Введение
Хроническая боль определяется как боль, сохраняющаяся дольше нормального периода заживления и продолжающаяся более 12 нед [1]. Каждый 5-й взрослый человек в мире страдает от хронической боли. Среди всех видов хронической боли боль в спине считается наиболее распространенной, частота ее встречаемости составляет 18—24%. Распространенность хронической боли в спине (ХБС) линейно возрастает с 3-го десятилетия жизни до 60-летнего возраста и чаще встречается у женщин [1]. При глобальном анализе было установлено, что ХБС является ведущей причиной временной или стойкой утраты работоспособности и на протяжении более 20 лет остается одной из двух основных причин инвалидности во всем мире [2, 3]. Среди всех болей в спине наиболее часто встречается хроническая боль в нижней части спины, которая характерна для 15—45% пациентов [4].
Частота перехода острой боли в спине в хроническую составляет от 4 до 25% [1]. По данным исследований, приблизительно в 85—90% случаев не удается установить непосредственную причину возникновения боли в спине, таким образом, как правило, ХБС является неспецифической [5].
Механизм хронизации боли в спине связан в первую очередь с остро возникшей и нарастающей ноцицептивной импульсацией в корковые центры восприятия боли в головном мозге через задние корешки и нейроны задних рогов спинного мозга [6]. Одновременно болевые импульсы активируют мотонейроны передних рогов спинного мозга, что приводит к локальному мышечному спазму и ишемии мышц, которая в свою очередь дополнительно усиливает активацию ноцицепторов и усиливает болевой сигнал [6]. Достаточно часто ноцицептивный механизм боли в спине дополняется нейропатическими механизмами, связанными с повреждением нервных волокон в составе спинальных корешков, таким образом, боль в спине приобретает смешанный характер. Длительно сохраняющаяся болевая афферентация сопровождается развитием периферической и центральной сенситизации. В дальнейшем при отсутствии своевременной терапии на этапах сенситизации к этим механизмам присоединяется нисходящая дезингибиция (растормаживание), связанная с нарушением работы серотонинергических, норадренергических, опиоидных и ГАМКергических систем [7].
Процесс хронизации боли также ассоциирован с повышением активности аффективных и мотивационных систем, связанных с ее избеганием. Многочисленные исследования показали, что среди людей с хронической болью, в том числе ХБС, широко распространена депрессия. Показано, что выраженная депрессия сопровождает хроническую боль в 30—54% случаев, что значительно выше показателя в 5—8%, характерного для населения в целом [8]. Депрессия при ХБС связана с нарушением работы серотонинергических систем и выступает в роли дополнительного психического фактора, приводящего к усилению восприятия боли. Наличие расстройств настроения у пациентов с ХБС, помимо усиления боли, приводит к нарушениям сна, стойкому ухудшению качества жизни, снижению ежедневной активности и работоспособности [9, 10].
Таким образом, в большинстве случаев для пациентов с ХБС характерно сочетание всех компонентов боли — ноцицептивного, нейропатического и дисфункционального, что значительно осложняет процесс подбора терапии столь разнообразного с точки зрения механизмов возникновения смешанного болевого синдрома. Существуют разные группы препаратов, применение которых в лечении ХБС обосновано их влиянием на различные этапы в механизме боли.
Известно, что миорелаксанты применяются в качестве средств, помогающих нивелировать процесс периферической сенситизации и, соответственно, снизить возможность развития центральной сенситизации; серотониновые агенты используются для восстановления нисходящих систем подавления боли и уменьшения влияния психогенного компонента; применение аналогов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) направлено на подавление центральной сенситизации [7]. Для нормализации сна, нарушенного у пациентов с хронической болью, дополнительно возможно назначение антидепрессантов с седативным эффектом, анксиолитических и снотворных средств. Однако в случае смешанной ХБС становится очевидным, что назначение нескольких препаратов одновременно сопряжено с проблемой полипрагмазии и сочетаемости препаратов между собой. Оптимальным решением может служить назначение комплексных препаратов, содержащих доказанно сочетаемые между собой компоненты и направленных на купирование сразу нескольких механизмов развития боли. Таким препаратом является Дорсумио (регистрационный номер ЛП-№(004208)-(РГ-RU) от 29.12.23) — оригинальный препарат, содержащий комбинацию центрального миорелаксанта тизанидина в дозе 6 мг и миртазапина, являющегося атипичным тетрациклическим антидепрессантом из категории норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants — NaSSA) с широким спектром нейротропных фармакологических эффектов, в дозе 15 мг [11]. Доказательство сочетаемости компонентов было получено в результате клинического исследования (КИ) Дорсумио I фазы [12].
