Список сокращений
КС — краниосиностоз
ОАК — общий анализ крови
ОЦК — объем циркулирующей крови
ПКТ — прокальцитонин
ПСП — пресепсин
ССВО — синдром системного воспалительного ответа
СРБ — С-реактивный белок
ФТ — ферритин
Delta-He — дельта гемоглобина
Введение
Краниосиностозами (КС) называется группа пороков развития костей свода и основания черепа, проявляющихся врожденным отсутствием или преждевременным закрытием черепных швов [1]. Традиционным методом коррекции КС во втором полугодии жизни являются реконструктивные операции. Данный вид хирургических вмешательств подразумевает проведение обширных костно-пластических трепанаций, включающих как свод, так и основание черепа, с последующей реконструкцией костей и выполнением остеосинтеза с использованием инородных материалов (сплавы титана, биодеградируемые полимеры и т.п.). Реконструктивные операции высокотравматичны, выполняются с использованием больших разрезов мягких тканей, их обширной мобилизацией, скелетированием области свода, основания черепа, а также костей лицевого скелета. Реконструктивные вмешательства сопровождаются клинически значимой кровопотерей, в большинстве наблюдений требующей переливания компонентов донорской крови [2]. Данные особенности хирургии обусловливают относительно тяжелое течение послеоперационного периода, выраженность болевого синдрома, высокие риски осложнений, в том числе инфекционных [3—5]. Необходимо отметить, что физиологические особенности детей 1-го года жизни вследствие незрелости органов и систем организма ребенка определяют ограниченную способность пациента реагировать на хирургический стресс. Это может негативно влиять на послеоперационное восстановление и увеличивать риск осложнений [6—8].
По данным литературы, течение послеоперационного периода зачастую сопровождается развитием лихорадки, часто не имеющей клинического объяснения [9—12]. Применяемые в последнее время короткие курсы антибиотикопрофилактики теоретически могут увеличивать частоту инфекционных осложнений в послеоперационном периоде [13].
Изменения клинических и лабораторных показателей, наблюдаемые в послеоперационном периоде после высокотравматичных хирургических вмешательств, являются отражением стресс-ответа, под которым понимают совокупность патофизиологических изменений в организме, вызванных изменениями метаболизма и воспалительными (иммунными) реакциями, индуцированными операционной травмой [14]. Поэтому в клинической практике зачастую возникают сложности своевременной диагностики инфекционных осложнений и мониторирования их течения [15]. Это связано с невысокой специфичностью клинических признаков и лабораторных маркеров инфекционных процессов. Традиционно используемые данные об изменении формулы крови, биохимических маркерах воспаления не отражают специфику инфекционного характера воспаления, что наблюдается при высокотравматичной хирургии. Особое значение имеют быстрая дифференциальная диагностика и мониторинг системных воспалений, связанных с хирургическим вмешательством. Повышение уровней белков острой фазы (ОФ) воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-альфа, традиционно применяемых для диагностики воспалений, происходит не только при инфекциях, но и в случаях, с ними не связанных. Например, при некрозах тканей (ожоги, травмы) и некоторых злокачественных опухолях [5, 6]. Полагают, что «классические» маркеры воспаления, такие как количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула, лейкоцитарный индекс интоксикации, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень СРБ, имеют низкую специфичность и недостаточно надежны для ранней и точной диагностики инфекции. Клиническая проблема заключается в сложности дифференциальной диагностики между синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и местным или системным инфекционным процессом.
Вопросы хирургического стресс-ответа после реконструктивных операций при КС у детей остаются неизученными, в то время как существуют немногочисленные исследования, посвященные осложнениям, в том числе инфекционным, и особенностям течения послеоперационного периода [16].
Цель настоящего проспективного исследования — оценка клинических и лабораторных показателей воспаления у детей, перенесших травматичные реконструктивные операции по поводу КС.
