Введение
Интрамедуллярные опухоли спинного мозга представляют собой группу редких гетерогенных новообразований, хирургическое лечение которых связано с крайне высоким риском неврологических нарушений. Тотальная хирургическая резекция является методом выбора у большинства пациентов с данной группой новообразований, где радикальность резекции считается ключевым прогностическим фактором рецидива опухоли и прогноза для пациента. Одной из основных причин субтотальной резекции интрамедуллярных опухолей спинного мозга является недостаточная интраоперационная визуализация опухолевой ткани, а также остатков опухоли. δ-Аминолевулиновая кислота (5-АЛК) — краситель, который накапливается в участках центральной нервной системы с поврежденным гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), что позволяет улучшить визуализацию опухоли и качество резекции. Количество исследований, посвященных флюоресценции, индуцированной 5-АЛК, при хирургическом лечении интрамедуллярных опухолей спинного мозга, крайне ограничено, а сам метод недостаточно систематизирован ввиду малого количества описанных в литературе случаев. Еще реже представлено использование лазерной спектроскопии, совмещенной с флюоресценцией. В данной статье мы представляем анализ текущего клинического опыта использования флюоресценции, индуцированной 5-АЛК, при хирургическом лечении интрамедуллярных опухолей спинного мозга на базе серии пациентов ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России и анализ доступной литературы на данную тему.
Материал и методы
Отбор статей
Отбор статей проводился в соответсвии с рекомендациями PRISMA [1].
Был проведен поиск в базах данных Elibrary, PubMed, EMBASE, Web of Science, MEDLINE и Cochrane Library. Для отбора русскоязычных статей использовались ключевые слова: «лазерная спектроскопия» (AND) «экстрамедуллярные опухоли», «лазерная спектроскопия» (AND) «интрамедуллярные опухоли», «лазерная флюоресцентная спектроскопия» (AND) «спинальная хирургия» (OR) «первичные опухоли позвоночника», «лазерная спектроскопия» (AND) «экстрамедуллярные опухоли» (OR) «интрамедуллярные опухоли» (AND) «интраоперационная диагностика, 5-АЛК» (AND) «спектроскопия» (AND) «спинальные опухоли» (OR) «экстрамедуллярные опухоли» (OR) «интрамедуллярные опухоли»; для англоязычных статей использовались ключевые слова: «laser spectroscopy» (AND) «intramedullary tumor», «laserspectroscopy» (AND) «extramedullary tumor»; «laser fluorescent spectroscopy» (AND) «extramedullarytumor» (OR) «intramedullary tumor» (AND) «intraoperative diagnostics, 5-Ala» (AND) «spectroscopy» (AND) «spinal tumors, 5-Ala» (AND) «fluorescence» (AND) «laser spectroscopy» (AND) «intramedullarytumor» (OR) «extramedullary tumor».
Обзор статей проводился с 1979 г., когда было опубликовано первое исследование, найденное по ключевым словам.
Для контроля качества отбираемых статей все найденные статьи независимо рассматривались каждым из авторов.
Статьи с противоречивой информацией, статьи, в которых проводился анализ устаревших методов диагностики и лечения, статьи с недоступным полным текстом, а также иноязычные статьи, кроме английского и/или русского языков, были исключены (см. рисунок).
Рисунок. Алгоритм поиска и отбора статей в соответствии с рекомендациями PRISMA.
Полный перечень статей с указанием числа пациентов и количеством флюоресцирующих образцов приведено в таблице.
