и низкой толерантности почечной паренхимы не применяется.
Стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ) является достоверно эффективным методом лучевого лечения, что подтверждено большим количеством клинических работ при лечении новообразований головного мозга, предстательной железы, легких и др. [7—10]. Применение СТЛТ при ПКР в настоящее время изучается. Предварительные результаты научных публикаций демонстрируют, что метод обладает определенным потенциалом, в том числе при лечении рака почки.
В ретроспективном исследовании клиники «Шарите», опубликованном в 2019 г., были проанализированы результаты лечения 10 пациентов с 13 новообразованиями почки, верифицированными как светлоклеточный ПКР. Использовали два режима фракционирования: СОД 36 Гр за 3 фракции и 24—25 Гр за 1 фракцию. Медиана наблюдения 27 мес. Локальный контроль выполнен у 9 из 10 пациентов. Стабилизацию наблюдали в 38,5% облученных образований, частичный ответ — в 30,8%, полный ответ — в 23,1%. Через 5 мес после лечения в 1 (7,7%) из 13 новообразований отмечен продолженный рост опухоли. Полученные результаты показали, что проведение СТЛТ у неоперабельных больных с ранними формами рака почки возможно и не сопровождается значимыми нежелательными явлениями [11].
В 2020 г. американские коллеги из Кливленда опубликовали свой первый опыт СТЛТ у 11 больных раком почки в стадии T1—T3. Изучали 3 режима фракционирования. За 3 фракции подводили СОД 48 Гр у 4 пациентов, СОД 54 Гр у 4 и СОД 60 Гр у 3. Прогрессирование заболевания отмечено у 1 больного; 3- и 5-летняя общая выживаемость составила 75,8 и 54,8% соответственно, выживаемость без прогрессирования — 72,3 и 55,7%. Малое число пациентов не позволило сделать определенные выводы, однако полученные результаты свидетельствуют о целесообразности изучения СТЛТ при раке почки [12].
Японские исследователи ретроспективно изучили результаты СТЛТ у больных раком почек в стадии T1a, T1b и rT1a. В исследование были включены 29 пациентов с 30 опухолями. Облучение проводили при различных режимах фракционирования: РОД 7 Гр, СОД 70 Гр — 18 опухолей, РОД 6 Гр, СОД 60 Гр — 5 опухолей или РОД 5 Гр, СОД 50 Гр — 7 опухолей. При медиане наблюдения 57 мес стабилизация опухоли отмечена в 22 случаях, частичный ответ установлен в 8. Рецидивов в зоне облучаемого объема не отмечено. Через 38 и 40 мес у 2 пациентов выявлены рецидивы в той же почке вне зоны облучения. У 5 пациентов диагностированы отдаленные метастазы (легкие, кости, печень, щитовидная железа). Локальный контроль в течение 5 лет составил 94%; 5-летние показатели онкоспецифической и общей выживаемости — 96 и 68% соответственно. Проведенный ретроспективный анализ и недостаточное количество наблюдений не позволили авторам оценить эффективность разных режимов фракционирования [13].
Таким образом, проблема лечения неоперабельных больных ПКР актуальна и требует разработки эффективных вариантов терапии. По результатам опубликованных работ установлено, что СТЛТ является перспективным методом для локального контроля ЗНО почек, однако в них лишь небольшие выборки пациентов и не могут считаться статистически достоверными, в связи с чем данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Цель исследования — улучшение результатов лечения функционально неоперабельных больных раком почки.
Материал и методы
В проспективное исследование включены 29 функционально неоперабельных пациентов (19 (65,5%) мужчин и 10 (34,5%) женщин в возрасте от 39 лет до 91 года (средний — 75 лет)) с морфологически подтвержденным диагнозом «рак почки», которым в МНИОИ им. П.А. Герцена был проведен курс СТЛТ опухолей почек. После морфологической верификации диагноза, перед началом СТЛТ всем пациентам были проведены диагностические исследования: мультипараметрическая МРТ (шаг 3—5 мм) почек, КТ-перфузия почек, динамическая нефросцинтиграфия, определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI. При клинической необходимости объем обследований дополняли в соответствии с выраженностью сопутствующих или наличием конкурирующих заболеваний.
В исследование были включены пациенты с первичным образованием почки и рецидивом заболевания, проводилась оценка распространенности опухолевого процесса (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от распространенности опухолевого процесса
| Показатель | Число больных | Единственная почка, абс. (%) | ПММР, абс. (%) |
| T1aN0M0 | 17 | 3 (17,7) | 3 (17,7) |
| T1bN0M0 | 6 | — | 2 (33,3) |
| Рецидив | 6 | 1 (16,7) | 3 (50,0) |
| Всего | 29 | 4 (13,8) | 8 (27,6) |
Примечание. ПММР — первично-множественный метахронный рак.