Материал и методы
Критериями включения в исследование были наличие КС, проведение реконструктивной операции, возраст пациента менее 24 мес, отсутствие сопутствующей соматической патологии, а также выполнение протокола лабораторной диагностики, включавшей исследование общего анализа крови (ОАК), биохимического анализа крови с исследованием СРБ, прокальцитонина (ПКТ), ферритина (ФТ) и пресепсина (ПСП). Всем пациентам были выполнены обширные реконструктивные операции по поводу КС.
В соответствии с критериями в исследование были включены 32 пациента (24 (75%) мальчика и 8 (25%) девочек) в возрасте 10,29±4,99 мес, оперированных в период с октября 2021 г. по июнь 2022 г. в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. Несиндромальные формы КС были представлены в 25 (78,1%) случаях, в 7 (21,9%) наблюдениях отмечались синдромальные формы (синдром Крузона — 1, Апера — 1, неуточненные — 5). Катамнез составил 14,32±2,71 мес.
В исследовании проводился анализ динамики клинической картины послеоперационного периода, оценивалась динамика температурной кривой. Лабораторные исследования проводились накануне операции, на 1, 3 и 5-е сутки после операции. Проанализированы результаты ОАК, выполненных на гематологичеком анализаторе Sysmex XN-1000 («Sysmex Corporation», Япония). Параметры ОАК (эритроциты, гемоглобин, гематокрит, СОЭ) оценивали на предмет наличия анемии у пациентов после хирургического вмешательства. Кроме того, оценивалась Дельта гемоглобина (Delta-He) — расчетный показатель, позволяющий оценивать качество гемопоэза и опосредованно судить об интенсивности системного воспаления. Delta-He определялась как разница между средними показателями содержания гемоглобина в ретикулоцитах и средним содержанием гемоглобина в эритроцитах [17].
СРБ в сыворотке крови определяли при помощи иммунотурбидиметрического метода на биохимическом анализаторе ARCHITECT c8000 («Abbott Laboratories», США). Определение ПКТ в сыворотке крови проводили на иммунологическом анализаторе VIDAS («bioMerieux», Франция) с применением теста B.R.A.H.M.S. PCT. Для исследования уровня ФТ использовали хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах с применением иммунохимического анализатора ARCHITECT i2000SR. Измерения ПСП в плазме крови проводили хемилюминесцентным методом на анализаторе PATHFAST («LSI Medience Corporation», Япония).
Все дети оперировались в условиях общей анестезии. После поступления пациента в операционную в периферическую вену устанавливался внутривенный катетер для проведения тотальной внутривенной анестезии и инфузионной терапии. Операции по поводу открытой коррекции КС у детей относятся к группе высокого анестезиологического риска, с потенциальной массивной кровопотерей, в связи с чем после интубации трахеи всем пациентам устанавливался центральный венозный катетер. Объем восполнения кровопотери оценивался индивидуально — клинически и лабораторно. Интраоперационно всем детям младше 1 года рутинно проводилась инфузия раствора глюкозы с целью профилактики гипогликемии на фоне длительного периода голодания. После окончания операции пациенты переводились в палату пробуждения. Обезболивание назначалось в каждом случае индивидуально, препараты первой линии включали в себя ибупрофен (10 мг/кг) и парацетамол (10 мг/кг), при более выраженном болевом синдроме назначался трамадол (2 мг/кг).
В периоперационном периоде был использован единый принятый в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России протокол антибиотикопрофилактики, заключавшийся в однократном внутривенном введении цефазолина из расчета 30 мг/кг веса ребенка. Введение антибиотика проводилось на этапе вводного наркоза, за 1 ч до кожного разреза.
Измерение температуры тела до и после операции проводилось при помощи сертифицированных электронных термометров с кратностью 2 раза в сутки в области левой подмышечной впадины.