Таблетка Дорсумио является двухслойной: первый слой составляет миртазапин немедленного высвобождения (Tmax 1 ч), второй слой — тизанидин в пролонгированной форме (Tmax 3,5 ч); это позволяет поддерживать стабильную концентрацию препарата в организме в течение длительного времени и принимать его 1 раз в сутки [11, 12]. Механизм действия тизанидина в составе Дорсумио связан с активацией пресинаптических α2-рецепторов и подавлением высвобождения возбуждающих нейромедиаторов, что приводит к снижению повышенного тонуса скелетных мышц и уменьшению спазма и способствует снижению периферической и (опосредованно) центральной сенситизации [11, 13]. По имеющимся данным, тизанидин также оказывает центральное противоболевое действие за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге [14]. Миртазапин влияет на норадренергическую (антагонист α2-адренорецепторов) и серотонинергическую систему, восстанавливая ингибированные нисходящие системы подавления боли и снижая влияние психогенного компонента за счет антидепрессивного эффекта (стимулирует 5HT1A-серотониновые рецепторы). Наряду с антидепрессивным действием, миртазапин оказывает некоторый противотревожный эффект благодаря ингибированию 5HT2A- и 5HT2C-серотониновых рецепторов [11, 15]. Сочетание тизанидина и миртазапина в одном препарате также позволяет нивелировать снижение артериального давления под влиянием тизанидина и в некоторой степени уменьшать выраженность снотворного эффекта вследствие ингибирования миртазапином центральных α2-адренорецепторов. Таким образом, Дорсумио в равной степени воздействует на все основные патологические механизмы, лежащие в основе хронической боли, — периферическую и центральную сенситизацию, нисходящую дезингибицию (растормаживание), а также психогенный компонент боли, обусловливающие проявления хронического смешанного болевого синдрома. С учетом данных о том, что большинство форм ХБС является неспецифическими и проблемными в отношении определения этиологии, а также сочетающими различные патофизиологические компоненты боли, становится очевидным преимущество Дорсумио в терапии именно ХБС за счет своего многоуровневого действия.
Препарат Дорсумио изучался в КИ с участием пациентов с ХБС. Цель настоящей публикации — представить результаты регистрационных КИ II и III фаз оценки эффективности и безопасности комплексного препарата Дорсумио при ХБС в сравнении с его отдельными компонентами (тизанидином и миртазапином).
Материал и методы
Дизайн исследований
Открытое сравнительное рандомизированное многоцентровое КИ II фазы по оценке эффективности и безопасности препарата Дорсумио (миртазапин 15 мг + тизанидин 6 мг) в сравнении с оригинальными препаратами миртазапина (15 мг) и тизанидина (6 мг), двойное слепое сравнительное рандомизированное многоцентровое КИ III фазы по оценке эффективности и безопасности препарата Дорсумио в сравнении с оригинальным препаратом тизанидина (6 мг) были одобрены Минздравом России (№241 от 14.05.19 и №74 от 05.02.21 соответственно) и проведены в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики, Хельсинкской декларацией, а также действующим законодательством и требованиями регуляторных органов РФ в периоды с мая 2019 г. по март 2020 г. и с февраля 2021 г. по август 2022 г. соответственно.
Пациенты
В КИ II и III фаз были включены амбулаторные и стационарные пациенты обоих полов в возрасте 18—65 лет с дорсалгией (нозологические формы по МКБ-10: M54.3 Ишиас, M54.4 Люмбаго с ишиасом, M54.5 Боль внизу спины), с хроническим умеренным болевым синдромом (4—7 баллов по цифровой рейтинговой шкале — ЦРШ), присутствующим у пациента в течение 12 мес и более до момента включения в КИ и резистентным к терапии нестероидными противовоспалительными средствами (ежедневный прием в стабильной дозе более 2 нед). Также для пациентов было характерно наличие нетяжелой депрессии (10—19 баллов по шкале депрессии Бека — ШДБ).
