Согласно определению Международной Ассоциации по изучению боли (International Association for the Study of Pain — IASP), невропатическая боль формируется вследствие «повреждения или заболевания соматосенсорной нервной системы» [1], позиционируется как самостоятельная нозологическая форма и представляет собой нерешенную проблему современной медицины [2]. Являясь одним из наиболее тяжелых и упорных болевых синдромов, невропатическая боль трудно поддается лечению, а проводимая патогенетическая терапия зачастую приводит к неудовлетворительным результатам [2, 3]. Это отрицательно влияет на качество жизни пациентов вследствие самого заболевания, коморбидных расстройств (тревоги, депрессии, нарушения сна), длительного приема антиконвульсантов и/или антидепрессантов, проявления их побочных эффектов, необходимости посещения медицинских учреждений, ограничения трудовой и социальной активности.
Данные о распространенности невропатической боли весьма разнятся ввиду неоднородности используемых диагностических критериев и протоколов исследований. В опубликованном в журнале «Pain» систематическом обзоре эпидемиологических исследований есть данные о наличии невропатической боли у 6,9—10% в популяции и 35% пациентов с болью [3]. Результаты проведенного в Российской Федерации (2007 г.) двухэтапного скринингового исследования продемонстрировали наличие невропатической боли у 17,8% амбулаторных пациентов, обратившихся к врачу-неврологу (33 644 пациентов из 18 городов) [4]. Большинство представленных работ выполнены с акцентом на конкретные состояния: это постгерпетическая [3], диабетическая [5, 6], послеоперационная невропатическая боль [7, 8], а также боль, развившаяся вследствие рассеянного склероза, повреждения спинного мозга, перенесенного инсульта и при онкологических заболеваниях [9, 10]. По данным пилотного проспективного наблюдательного исследования с включением 717 пациентов из 18 противоболевых и ортопедических клиник Германии, именно невропатическая боль является наиболее частой причиной хронической боли в спине [11].
Основными методами лечения невропатической боли являются медикаментозная терапия и нейрохирургические вмешательства [2, 12]. При этом препараты первой линии не всегда позволяют эффективно купировать боль [13], а их применение сопровождается появлением системных нежелательных явлений [14]. Хирургические вмешательства также имеют риск развития серьезных осложнений и даже могут ухудшать течение заболевания [15].
В связи с этим широко обсуждается возможность применения ботулинического токсина типа А (БТА) для лечения невропатической боли. Основанием для этого являются его свойства уменьшать ноцицептивную трансдукцию, поскольку, помимо блокирования высвобождения ацетилхолина, он ингибирует высвобождение местных ноцицептивных нейропептидов, таких как субстанция Р, кальцитонин ген-родственный пептид (CGRP) и глутамат, а также экспрессию переходного рецепторного потенциала ваниллоида 1-го типа (TRPV1), тем самым уменьшая возбуждение первичных сенсорных нейронов, выраженность нейрогенного воспаления, периферическую сенсибилизацию и центральную афферентацию [16—18].
Целью данного обзора является анализ публикаций о возможностях применения БТА в лечении невропатической боли. Использованы базы данных PubMed и OvidSP (с 2008 г. по февраль 2020 г.).
Группа по изучению невропатической боли (Neuropathic Pain Special Interest Group — NeuPSIG) международной ассоциации по изучению боли (NeuPSIG IASP) провела систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) с двойным слепым контролем для оценки эффективности системной и местной фармакотерапии невропатической боли. В качестве оценочного критерия использовали систему Number Needed to Treat (NNT) — число больных, которых необходимо пролечить, чтобы добиться уменьшения боли на 50% для 1 пациента. Полученные результаты оказались более чем скромными даже для препаратов первой линии: показатель NNT составил для трициклических антидепрессантов 3,6, для ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин и венлафаксин) 6,4, для прегабалина 7,7 и для габапентина 6,3. Показатели NNT были выше для комбинации габапентин + энакарбил и трансдермальной системы 8% капсаицина, ниже для опиоидов и БТА и не определены для пластырей с лидокаином. Отмечены плохая переносимость наркотических анальгетиков и трициклических антидепрессантов и высокий уровень безопасности пластырей с лидокаином и БТА. Полученные данные классифицированы согласно системе оценки, разработки и изучения рекомендаций GRADE [19]: в качестве первой линии для лечения невропатической боли следует использовать прегабалин, габапентин и комбинацию габапентина и энакарбила; второй линии — пластыри с капсаицином (8%), лидокаином и трамадолом; и в качестве третьей линии — сильные опиоиды и БТА. Данные об использовании каннабиноидов, тапентадола, противоэпилептических средств и трансдермальных систем оказались неубедительными. Проведенная работа легла в основу пересмотренных рекомендаций NeuPSIG (2015 г.) по фармакотерапии невропатической боли [2], которые полностью соответствуют критериям AGREE II (Appraisal of Guidelines for REsearch & Evaluation (AGREE) Instrument — Оценочный инструмент анализа клинических рекомендаций) [20].