С целью математической обработки полученных данных было сделано следующее допущение: при получении данных значения биохимического параметра «<0,05» условно принимались для расчетов как «0,04». Полученные результаты были обработаны в программе Statistica 7.0 («StatSoft Inc.», США) с использованием непараметрических методов анализа: Манна—Уитни, парного теста Вилкоксона, χ2.
Результаты
Вес пациентов на момент госпитализации составил 9135±1423,98 г. Длительность пребывания в стационаре составила 7,43±2,23 койко-дней. Длительность пребывания в стационаре после операции — 5,66±1,53 дня. Длительность хирургического вмешательства как время пребывания пациента в операционной — 220,78±42,41 мин. Абсолютные цифры кровопотери составили 155,32±91,92 мл, кровопотеря относительно объема циркулирующей крови (ОЦК) — 21,58±13,31%. Гемотрансфузия донорской эритроцитарной массы проводилась в 27 (84,4%) наблюдениях. Фебрильная лихорадка (>38°C) отмечалась в 5 (15,6%) случаях. Наблюдались пики температурной кривой на 2-е и 5-е сутки после операции (рис. 1).
Рис. 1. Температурная кривая в периоперационном периоде (средние значения и интервал минимум-максимум).
Значения исследованных параметров ОАК и биохимических маркеров воспаления, полученных при исследовании по представленному протоколу, указаны в табл. 1.
Таблица 1. Динамика основных параметров общего анализа крови и биохимического анализа крови
| Параметр | До операции | 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки |
| Общий анализ крови | ||||
| Эритроциты, 10·12/л | 4,68±1,05 (3,6—10,06) | 3,55±2,08* (1,83—14,14) | 3,36±0,71 (2,35—6,02) | 3,45±0,50 (2,46—4,14) |
| Гемоглобин, г/л | 115,75±14,93 (100—134) | 90,50±14,57* (78—108) | 101,20±26,50 (81—147) | 97,00±13,45 (82—101) |
| Гематокрит, % | 33,71±3,03 (25,7—39,7) | 25,27±4,77* (15,3—35,2) | 26,04±4,66 (17,5—41,4) | 26,91±3,81 (18,6—31,8) |
| Лейкоциты, 10·9/л | 9,94±2,36 (6,46—15,34) | 13,14±5,28* (2,8—23,09) | 12,62±4,34 (5,43—29,83) | 10,34±3,49 (3,24—15,69) |
| Тромбоциты, 10·9/л | 381,38±115,31 (178,0—671,0) | 350,68±91,91 (201,0—556,0) | 351,23±104,26 (204,0—588,0) | 368,79±170,44 (213,0—863,0) |
| СОЭ, мм/ч | 2,34±0,97 (0—5) | 2,48±1,87 (2—11) | 12,27±10,06* (2—39) | 14,69±9,63 (2—35) |
| Дельта гемоглобина, пг | 2,82±1,48 (–1,1—5,3) | 2,48±1,12 (0,4—4,6) | –0,80±1,83* (–5,7—3,3) | –2,65±3,15 (–7,7—1,70) |
| Биохимические маркеры воспаления | ||||
| СРБ, мг/л | 0,57±0,96 (0,09—4,8) | 16,24±13,31* (0,09—58,18) | 21,15±19,47 (2,2—74,7) | 27,04±23,33 (3,4—73) |
| ПКТ, нг/мл | 0,04±0,03 (0,04—0,18) | 0,69±1,15* (0,04—5,08) | 0,42±0,67* (0,04—2,56) | 0,0675±0,05* (0,04—0,19) |
| ФТ, нг/л | 49,48±61,35 (1,85—288,1) | 83,24±99,07* (14,17—542,17) | 116,9±85,31* (24,1—408,66) | 137,82±51,38 (87,03—263,93) |
| ПСП, пг/мл | 153,59±55,05 (51,3—294) | 186,55±51,28 (93,9—285) | 161,01±57,79 (70,9—294) | 177,7±60,37 (112—269) |
Примечание. Здесь и в табл. 2: СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин; ФТ — ферритин; ПСП — пресепсин. * — p<0,05 — отличие от предшествующего значения (парный тест Вилкоксона).