Пациенты с непереносимостью компонентов препарата, беременностью, грудным вскармливанием, тяжелыми острыми и/или хроническими соматическими, неврологическими и психическими заболеваниями, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление <100 мм рт.ст. или диастолическое — <60 мм рт.ст), с травматическими поражениями позвоночника, радикулопатией, вторичным стенозом позвоночного канала с синдромом «конского хвоста», грыжей межпозвоночного диска III—IV стадии, инфекционными и системными заболеваниями и любым иным видом болей, не связанных с болью в спине, пациенты, получавшие терапию любыми антидепрессантами, миорелаксантами, транквилизаторами, антиконвульсантами, глюкокортикостероидами (системное применение) за 4 нед и менее до даты визита скрининга и/или терапию ингибиторами моноаминоксидазы за 2 нед и менее до даты визита скрининга не включались в КИ II и III фазы.
Оцениваемые параметры и терапия
После подписания информированного добровольного согласия пациенты были рандомизированы посредством интерактивной системы онлайн-рандомизации в соотношении 1:1:1 (КИ II фазы) и 1:1 (КИ III фазы).
В КИ II фазы принимали участие пациенты, которые были распределены в три группы. Пациенты первой группы принимали Дорсумио (миртазапин 15 мг + тизанидин 6 мг) по 1 таблетке 1 раз в день через 30 мин после еды, пациенты второй группы — тизанидин 2 мг по 1 таблетке 3 раза в день через 30 мин после еды (суточная доза 6 мг), пациенты третьей группы принимали миртазапин 30 мг 0,5 таблетки 1 раз в сутки (суточная доза 15 мг). Общая продолжительность терапии в исследовании составила 28—30 дней (4 нед), за которые было проведено 6 визитов. После окончания терапии проводился период наблюдения до 43-го дня участия в исследовании.
В КИ III фазы пациенты первой группы принимали Дорсумио (миртазапин 15 мг + тизанидин 6 мг) по 1 таблетке 1 раз в день через 30 мин после еды в первые 8 дней и с 57-го по 67-й день, по 2 таблетки (суточная доза 30 мг + 12 мг) с 8-го по 56-й день, пациенты второй группы — тизанидин 2 мг по 1 таблетке 3 раза в день через 30 мин после еды (суточная доза 6 мг) в первые 8 дней и с 57-го по 67-й день, по 2 таблетки 3 раза в день (суточная доза 12 мг) с 8-го по 56-й день. Общая продолжительность терапии в исследовании составила 8 нед (56—57 дней). После окончания терапии проводился период наблюдения до 70-го дня участия в исследовании.
Критерии эффективности и безопасности
В качестве первичной конечной точки в КИ II фазы оценивалось изменение выраженности боли по шкале ЦРШ и изменение суммарного балла по ШДБ на визите 6 (через 30 дней терапии) в группах терапии. Вторичными конечными точками в КИ II фазы являлись: динамика выраженности боли (в покое) по ЦРШ на визитах 3, 4, 5, 6 (8-й, 15-й, 22-й, 30-й дни терапии соответственно), доля пациентов с 30% и 50% уменьшением выраженности боли (в покое) по ЦРШ на визите 4 (15-й день терапии), динамика суммарного балла по ШДБ к визиту 6 (30-й день терапии), динамика результата теста «пальцы — пол» (fingertip-to-floor test) на визитах 4, 5 и 6 (15-й, 22-й, 30-й дни терапии), динамика индекса по опроснику Освестри на визите 6 (30-й день терапии). Критериями безопасности терапии в КИ II фазы являлись лабораторные показатели, параметры жизненно важных функций, а также число, доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ) и связь НЯ с терапией.
Первичной конечной точкой в КИ III фазы являлась доля пациентов с достижением ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ через 22 дня в группах терапии. В качестве вторичных конечных точек эффективности в КИ III фазы оценивались: изменение выраженности боли (в покое) по ЦРШ к визиту 4 (22-й день) и визиту 5 (29-й день) в группах терапии Дорсумио и тизанидином, доля пациентов с достижением ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ и динамика суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла к визиту 5 (29-й день), динамика суммарного балла по ШДБ на визите 5 (29-й день) и визите 6 (56-й день). Критериями безопасности терапии в КИ III фазы являлись лабораторные показатели, параметры жизненно важных функций, а также число, доля пациентов с НЯ и связь НЯ с терапией.
Статистический анализ
Статистический анализ обоих исследований проведен в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными Евразийской экономической комиссией. Для статистического анализа использовалось сертифицированное статистическое программное обеспечение с валидированными алгоритмами для выполнения статистических анализов и надлежащего документального оформления (StatSoft Statistica 13.3). Итоговые оценки показателей эффективности представлены для популяции ITT.