В большинстве исследований доза БТА для лечения невропатической боли на точку введения составила от 2,5 до 7,5 ЕД, а максимальная общая доза — 100—200 ЕД [2, 15, 21].
Американские исследователи в работе 2016 г. указывают на высокие уровни доказательности использования БТА (в соответствии с основными принципами Американской академии неврологии) при лечении невропатической боли — доказательство уровня А — для лечения постгерпетической невралгии и невралгии тройничного нерва и уровня В — для посттравматической и диабетической невропатии. Одновременно авторы подчеркивают недостаточность доказательной базы для применения БТА у пациентов с туннельными невропатиями, фантомным болевым синдромом, невралгией затылочного нерва и комплексным регионарным болевым синдромом [22].
В 2018 г. Y. Safarpour и B. Jabbari опубликовали работу по доказательности применения БТА для лечения различных типов болевых синдромов, в которой также сообщили о доказательности уровня А для лечения постгерпетической, тригеминальной и посттравматической невралгии. Указано на вероятную эффективность (уровень В) ботулинотерапии для диабетической невропатии, хронической тазовой боли у мужчин, центральной невропатической боли после травмы спинного мозга и возможную эффективность (уровень С) для лечения тазовой боли у женщин [23].
D. Ranoux и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность внутрикожных инъекций БТА (однократно, в дозе 20—190 ЕД) в болезненные зоны у пациентов с постгерпетической, посттравматической и послеоперационной невропатической болью. Критериями эффективности были интенсивность спонтанной боли, выраженность аллодинии (площадь и интенсивность) и качество жизни, которые оценивали на момент включения в исследование, через 2, 12 и 24 нед после процедуры. В группе БТА наблюдали постепенное увеличение доли респондентов с уменьшением интенсивности боли на 50%, выраженности аллодинии и улучшения качества жизни в период от 2 до 14 нед после инъекций [24]. Эффективность лечения постгерпетической невропатии БТА подтверждают и результаты проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, в котором 60 пациентов с невропатической болью после перенесенной герпетической инфекции рандомизированы на 3 группы (инъекции 100—200 ЕД БТА, 0,5% лидокаина и плацебо — 0,9% хлорида натрия). Респонденты анализируемых групп не имели различий в исходных характеристиках (p>0,05), а их средний возраст составил 68,0±12,2 года. Процедуру проводили однократно, инсулиновыми шприцами по 1,0 мл, выполняя инъекции в зоне пораженного дерматома с шагом 1—2 см. Интенсивность боли оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) через 1 и 12 нед после процедуры. Более эффективное обезболивание достигнуто у пациентов группы БТА по сравнению с пациентами групп лидокаина и плацебо как через 1, так и через 12 нед (p<0,05). Ботулинотерапия оказывала не только обезболивающее действие у пациентов с постгерпетической невропатией, но и способствовала увеличению продолжительности ночного сна, нарушенного из-за боли, спустя 7 дней и 3 мес после лечения (p<0,01). Доля респондентов, использующих опиоидные анальгетики, была самой низкой у пациентов группы применения БТА (21,1%) по сравнению с пациентами групп лидокаина (52,6%) и плацебо (66,7%) (p<0,01) [25].