На 1-е сутки после операции отмечалось достоверное повышение уровня лейкоцитов, который начинал снижаться к 3-м суткам и достигал дооперационных значений к 5-м суткам после операции (рис. 2, а). В то же время повышение уровня СОЭ достоверно было отмечено к 3-м суткам и оставалось повышенным к 5-м суткам (рис. 2, б). У всех пациентов, несмотря на проводимую гемотрансфузию, на 1-е сутки после операции отмечалось достоверное снижение уровня гемоглобина, гематокрита и эритроцитов (табл. 1). Достоверной динамики уровня тромбоцитов не отмечалось (см. табл. 1, рис. 2, в). Delta-He оставалась неизменной в 1-е сутки, далее отмечалось ее снижение к 3-м суткам, которое продолжалось и к 5-м суткам (рис. 2, г).
Рис. 2. Динамика основных маркеров воспаления общего анализа крови.
а — лейкоцитоз; б — скорость оседания эритроцитов; в — уровень тромбоцитов; г — динамика значений дельта-гемоглобина.
Во всех наблюдениях отмечалось резкое достоверное повышение уровня СРБ на 1-е сутки после операции, которое продолжало повышаться к 5-м суткам, и ни у одного из пациентов не достигло порогового значения нормы (5,0 мг/л) (рис. 3, а). Уровень ПКТ также резко увеличивался на 1-е сутки после операции, в среднем превысив «септические» цифры (0,5 нг/мл), и также быстро и достоверно снижался до нормальных значений к 5-м суткам (рис. 3, б).
Рис. 3. Динамика маркеров воспаления биохимического анализа крови.
а — уровень С-реактивного белка; б — прокальцитонин; в — ферритин; г — пресепсин.
Динамика ФТ была аналогичной СРБ — отмечалось достоверное увеличение его уровня с 1-х по 5-е сутки после операции (рис. 3, в). В отличие от предшествующих биохимических маркеров воспаления показатели ПСП оставались в пределах значений нормы, что полностью соответствовало клинической картине — отсутствию инфекционных осложнений (рис. 3, г).
Был проведен сравнительный анализ пациентов с развитием лихорадки и без. В группе пациентов с лихорадкой уровень СРБ до операции был достоверно выше (p<0,05). Также были выявлены достоверно большие значения СРБ на 3-и сутки после операции. Отмечался также более низкий уровень гемоглобина до операции, на 1-е сутки после операции и более низкий уровень лейкоцитов на 5-й день после операции (табл. 2).
Таблица 2. Различия в лабораторных и клинических показателях пациентов с и без фебрильной лихорадки в послеоперационном периоде
| Группа с лихорадкой | Группа без лихорадки | p | |
| Возраст пациентов, мес | 12,02±3,74 (6,57—15,7) | 9,97±5,19 (5,83—32,07) | 0,1 |
| ИМТ | 16,78±1,38 (14,6—18,3) | 17,01±2,88 (13—26,9) | 0,39 |
| Синдромальные пациенты, % | 1/5 (20) | 6/27 | 0,9 |
| ОК, % | 12,65±4,52 (7,72—18,75) | 23,29±13,79 (4,34—49,34 | 0,17 |
| Гемотрансфузия | 4/5 | 23/27 | 0,7 |
| СРБ до операции, мг/л | 0,14±0,05 (0,09—0,2) | 0,65±1,03 (0,09—4,8) | 0,03 |
| СРБ на 3-и сутки после операции, мг/л | 43,42±24,15 (17—74,7) | 17,28±16,21 (2,2—57,14) | 0,03 |
| Гемоглобин до операции, г/л | 117±24,04 (100—134) | 114,5±9,19 (108—121) | 0,5 |
| Гемоглобин на 1-е сутки после операции, г/л | 87,5±13,44 (78—97) | 93,5±20,51 (79—108) | 0,03 |
| Лейкоцитоз на 5-е сутки после операции, 10·9/л | 4,61±1,93 (3,24—5,97) | 11,38±2,54 (7,3—15,69) | 0,02 |
| Тромбоциты на 5-е сутки после операции, 10·9/л | 222±12,73 (213—231) | 305±21,21 (290—320) | 0,02 |
| Дельта гемоглобина до операции, пг | 3,96±0,79 (3,4—5,3) | 2,6±1,49 (–1,1—4,9) | 0,03 |
| Дельта гемоглобина на 5-е сутки после операции, пг | –7,5±0,28 (–7,7—7,3) | –1,84±2,59 (–5,7—1,7) | 0,02 |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОК — относительная кровопотеря.