Размер выборки для исследования II фазы оценивался на основании следующих предположений: критический уровень значимости при тестировании нулевой гипотезы (односторонний) α=0,05, мощность исследования не менее 0,6, граница превосходства (клиническая значимость различий) δ принята за 10 мм (1 балл). Ожидаемое превосходство комбинированного препарата над монокомпонентными препаратами оценивалось в 10 мм (1 балл), учитывая необходимость выбора клинически значимой величины. Величина SD для изменения показателя боли по цифровой шкале на основе результатов работы оценивалась в 20 мм (2 балла). В КИ III фазы, по результатам расчета, для статистической оценки частоты достижения ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ к 3-й неделе терапии требовалось не менее 218 пациентов.
Проверка на нормальность распределения данных проводилась общепринятыми методами (критерий Шапиро—Уилка, критерий Колмогорова—Смирнова). В случае ненормального распределения для сравнения показателей эффективности и безопасности были использованы непараметрические методы оценки. В КИ II фазы для проверки гипотезы об однородности групп исследования в исходном периоде проведено тестирование отсутствия различий между группами при помощи t-критерия Стьюдента (для интервальных показателей с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна—Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ2 (для качественных признаков). Для сравнения групп исследования применялся дисперсионный анализ (ANOVA) с фиксированным групповым эффектом для количественных непрерывных данных, непараметрический критерий Манна—Уитни для количественных порядковых данных и критерий χ2 (или точный критерий Фишера) для качественных данных. В КИ III фазы для проверки гипотезы об однородности групп исследования в исходном периоде было проведено тестирование отсутствия различий между группами при помощи критерия Уилкоксона—Манна—Уитни (для ординальных показателей или интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия Пирсона χ2 (для качественных признаков). Для сравнения групп исследования на исходном уровне применялся непараметрический критерий Уилкоксона—Манна—Уитни для ординальных показателей или интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального, и критерий χ2 для качественных данных. Сравнение групп по критериям оценки эффективности по окончании терапии для частотных показателей проводилось с помощью критерия χ2 в случае, если все ожидаемые значения в ячейках таблицы сопряженности для данного анализа составляли 5 и более, и с помощью точного критерия Фишера в случае, если все ожидаемые значения в ячейках таблицы сопряженности для данного анализа составляли <5, для непрерывных показателей — с помощью критерия Уилкоксона—Манна—Уитни, так как распределение данных изучаемых параметров было отлично от нормального. Для оценки динамики изучаемых параметров использовался критерий Фридмана, так как распределение данных было отлично от нормального.
В случае нахождения статистически значимых различий между группами была произведена оценка величины различий между группами исследования при помощи доверительных интервалов (ДИ). Уровни значимости и ДИ рассчитывались как двусторонние, и статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней и относилась к уровню значимости 0,05.
Результаты
Результаты КИ II фазы
Исходные демографические и клинические данные пациентов
В исследование скринированы 100 пациентов, рандомизированы 99 (по 33 человека в каждую из трех групп терапии). Средний возраст пациентов в популяции составил 44,70±10,96 года (от 26 до 65 лет). Средний возраст пациентов, рандомизированных в группу Дорсумио, составил 43,76±10,76 года, в группу тизанидина — 46,45±11,72 года, в группу миртазапина — 43,88±10,48 года (p>0,05 при сравнении между группами).
В группе препарата Дорсумио были 3 пациента в возрасте 18—30 лет, 27 — в возрасте 31—60 лет и 3 — в возрасте 61—65 лет. В группе препарата тизанидин были 3 пациента в возрасте 18—30 лет, 25 — в возрасте 31—60 лет и 5 — в возрасте 61—65 лет. В группе препарата миртазапин были 3 пациента в возрасте 18—30 лет, 28 — в возрасте 31—60 лет и 2 — в возрасте 61—65 лет.
В группу Дорсумио были рандомизированы 33 пациента, из них 22 (66,67%) женского пола и 11 (33,33%) мужского. В группу тизанидина рандомизированы 33 пациента, из них 26 (78,79%) женского пола и 7 (21,21%) мужского. В группу миртазапина включены 33 участника, из них 20 (60,61%) женского пола и 13 (39,39%) мужского. Исходная выраженность боли по ЦРШ у пациентов была умеренной (5,87 [5,54; 6,2] балла в группе Дорсумио, 6,09 [5,79; 6,38] балла в группе тизанидина, 5,8 [5,49; 6,14] балла в группе миртазапина).