Анализ эффективности введения разных доз БТА при тригеминальной невралгии, опубликованный в журнале «Headache and Pain» (2014 г.), продемонстрировал выраженное снижение боли у 70,4% пациентов группы применения 25 ЕД БТА, у 86,2% группы 75 ЕД БТА по сравнению с 32,1% пациентов группы плацебо через 8 нед без статистически значимых различий между пациентами групп БТА. Оценка по шкале общего клинического впечатления показала, что 66,7% (группа 25 ЕД) и 75,9% (группа 75 ЕД) пациентов отметили «значительное» или «очень выраженное» снижение интенсивности боли по сравнению с 32,1% респондентов группы плацебо, при этом существенной разницы между группами БТА не было. Все побочные реакции оценены как легкие или умеренные [26].
В 2016 г. в журнале «Lancet Neurolоgy» опубликованы результаты международного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности и безопасности повторных инъекций БТА для лечения невропатической боли. Пациенты основной группы получали инъекции ботулотоксина (максимальная однократно вводимая доза составила 300 ЕД), контрольной — плацебо (0,9% раствор хлорида натрия), процедуру повторяли через 12 нед. Авторами доказано, что повторные инъекции БТА хорошо переносятся пациентами и существенно снижают интенсивность болевых ощущений в течение следующих 6 мес [27].
Систематический обзор и метаанализ исследований эффективности и безопасности применения БТА для лечения постгерпетической тригеминальной невралгии, опубликованный в 2020 г., включил 7 РКИ с участием 752 пациентов. Представлены более низкие показатели боли по ВАШ через 1 и 2 мес лечения у респондентов, которые получали БТА, по сравнению с использованием лидокаина или одновременным применением лидокаина и карбамазепина. Только в 2 РКИ из метаанализа оценивали интенсивность боли через 3 мес наблюдения, выявлены более низкие показатели по ВАШ и опроснику МакГилла у пациентов групп БТА. Отмечено отсутствие существенных различий в частоте нежелательных явлений при применении БТА и лидокаина [28]. Ряд авторов предприняли попытки использования БТА для лечения туннельных невропатий. B. Breuer и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для лечения карпального туннельного синдрома вводили БТА в мышцы гипотенера (противопоставляющую мизинец, короткий сгибатель мизинца и короткую ладонную мышцу) под электронейромиографическим (ЭНМГ) контролем. Динамика интенсивности боли, нарушений чувствительности, ночного сна и качества жизни в течение 13 нед после процедуры не отличалась у пациентов групп БТА и плацебо [29]. Аналогичные результаты получены испанскими учеными в 2016 г. [30]. В более позднем (2019 г.) РКИ эффективности и безопасности использования БТА у пациентов с карпальным туннельным синдромом отмечено клиническое улучшение после применения БТА (уменьшение интенсивности боли и чувствительных нарушений) через 12 нед (p<0,005) в отсутствие статистически значимых различий по данным ЭНМГ (p>0,005). Отмечена хорошая переносимость ботулинотерапии, из побочных эффектов — эпизоды нарушения чувствительности (ощущения покалываний в ладони одноименной стороны), которые продолжались не более 48 ч после процедуры [31].
Возможность использования БТА для лечения болевой диабетической невропатии демонстрируют результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, опубликованные в журнале Neurology. Отмечено уменьшение интенсивности боли по ВАШ на 0,83±1,11 балла через 1 нед, на 2,22±2,24 балла через 4 нед, на 2,33±2,56 балла через 8 нед и на 2,53±2,48 балла через 12 нед после внутрикожных инъекций БТА. В то же время у пациентов группы плацебо аналогичные показатели оказались значительно ниже, составив 0,39±1,18, —0,11±2,04, 0,42±1,62 и 0,53±1,57 балла в аналогичные моменты времени соответственно (р<0,05). Интенсивность боли снизилась на 3 балла и более по ВАШ у 44,4% пациентов группы БТА. Кроме того, отмечено улучшение ночного сна у пациентов основной группы [32]. РКИ с двойным слепым контролем, выполненное H. Salehi и соавт., показало уменьшение боли, улучшение сна и качества жизни у пациентов с диабетической невропатией при использовании БТА [33].
Результаты метаанализа, опубликованные в 2015 г., подтверждают целесообразность применения БТА для лечения боли у пациентов с диабетической полиневропатией, но свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших крупномасштабных исследований [34].