Перечень статей, включенных в систематический обзор, с указанием числа пациентов и характера опухолевой локализации, а также с количеством флюоресцирующих образцов
| № | Публикация | Число пациентов | Визуальная флюоресценция | Лазерная флюоресцентная спектроскопия | Количество флюоресцирующих образцов по типу опухоли (всего образцов/флюоресцирующих образцов) | ||
| интрамедуллярные опухоли | экстрамедуллярные опухоли | метастазы и другие нозологии | |||||
| 1 | S. Shimizu и соавт., 2006 [7] | 1 | + | — | 1/1 | — | — |
| 2 | C. Ewelt и соавт., 2010 [12] | 1 | + | — | 1/1 | — | — |
| 3 | M. Rapp и соавт., 2012 [13] | 2 | + | — | — | — | 2/2 |
| 4 | C. Muroi и соавт., 2013 [14] | 1 | + | — | — | 1/1 | — |
| 5 | T. Inoue и соавт., 2013 [9] | 10 | + | — | 10/8 | — | — |
| 6 | S. Eicker и соавт., 2013 [6] | 26 | + | — | 4/4 | 15/7 | 7/1 |
| 7 | M. Millesi и соавт., 2014 [4] | 55 | + | — | 19/12 | 31/18 | 5/0 |
| 8 | R. Moreno и соавт., 2019 [8] | 14 | + | — | 14/14 | — | — |
| 9 | Z. Krause-Molle и соавт., 2018 [11] | 1 | + | — | — | — | 1/1 |
| 10 | M. Millesi и соавт., 2020 [5] | 31 | + | — | 31/25 | — | — |
| 11 | Н.А. Коновалов и соавт., 2020 [2] | 35 | + | + | 35/26 | — | — |
| 12 | S. Olguner и соавт., 2021 [10] | 49 | + | — | 15/13 | 34/34 | — |
| 13 | Н.А. Коновалов и соавт., 2023 [3] | 12 | + | + | 47/34 | — | — |
Обзор литературы
Н.А. Коноваловым и соавт. в 2020 и 2023 г. [2, 3] были опубликованы две статьи, посвященные применению лазерной флюоресцентной спектроскопии при хирургическом лечении интрамедуллярных опухолей. Первое исследование [2] было пилотным (экспериментальным) и включало 35 пациентов с различными интрамедуллярными новообразованиями. По его итогам было установлено, что данный метод может быть перспективным с позиции радикальности и безопасности. В следующей работе [3], включившей еще 12 пациентов, произошло некоторое переосмысление применимости данного метода, основной акцент был сделан на повышении хирургической безопасности за счет ограничения хирургической агрессии в отношении измененных фрагментов, накапливающих контрастное вещество, но не обладающих спектроскопическими характеристиками, позволяющими классифицировать их как опухолевую ткань. Авторами в ходе исследований было установлено, что каверномы и гемангиобластомы не видны ни при визуальной флюоресцентной навигации, ни при спектроскопическом исследовании. Среди астроцитом и эпендимом (42) визуальная флюоресценция наблюдалась в 34 случаях, а при лазерной флюоресцентной спектроскопии — в 36. При этом астроцитомы низкой степени злокачественности чаще всего были «невидимы» при визуальной флюоресценции и лазерной спектроскопии. Общая чувствительность метода флюоресцентной навигации составила 81, при спектроскопии — 86%. Частота рецидивов коррелировала со степенью злокачественности опухоли.
В исследовании M. Millesi и соавт. (2014) [4] была проанализирована серия из 55 пациентов, оперированных с использованием интраоперационной флюоресценции 5-АЛК. В это исследование были включены 52 пациента с 55 опухолями спинного мозга. Резекция выполнена в 50 из 55 случаев, тогда как в 5 — произведена биопсия. Тотальная резекция выполнена в 37 случаях, STR — в 5, частичная резекция — в 8. Флюоресценция протопорфирина IX была видна в 30 (55%) из 55 случаев, но не в 25 (45%) из 55. Положительная флюоресценция PpIX в основном выявлялась в эпендимомах (12 из 12), менингиомах (12 из 12), гемангиоперицитомах (3 из 3) и метастазах первичных опухолей ЦНС (2 из 2). Напротив, ни в одной из неврином (8 из 8), метастазов карциномы (5 из 5) и первичных глиом позвоночника (3 из 3; 1 пилоцитарная астроцитома, 1 астроцитома II степени по Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 1 анапластическая олигоастроцитома III степени по ВОЗ) не была обнаружена флюоресценция PpIX. Примечательно, что остаточные флюоресцирующие опухолевые очаги были обнаружены и впоследствии удалены в 4 из 8 интрамедуллярных эпендимом, несмотря на предполагаемую GTR при микроскопии в белом свете. По мнению авторов, 5-АЛК является клинически надежным дополнением к современным нейрохирургическим методам лечения опухолей позвоночника [4].