Клиническая распространенность cT1aN0M0 отмечена у 17 больных, из них у 3 (17,6%) выявлен ПММР: у 2 — рак контралатеральной почки и у 1 — рак толстой кишки. Клиническая распространенность cT1bN0M0 выявлена у 6 пациентов, из них у 2 (33,3%) — ПММР: у 1 — рак пищевода и у 1 — рак предстательной железы. В изучаемую группу включены 6 больных с рецидивами рака почки (4 — после резекции почки и 2 — после РЧА), из них у 3 — ПММР: у 2 — рак контралатеральной почки и у 1 — рак предстательной железы. Из 29 больных у 4 (13,8%) проводили лечение рака единственной почки: у 3 — выполнена нефрэктомия по поводу рака контралатеральной почки и у 1 — выявлена врожденная гипоплазия почки.
У 27 (93,1%) пациентов морфологически верифицирован почечно-клеточный светлоклеточный рак, у 2 (6,9%) — папиллярный ПКР.
На этапе предлучевой подготовки всем пациентам под УЗИ-контролем проводили установку рентгеноконтрастных меток Gold Anchor (1—3) в опухоль почки (рис. 1).
Рис. 1. УЗ-изображение рентгеноконтрастной метки в опухоли почки.
Через 7—10 дней после установки метки пациентам в стандартном положении лежа на спине выполняли КТ-топометрию (шаг 1 мм) в специальном жилете с приспособлениями для крепления LED-датчиков. В соответствии с принципами СТЛТ считали, что макроскопический объем опухолевого очага (GTV) соответствует клиническому объему (CTV). Планируемый объем облучения (PTV) формировали с отступом от CTV на 1—3 мм. В ряде клинических ситуаций для уточнения контуров мишени и критических органов совмещали изображения КТ-разметки с диагностическими изображениями МРТ и/или КТ-исследования, выполненных с внутривенным болюсным введением контрастного препарата (рис. 2).
Рис. 2. Наложение МРТ-изображения на КТ-разметочные сканы для уточнения топографического расположения при оконтуривании мишени облучения и критических органов.
Анатомо-топографические изображения мишени и критических органов с предписанными РОД и СОД передавали в программу дозиметрического планирования Accuray MultiPlan v 4.6. Адекватным считали дозиметрический план с покрытием объема PTV ≥95% изодозой при соблюдении пределов толерантности здоровых органов и тканей по QUANTEC (рис. 3).
Рис. 3. Дозное распределение с гистограммами доза/объем.
СТЛТ проводили на ускорителе CyberKnife ежедневно. Всем 29 пациентам подведена СОД 45 Гр: у 26 (89,7%) — РОД 15 Гр, 3 фракции, у 3 (10,3%) — РОД 11,25 Гр, 4 фракции.
Облучение проводили под визуальным контролем положения рентгеноконтрастных меток после предварительного (перед каждой фракцией) построения модели подвижности мишени (рис. 4).
Рис. 4. Построение модели подвижности мишени.
После курса СТЛТ все пациенты находились под динамическим наблюдением. Контрольные обследования (мультипараметрическая МРТ почек, КТ-перфузия почек, динамическая нефросцинтиграфия, определение СКФ по формуле CKD-EPI) проводили каждые 3 мес в течение 1-го года наблюдения, далее — каждые 6 мес.
Результаты
В первые часы после первого сеанса облучения в РОД 15 Гр у 4 (13,8%) пациентов отмечали появление клинических симптомов, расцененных как проявление общих лучевых реакций в виде однократного приступа тошноты (2 пациента) и однократной рвоты (2 пациента) через 2—3 ч после первой фракции облучения. У 2 пациентов мишень облучения располагалась слева в нижней трети почки, у 1 — слева в верхней трети и у 1 — справа в верхней трети почки. Взаимосвязи появления указанных симптомов с локализацией опухоли, объемом PTV, дозным распределением, сопутствующими заболеваниями не найдено. Нежелательные явления были купированы приемом антиэметиков. Следует подчеркнуть, что указанные реакции у 4 из 29 больных отмечены однократно и не повторялись в последующие дни курса СТЛТ. Подобных или каких-либо других проявлений лучевых реакций в процессе курса лечения и при динамическом наблюдении, в том числе проявлений гематологической токсичности, симптомов колита, энтерита, у 29 больных не отмечено.