У 48 (48,48%) пациентов из всех включенных в исследование были выявлены сопутствующие заболевания. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись: гипертензия (33% в группе Дорсумио, 24% в группах миртазапина и тизанидина), хронический гастрит (19% в группе Дорсумио, 28% в группах тизанидина и миртазапина), хронический пиелонефрит (9,5% в группе Дорсумио, 8% в группе тизанидина и 12% в группе миртазапина) (p>0,05 при сравнении между группами).
Результаты по первичным конечным точкам
В начале терапии средний балл по ЦРШ (в покое) для группы Дорсумио составил 5,87±0,93, для группы тизанидина — 6,09±0,84, для группы миртазапина — 5,8±0,92 (болевой синдром умеренной степени выраженности). Среднее значение изменения выраженности боли по ЦРШ через 30 дней терапии (к визиту 6) в группе Дорсумио составило 5,09±1,72 балла, в группе тизанидина — 4,61±1,78 балла, в группе миртазапина — 3,97±1,53 балла. Разница средних значений изменения выраженности боли по ЦРШ между группами Дорсумио и миртазапина составила 1,12 [0,29; 1,94] балла, данное различие является статистически значимым (критерий Фишера, p=0,0080) (рис. 1, а).
Рис. 1. Результаты КИ II фазы по первичному критерию эффективности: изменение выраженности боли в покое по ЦРШ через 30 дней терапии (а) и изменение выраженности депрессии по ШДБ через 30 дней терапии (б).
* — p<0,05 по сравнению с миртазапином; ** — p<0,001 по сравнению с тизанидином. ЦРШ — цифровая рейтинговая шкала; ШДБ — шкала депрессии Бека.
В начале терапии средний балл по ШДБ для группы Дорсумио составил 14,45±2,31, для группы тизанидина — 13,25±2,2, для группы миртазапина — 14,67±2,95 (баллы соответствуют легкой депрессии). Среднее значение изменения суммарного балла по ШДБ через 30 дней терапии в группе Дорсумио составило 8,82±4,0 балла, в группе тизанидина — 4,55±3,25 балла, в группе миртазапина — 8,79±4,17 балла (отсутствие депрессивных симптомов). В результате оценки контрастов разница средних значений изменения суммарного балла по ШДБ к визиту 6 между группами Дорсумио и тизанидина составила 4,27 [2,4; 6,14] балла, данное различие является статистически значимым (p=0,000017) (рис. 1, б).
Таким образом, по первичному критерию эффективности в КИ II фазы показано превосходство противоболевого эффекта Дорсумио над миртазапином и антидепрессивного эффекта Дорсумио над тизанидином в течение 22-дневной терапии.
Результаты по вторичным конечным точкам
Динамика выраженности боли (в покое) по ЦРШ через 8, 15 и 30 дней терапии
На визите 3 (8-й день), визите 4 (15-й день) и визите 6 (30-й день) средний балл по ЦРШ (в покое) для группы Дорсумио составил соответственно 3,6±1,25, 1,96±1,49 и 0,78±1,3; для группы тизанидина — соответственно 4,54±1,06, 3,09±1,7 и 1,48±1,6; для группы миртазапина — соответственно 4,39±1,14, 3.39±1,45 и 1,9±1,63. Таким образом, снижение балла по ЦРШ через 8 дней терапии, по сравнению с исходным уровнем, составило 38,6% в группе Дорсумио, 25,5% в группе тизанидина, 24,3% в группе миртазапина. Через 30 дней средний балл по ЦРШ в группе Дорсумио уменьшился на 86,7%, в группе тизанидина — на 75,7%, в группе миртазапина — на 67,2%. В результате внутригруппового сравнительного анализа выраженности боли по ЦРШ в группе Дорсумио были выявлены значимые различия между визитами (p<0,0001), что свидетельствует о наличии динамики выраженности боли по ЦРШ от визита к визиту у пациентов данной группы. Сравнительный анализ выраженности боли по ЦРШ продемонстрировал значимые различия между группами Дорсумио и тизанидина на визите 3 (8-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,001), визите 4 (15-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,0083) и визите 6 (30-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,0365). Также были выявлены значимые различия в выраженности боли между группами Дорсумио и миртазапина на визите 3 (8-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,008), визите 4 (15-й день) (p=0,0004), визите 5 (22-й день) (p=0,001) и визите 6 (30-й день) (p=0,0028).