S. Eicker и соавт. использовали 5-АЛК в лечении 26 пациентов с различными интрадуральными поражениями спинного мозга. Авторы сообщили о наличии флюоресценции у 4 пациентов с метастатическим поражением позвоночника, среди 8 пациентов с менингиомами флюоресценция наблюдалась в 7 (87,5%) из 8 случаев, в 1 (50%) из 2 случаев у пациентов с эпендимомами [6].
R. Moreno и соавт. проанализировали серию из 14 эпендимом, пролеченных с использованием 5-АЛК. Из 14 пациентов у 12 опухоль показала интенсивную эмиссию флюоресценции, а у 2 флюоресценция была слабой и неравномерной. Полная резекция достигнута в 11 случаях. По классификации McCormick, у 10 пациентов наступило улучшение, у 2 — осталось на прежнем уровне, у 2 — ухудшилось [8]. Аналогичные результаты были получены T. Inoue и соавт. (2013), где флюоресценция была получена у 7 из 9 пациентов с эпендимомами II и III степени злокачественности [9].
В более позднем исследовании M. Millesi и соавт. 2020 г. [5] была проанализирована серия из пациентов с 31 спинальной эпендимомой, в том числе 27 интрамедуллярными и 4 интрадуральными экстрамедуллярными опухолями. Видимая флюоресценция наблюдалась в большинстве эпендимом опухолей (n=25, 81%). Из них интенсивная флюоресценция была отмечена в 23 (92%) случаях, тогда как слабоинтенсивная — в 2 (8%). Напротив, в остальных 6 (19%) опухолях флюоресценции не наблюдалось. Большинство эпендимальных опухолей демонстрировало эффект неоднородной флюоресценции (17 (68%) из 25 случаев). После предполагаемого генерализованного тревожного расстройства при интрамедуллярных опухолях (n=15) неожиданные остаточные флюоресцирующие очаги в полости резекции удалось обнаружить в 5 (33%) опухолях. Эти остаточные флюоресцирующие очаги гистологически соответствовали остаточной опухолевой ткани во всех случаях. Это исследование показывает, что флюоресценция 5-АЛК позволяет визуализировать большинство спинальных эпендимальных опухолей во время операции. Непредвиденная остаточная опухолевая ткань может быть обнаружена с помощью флюоресценции 5-АЛК примерно в 1/3 проанализированных интрамедуллярных опухолей. Таким образом, флюоресценция 5-АЛК может быть полезна для увеличения EOR, особенно при интрамедуллярных эпендимомах, чтобы снизить риск рецидива опухоли [5].
В хирургическом лечении спинальных менингиом использование флюоресценции 5-АЛК нашло свое применение в случаях широко распространенных рецидивирующих менингиом и менингиом, растущих в виде бляшек, с отчетливым рубцеванием паутинной оболочки и инфильтрацией спинного мозга.
В данном случае важное значение имеет точная дифференциация между опухолевой тканью, рубцовой тканью, твердой мозговой оболочкой, паутинной оболочкой и здоровой тканью спинного мозга и нервных корешков. Применение флюоресценции позволяет удалить всю доступную часть опухоли, а ограничение хирургической агрессии в отношении рубцов и спаек спинного мозга позволяет предотвратить потерю неврологической функции, сохраняя радикальность удаления. В исследовании S. Eicker и соавт. [6] дифференциация опухоли и рубца была возможна после введения 5-АЛК, что было подтверждено гистологическим исследованием.
При первичных инфильтративных менингиомах или для точной идентификации и последующей полной коагуляции зоны роста опухоли введение 5-АЛК может быть полезным для достижения резекции II степени по Симпсону, которая имеет более низкую частоту рецидивов, чем неполная резекция.
Информация по некоторым сериям и единичным наблюдениям представлена в таблице [7, 11—14].
Несмотря на удовлетворительные результаты использования 5-АЛК, продолжаются активные поиски других соединений, которые обладают высокой безопасностью и оптимальной скоростью биодеградации. Еще одним перспективным веществом является Na-флюоресцеин, активно применяющийся в офтальмологии.
В исследовании S. Olguner и соавт. (2021), включающем 49 пациентов, окрашивание, сопровождающееся Na-флюоресцеином, выявлено во всех экстрамедуллярных опухолях (34/34), различной степени окрашивание — в большинстве интрамедуллярных опухолей (13/15), и установлено, что оно помогло операции в 47 из 49 случаев [10].