Для оценки возможного влияния гемотрансфузии на уровни маркеров воспаления был проведен сравнительный анализ параметров в группах пациентов, которым проводилась и не проводилась гемотрансфузия. Различий в данных группах выявлено не было.
Обсуждение
Клинической предпосылкой к проведению данного исследования послужил ряд клинических наблюдений КС с развитием необъяснимой лихорадки в раннем послеоперационном периоде и повышением уровня маркеров воспаления (СРБ, ПКТ). Зачастую врачи оказывались в сложном положении выбора между динамическим наблюдением и назначением эмпирической антибактериальной терапии. В ряде наблюдений показатели этих маркеров достигали уровня септических. Поэтому нами была предпринята попытка проспективного исследования с целью анализа клинической значимости ряда доступных в клинике маркеров воспаления, а также поиск клинико-лабораторных корреляций. Изучение катамнеза нашей группы пациентов не выявило ни ранних, ни отдаленных инфекционных осложнений. Пациентам проводилось однократное введение антибиотика с целью профилактики, а терапия не назначалась вследствие отсутствия показаний. Поэтому исследование отражает по сути естественное, неосложненное течение послеоперационного периода.
Ранняя диагностика инфекционных осложнений после травматичных реконструктивных операций по поводу КС представляет серьезную проблему. Частота инфекционных осложнений при хирургии КС может достигать 10% [5]. В то же время современные подходы к использованию антибиотиков в клинической практике заставляют отказаться от их неоправданного использования в пользу проведения короткого курса антибиотикопрофилактики, что в свою очередь может увеличить риск инфекционных осложнений. Развитие инфекционного процесса в области операции сопряжено с рисками необратимых повреждений костей черепа, развитием остеомиелита, костных дефектов и интракраниальных инфекционных осложнений. Современные рутинно используемые клинические и лабораторные методы имеют низкую чувствительность и специфичность и не позволяют своевременно распознать инфекционный процесс. В то же время не существует данных об изменениях лабораторных маркеров воспаления в периоперационном периоде у детей, перенесших обширные реконструктивные вмешательства.
После травматичных оперативных вмешательств описано развитие синдрома системного воспаления, которое не связано с инфекционными агентами. Развитие такого синдрома в нашем исследовании проявилось повышением неспецифических маркеров воспаления, таких как СРБ, ПКТ. Отмечалось выраженное повышение уровней на 1-е сутки после операции с прогрессивным увеличением СРБ к 5-м суткам и постепенным снижением ПКТ к 5-м суткам после операции. Уровень современного маркера инфекционных процессов — ПСП — оставался в пределах значений нормы, и значимых достоверных его колебаний в исследованном периоде не отмечалось. Таким образом, из использованных в исследовании биохимических маркеров воспаления наибольшую специфичность продемонстрировал ПСП, что делает его более значимым в лабораторной диагностике инфекционных осложнений. Анализ динамики СРБ проводился в единичных исследованиях для попытки сравнительной оценки травматичности реконструктивных операций, выполняемых с использованием пьезоэлектрического костного скальпеля и стандартного силового оборудования [16]. Кроме того, исследование белков острой фазы воспаления проводилось при оценке протоколов антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений [13]. После реконструктивных операций в этих исследованиях также наблюдалось резкое повышение биохимических маркеров воспаления.