У 11 (37,9%) из 29 пациентов имелся рентгенологический архив, позволивший установить скорость роста опухоли от момента выявления до начала лечения. Средний «архивный» интервал до начала СТЛТ составил 13,4 мес, средний интервал динамического наблюдения после завершения лечения — 14,9 мес (табл. 2).
Таблица 2. Размеры опухоли почки до начала и после завершения стереотаксической лучевой терапии
| Больной | Впервые выявленный размер (см3) | Размер перед СТЛТ (см3) | Увеличение размера (в %)/период наблюдения (в мес) | Размер после СТЛТ (см3) | Динамика размера (в %)/период наблюдения после СТЛТ (в мес) |
| 1-й | 10,5 | 15,2 | 44/5 | 7,4 | –51/26 |
| 2-й | 1,0 | 5,2 | 420/8 | 5,2 | 0/25 |
| 3-й | 7,4 | 11,1 | 50/10 | 11,1 | 0/22 |
| 4-й | 5,7 | 22,5 | 295/32 | 19,7 | –12/22 |
| 5-й | 0,6 | 1,4 | 133/25 | 1,4 | 0/12 |
| 6-й | 4,7 | 6,3 | 34/9 | 6,3 | 0/14 |
| 7-й | 5,5 | 8,0 | 45/12 | 6,8 | –15/12 |
| 8-й | 17,9 | 23,5 | 31/7 | 14,4 | –39/10 |
| 9-й | 2,6 | 8,0 | 208/20 | 8,0 | 0/8 |
| 10-й | 28,4 | 34,2 | 20/4 | 24,4 | –29/7 |
| 11-й | 2,1 | 10,1 | 381/15 | 10,1 | 0/6 |
| Среднее | 7,8 | 13,2 | 169/13,4 | 10,4 | –21/14,9 |
Средний период наблюдения от впервые зарегистрированной опухоли почки до начала СТЛТ составил 13,4 мес, у всех 11 больных отмечено увеличение размеров опухоли от 20 до 420%, в среднем на 169%.
При среднем периоде динамического наблюдения после СТЛТ 14,9 мес у всех 11 больных не отмечено признаков увеличения размеров опухолей почки. Зарегистрированы стабилизация или уменьшение размеров опухоли в среднем на 21%. Из них у 6 (54,5%) больных отмечена стабилизация размеров опухоли, у 5 (45,5%) — их уменьшение от 12 до 51%, в среднем на 29%.
Таким образом, стабилизация размеров опухоли после проведения СТЛТ, как и непосредственное их уменьшение, вероятно, является косвенным критерием эффективности проведенной лучевой терапии.
Проведенный анализ рентгенологического «архива» у 11 пациентов позволил использовать косвенные критерии эффективности для оценки результатов лечения всей группы больных. Так, увеличения размеров опухоли после СТЛТ при медиане 25 мес не выявлено ни у одного из 29 пациентов. Стабилизация размеров отмечена у 19 (65,5%) пациентов, уменьшение размеров опухоли почек — у 10 (34,5%). Полученные результаты позволяют констатировать фактически 100% рентгенологический локальный контроль опухолей почек. Статистически значимой зависимости ответа на лечение и объема PTV не найдено (p=0,96).
У 28 пациентов до начала СТЛТ и в процессе динамического наблюдения с медианой 6 мес между исследованиями была проведена оценка количественных значений коэффициентов диффузии в опухоли на основании диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), полученных с b-факторами 0—800 и 0—1000 с/мм2. Все исследования проведены на МРТ-томографе Toshiba Vantage Titan с индукцией магнитного поля 1,5 Т. Результаты измерений представлены в табл. 3.