Обсуждение
Радикальность
За последние годы метод интраоперационной лазерной спектроскопии нашел широкое применение во всем мире. Сейчас данный метод является одним из наиболее применяемых подходов для выявления остатков опухоли непосредственно в ходе операции. Небольшие размеры спинного мозга затрудняют применение основных способов нейронавигации, таких как стереотаксическая и ультразвуковая навигация. В то же время флюоресцентная лазерная спектроскопия позволяет с точностью до миллиметра определить границы опухоли, что делает ее легко применимой даже при небольших интрамедуллярных образованиях. К некоторым недостаткам метода можно отнести увеличение времени операции и необходимости наличия оператора, который в режиме реального времени мог бы оценивать спектры, полученные с ложа удаленной опухоли.
Помимо этого, основным ограничителем в резекции интрамедуллярных опухолей является нейрофизиологический мониторинг, поэтому даже при обнаружении остаточной флюоресценции не всегда можно увеличить радикальность удаления опухоли без риска тяжелого неврологического дефицита.
Оптическая биопсия
Применение оптической биопсии является одним из других перспективных направлений изучения данного метода, однако в контексте спинальной хирургии это не так актуально, как в хирургии опухолей головного мозга, так как тактика хирургического лечения практически не зависит от гистологического типа новообразования.
Хирургическая безопасность
Одним из наиболее важных направлений в хирургическом лечении опухолей спинного мозга является повышение безопасности лечения и улучшения исходов лечения. Интраоперационная флюоресцентная спектроскопия позволяет минимизировать степень хирургической агрессии с сохранением радикальности проводимой операции. Так, например, инфильтративные опухоли спинного мозга встречаются крайне редко, поэтому определение плоскости диссекции не является приоритетной задачей по сравнению с необходимостью сохранить проводящие пути спинного мозга.
Перспективной и нерешенной на данный момент проблемой является хирургия эпендимом как наиболее распространенных итрамедуллярных опухолей. Для опытного хирурга определение плоскости диссекции не представляет большой сложности, однако достаточно часто хиурург сталкивается с проблемой удаления остаточных очагов стромального и капсульного фрагментов опухоли, которые прилегают к моторным трактам спинного мозга. Принятие решения в данном случае затруднено стремлением радикально удалить опухоль и данными интраоперационного нейрофизиологического мониторинга. Так, например, даже удаление небольшого фрагмента может спровоцировать кровотечение, которое повлечет необходимость пользоваться коагулятором вблизи интактного мозга или может привести к избыточной тракции, что в свою очередь может повлиять на исход хирургического лечения. Применение метода лазерной флюоресцентной спектроскопии в данной конкретной ситуации позволит принимать более взвешенные решения и не увеличивать радикальность удаления за счет фрагментов с низкой степенью флюоресценции.
Развитие данного метода в контексте повышения безопасности требует дальнейшего изучения биологии различных опухолей, субпопуляций опухолевых клеток и проведения крупных проспективных исследований.
Заключение
Флюоресценция 5-АЛК является безопасным и полезным интраоперационным инструментом для выявления ткани опухоли и границ резекции при интрамедуллярных или инфильтративно растущих экстрамедуллярных опухолях позвоночника, таких как глиомы, эпендимомы и инфильтративные менингиомы. Применение визуальной флюоресценции в комбинации с лазерной спектроскопией представляет собой перспективный метод интраоперационной визуализации остатков опухоли для щадящего и радикального удаления интрамедуллярных опухолей спинного мозга.
Тем не менее преимущество этой методики по-прежнему должно подтверждаться проспективными исследованиями с большой группой пациентов с фокусом на интрамедуллярные опухоли, подробными клиническими данными, послеоперационным обследованием и нейровизуализацией, а также долгосрочными клиническими и рентгенологическими наблюдениями.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Коновалов Н.А., Капровой С.В., Полуэктов Ю.М.
Сбор и обработка материала — Капровой С.В., Полуэктов Ю.М.
Написание текста — Капровой С.В., Полуэктов Ю.М., Аристов А.А.
Редактирование текста — Оноприенко Р.А., Коновалов Н.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.