Среди диагностических факторов инфекционных осложнений проводился анализ температурной кривой [9, 12]. В нашей группе наблюдений фебрильная лихорадка (>38°C) отмечалась лишь в 5 (15,6%) случаях. Наблюдались пики температурной кривой на 2-е и 5-е сутки после операции. Одной из возможных причин лихорадки в послеоперационном периоде может быть прорезывание зубов, что не нашло подтверждения в литературе [18].
Необходимо отметить, что к моменту выписки ребенка из стационара, несмотря на отсутствие лихорадки и удовлетворительное самочувствие, сохранялись высокие цифры ряда белков острой фазы. Таким образом, дети с КС, перенесшие обширные реконструктивные вмешательства, должны находиться под наблюдением педиатров по месту жительства для контроля течения ССВО. С другой стороны, проявления ССВО как результата хирургического стресс-ответа подтверждают необходимость использования в раннем послеоперационном периоде нестероидных противовоспалительных препаратов и короткого курса глюкокортикоидов для снижения выраженности системной воспалительной реакции. Другой возможной опцией может быть снижение травматичности лечения за счет приоритетного использования малоинвазивных методов, например эндоскопических.
Заключение
Естественное течение раннего послеоперационного периода после реконструктивных операций у детей сопровождается выраженным повышением уровня биохимических маркеров воспаления (СРБ, ПКТ, ФТ), что, однако, не свидетельствует об инфекционном осложнении, а является проявлением неспецифической системной реакции организма. Выраженность ССВО в виде повышения белков острой фазы воспаления свидетельствует о высокой травматичности реконструктивных операций при КС у детей. Исследование уровня ПСП в крови позволяет провести дифференциальную диагностику между инфекционным осложнением и неосложненным течением раннего послеоперационного периода.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А., Лавренюк Е.А.
Сбор и обработка материала — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А., Лавренюк Е.А., Тере В.А., Мазеркина Н.А.
Статистическая обработка — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А., Лавренюк Е.А.
Написание текста — Баширян Б.А., Гаджиева О.А., Сатанин Л.А.
Редактирование — Гаджиева О.А., Сатанин Л.А., Баширян Б.А., Тере В.А., Мазеркина Н.А., Сахаров А.В., Гетманова И.В., Рогинский В.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Несмотря на все достижения современной малоинвазивной хирургии, лечение краниосиностозов относится к категории травматичных хирургических вмешательств, которые осуществляются у детей первых месяцев жизни. В послеоперационном периоде сохраняется риск инфекционно-воспалительных осложнений, послеоперационный период, как правило, сопровождается гипертермией, изменением формулы крови и других лабораторных показателей. С этих позиций принципиальное значение приобретает своевременная диагностика инфекционных осложнений.
Авторы в своей публикации изучали вопросы хирургического стресс-ответа после реконструктивных операций при краниосиностозах у детей, что представляется важным с точки зрения практической значимости исследования.
Авторы показали, что естественное течение раннего послеоперационного периода после реконструктивных операций у детей сопровождается выраженным повышением уровня биохимических маркеров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитонин, ферритин), что не свидетельствует об инфекционном осложнении, а является проявлением неспецифической системной реакции организма. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа в виде повышения белков острой фазы воспаления свидетельствует о высокой травматичности реконструктивных операций при краниосиностозах у детей. Исследование уровня пресепсина в крови позволяет провести дифференциальную диагностику между инфекционным осложнением и неосложненным течением раннего послеоперационного периода, т.е. представленные результаты позволят в будущем не только своевременно выявлять риск-факторы развития инфекционных осложнений, но и развивать персонализированный подход к назначению антибактериальной терапии.
Ж.Б. Семенова (Москва)