Таблица 3. Изменения коэффициентов диффузии (b-800 и b-1000 с/мм2) в опухоли почки
| Больной | b-800 | b-1000 | ||||
| до СТЛТ | после СТЛТ | динамика (%) | до СТЛТ | после СТЛТ | динамика (%) | |
| 10–6мм2/с | 10–6мм2/с | |||||
| 1-й | 903 | 521 | –43 | 1102 | 411 | –62 |
| 2-й | 576 | 342 | –40 | 664 | 368 | –44 |
| 3-й | 1388 | 576 | –58 | 1004 | 530 | –47 |
| 4-й | 750 | 695 | –7 | 651 | 543 | –16 |
| 5-й | 1364 | 787 | –42 | 1255 | 604 | –51 |
| 6-й | 777 | 700 | –10 | 852 | 762 | –10 |
| 7-й | 1616 | 419 | –74 | 1542 | 370 | –76 |
| 8-й | 1490 | 887 | –40 | 979 | 669 | –31 |
| 9-й | 911 | 652 | –28 | 739 | 546 | –26 |
| 10-й | 917 | 509 | –44 | 672 | 493 | –26 |
| 11-й | 521 | 366 | –29 | 484 | 369 | –32 |
| 12-й | 743 | 114 | –84 | 515 | 87 | –83 |
| 13-й | 638 | 307 | –58 | 566 | 553 | –2 |
| 14-й | 550 | 507 | –8 | 370 | 341 | –8 |
| 15-й | 852 | 608 | –28 | 636 | 343 | –46 |
| 16-й | 891 | 759 | –14 | 960 | 731 | –23 |
| 17-й | 484 | 428 | –11 | 422 | 272 | –35 |
| 18-й | 629 | 500 | –20 | 673 | 428 | –36 |
| 19-й | 549 | 495 | –10 | 579 | 348 | –40 |
| 20-й | 1025 | 665 | –35 | 989 | 731 | –26 |
| 21-й | 619 | 546 | –11 | 520 | 453 | –13 |
| 22-й | 589 | 551 | –6,5 | 309 | 75 | –76 |
| 23-й | 763 | 629 | –17 | 994 | 543 | –45 |
| 24-й | 763 | 472 | –38 | 550 | 457 | –17 |
| 25-й | 512 | 102 | –80 | 499 | 80 | –84 |
| 26-й | 695 | 572 | –18 | 712 | 617 | –13 |
| 27-й | 519 | 485 | –6 | 471 | 412 | –9 |
| 28-й | 493 | 304 | –38 | 454 | 364 | –20 |
| Среднее | 746,5 | 515 | –28,5 | 657,5 | 440,5 | –31,5 |
Несмотря на всю субъективность оценки и значительный разброс абсолютных показателей коэффициентов диффузии в опухоли, у всех 28 больных отмечено снижение количественных значений при b-факторах как 0—800, так и 0—1000. Среднее значение снижения показателей коэффициента диффузии при b-800 составило на 28,5%, при b-1000 — на 31,5%. Связи между степенью снижения показателей коэффициентов диффузии (b-800 и b-1000) и уменьшением размеров опухоли, а также объема PTV не получено (p>0,05), в связи с чем возможность применения количественной оценки ДВИ для определения ответа на проведенную СТЛТ требует дальнейшего изучения.
Функцию почек до и после проведения СТЛТ определяли по показателям СКФ и данным динамической нефросцинтиграфии. Среднее значение СКФ (формула CKD-EPI) до лечения 62,5 мл/мин/1,73м2 (41—101 мл/мин/1,73м2). После курса СТЛТ в процессе динамического наблюдения снижение значений СКФ отмечено у 17 (58,6%) из 29 пациентов. Среднее значение снижения СКФ у 17 больных составило 11,7 мл/мин/1,73м2. Выявленное снижение СКФ не имело значимых клинических проявлений. Корреляции снижения СКФ с размером PTV, возрастом, количеством почек не отмечено (p>0,05).
Данные динамической нефросцинтиграфии до начала лечения и в процессе динамического наблюдения оценены у 25 пациентов. У пациентов с двумя почками в 11 (52,4%) из 21 случая отмечали увеличение времени полувыведения РФП (T1/2) в среднем на 16’17”. Из них у 10 (90,9%) пациентов при динамическом наблюдении отмечено снижение функционального вклада пораженной почки в диапазоне от 3 до 15% (медиана 5%). У всех 4 пациентов с единственной почкой наблюдалось снижение времени полувыведения РФП (T1/2) в диапазоне от 1’10” до 16’40”. Взаимозависимости увеличения времени полувыведения РФП и снижения СКФ не получено (p>0,05).
За период наблюдения признаков продолженного роста или рецидива в зоне полей облучения не выявлено ни у одного больного. Какой-либо медикаментозной поддержки, в том числе гемодиализа, в процессе динамического наблюдения не потребовалось. Общая скорректированная выживаемость (при медиане 25 мес): 1 год — 100%, 2 года — 100%. Исследование продолжается.
Заключение
Результаты локального контроля, общей выживаемости при отсутствии значимого снижения функции почек, лучевых реакций и осложнений позволяют утверждать, что изучаемая методика СТЛТ является эффективным методом лечения неоперабельных пациентов с локализованным ПКР. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения исследований по изучению возможностей СТЛТ у больных раком почки.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Черниченко А.В.
Сбор и обработка материала — Герасимов В.А., Корнилов И.В., Гольбиц А.Б., Леонтьев А.В.
Дозиметрические планы и статистическая обработка — Плавник Р.Н., Корнилов И.В.
Написание текста — Корнилов И.В.
Редактирование — Черниченко А.В., Воробьёв Н.В., Гольбиц А.Б., Леонтьев А.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.