Использование БТА для лечения послеоперационной невропатической боли активно обсуждается в медицинском сообществе. G. Fabregat и соавт. сообщают об эффективности применения БТА при резистентной к лечению хронической постторакотомической боли [35]. Положительные результаты получены и при использовании инъекций БТА в «болевые зоны» брюшной стенки после герниопластики [36], а также у пациентов с невропатической болью после дентальной имплантации [37].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Канаде, анализировали эффективность ботулинотерапии у 125 пациентов, которым выполнен дистракционный остесинтез по поводу врожденных, посттравматических, постинфекционных или сформировавшихся вследствие лечения паранеопластического синдрома деформаций. Клинические преимущества БТА получены в отношении боли, инфекционных осложнений и качества жизни. Количество нежелательных явлений и активность регенеративных процессов костной ткани не различались у пациентов групп БТА и контроля, что подтвердило безопасность ботулинотерапии [38].
В 2019 г. опубликована серия работ об эффективности применения БТА для лечения хронической тазовой боли у женщин с эндометриозом [39], вагинизмом [40] и вульварным вестибулитом [41]. Вместе с тем Канадское агентство по лекарственным препаратам и технологиям в 2019 г. сделало заключение об отсутствии экономической и неоднозначной клинической эффективности БТА у пациенток с хронической тазовой болью, подчеркивая необходимость дальнейшего изучения проблемы (выполнения РКИ с группами плацебо-контроля) [42].
В 2016 г. Z. Han и соавт. сообщили об эффективности БТА в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании у 40 пациентов с невропатической болью после травмы спинного мозга. Обязательным критерием включения в исследование было наличие ежедневной, резистентной к лечению боли умеренной или высокой интенсивности (более 4 баллов по ВАШ) длительностью более 3 мес. Респонденты могли продолжать проводимую патогенетическую терапию (опиоидные анальгетики, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты и бензодиазепины) при условии, что дозу препарата не меняли в течение 1 мес до исследования и на всем его протяжении.
Пациентам основной группы однократно вводили БТА 200 ЕД (подкожно, в шахматном порядке в пораженной зоне, при этом площадь введения не превышала 20% от общей площади поверхности тела), исследуемым группы контроля аналогичным образом вводили 0,9% раствор хлорида натрия. Эффективность лечения сравнивали спустя 4 и 8 нед на основании анализа интенсивности боли по ВАШ и качества жизни (использовали опросник WHOQoL-BREF). На момент включения в исследование интенсивность боли составляла 8,6±1,4 балла по ВАШ. Через 4 и 8 нед после введения БТА 55 и 45% пациентов сообщили об уменьшении боли на 20% и более, тогда как только 15 и 10% респондентов группы плацебо сообщили об аналогичном уровне обезболивания через 4 и 8 нед соответственно. Авторы подчеркивают важность достижения таких результатов, поскольку пациенты имели резистентную к лечению боль. Улучшение показателя в области физического здоровья WHOQOL-BREF у пациентов группы БТА имело незначительную тенденцию к статистической значимости (p=0,0521) через 4 нед после процедуры. Авторы сделали заключение об эффективности и безопасности применения БТА для лечения медикаментозно резистентной невропатической боли у пациентов с травмой спинного мозга [43].
О возможности использования БТА для лечения невропатической боли у пациентов нейрореабилитационного профиля (с рассеянным склерозом, после перенесенных инсультов, спинальной травмы) сообщают итальянские исследователи. В работе подчеркивается возможность воздействия одним агентом (БТА) для уменьшения как моторных, так и сенсорных нарушений, повышения потенциала и эффективности функциональной нейрореабилитации [44].
Заключение
Использование ботулинического токсина типа А представляет собой новую терапевтическую стратегию для пациентов с невропатической болью, если адекватная фармакотерапия неэффективна, недостаточно эффективна или не может быть использована. В таких случаях ботулинический токсин типа А может быть применен как потенциально эффективный и безопасный препарат, обеспечивающий длительное облегчение боли после однократной процедуры. В связи с этим необходимо проведение дальнейших крупномасштабных, качественных клинических исследований с разными препаратами ботулинического токсина типа А для четкого определения методологии его введения (режима дозирования и разведения ботулотоксина, кратности и техники выполняемых процедур) и повышения уровня доказательности клинической эффективности ботулинического токсина типа А у пациентов с невропатической болью.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.