Доля пациентов с 30% и 50% уменьшением выраженности боли (в покое) по ЦРШ через 15 дней терапии
В группе Дорсумио доля пациентов с 30% уменьшением выраженности боли (по ЦРШ к визиту 4 (15-й день) составила 97%, в группе тизанидина — 82%, в группе миртазапина — 64%. В результате сравнительного анализа доли пациентов с 30% уменьшением выраженности боли по ЦРШ к визиту 4 между исследуемыми группами были выявлены значимые различия (критерий Пирсона, p=0,0027).
В группе Дорсумио доля пациентов с 50% уменьшением выраженности боли (в покое) по ЦРШ к визиту 4 (15-й день) составила 73%, в группе тизанидина — 45%, в группе миртазапина — 33%. В результате сравнительного анализа доли пациентов с 50% уменьшением выраженности боли (в покое) по ЦРШ к визиту 4 между исследуемыми группами были выявлены значимые различия (критерий Пирсона, p=0,0046).
Динамика суммарного балла по ШДБ через 30 дней терапии
Исходный медианный балл по ШДБ в группах составил 14,57 [13,75; 15,39] (Дорсумио), 13,18 [12,41; 13,95] (тизанидин), 14,67 [13,61; 15,71] (миртазапин). Через 30 дней терапии (к визиту 6) медианный балл по ШДБ для группы Дорсумио составил 5,75 [4,48; 7,02], для группы тизанидина — 8,63 [7,37; 9,89], для группы миртазапина — 5,87 [4,58; 7,17] (отсутствие депрессивных симптомов). Таким образом, через 30 дней терапии отмечено снижение медианного балла по ШДБ на 60,5% в группе Дорсумио, на 55,5% — тизанидина и на 59,9% — миртазапина.
В результате внутригруппового сравнительного анализа суммарного балла по ШДБ в группе Дорсумио были выявлены значимые различия между визитами (p<0,0001), что свидетельствует о наличии динамики суммарного балла по ШДБ у пациентов данной группы. В результате сравнительного анализа суммарного балла по ШДБ были выявлены значимые различия между группами Дорсумио и тизанидина на визите 6 (критерий Манна—Уитни, p=0,0013).
Динамика результата теста «пальцы — пол» через 15, 22 и 30 дней терапии
Для оценки в тесте «пальцы — пол» (fingertip-to-floor test) измерялось расстояние (в см) от кончика IV пальца руки до пола при наклоне пациента вперед. Медианное значение величины расстояния до пола (в см) в тесте «пальцы — пол», отражающее влияние боли на ограничение подвижности в поясничном отделе у участников исследования, для группы Дорсумио составило 13,48 [8,37; 18,59], 10,09 [5,63; 14,54] и 8,2 [4,46; 11,95] см на визитах 4, 5 и 6 (15-й, 22-й и 30-й дни терапии) соответственно. Медианное значение величины расстояния до пола в тесте «пальцы — пол» для группы тизанидина составило 15,06 [10,7; 19,37], 12,2 [7,98; 11,15] и 11,15 [6,84; 15,46] см на визитах 4, 5 и 6 соответственно. Медианное значение величины расстояния до пола в тесте «пальцы — пол» для группы миртазапина составило 19,75 [14,5; 24,96], 17,6 [12,49; 22,77] и 14,57 [9,9; 19,25] см на визитах 4, 5 и 6 соответственно. В результате сравнительного анализа полученных данных теста «пальцы — пол» были выявлены значимые различия между группами Дорсумио и миртазапина на визитах 4 (15-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,046), 5 (22-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,0088) и 6 (30-й день) (критерий Манна—Уитни, p=0,0095).
Динамика индекса по опроснику Освестри через 30 дней терапии
Опросник Освестри используется для выявления влияния боли на ограничение физической подвижности и оценивает влияние боли на качество жизни пациента, при этом более высокий балл отражает более сильную выраженность боли. Медианный индекс по опроснику Освестри в начале терапии составил 36,2 [32,4; 40,09], 35 [32,2; 37,7] и 33,7 [30,24; 37,32] для групп Дорсумио, тизанидина и миртазапина соответственно, это означает, что в среднем пациенты испытывают выраженные ограничения подвижности из-за боли. Через 30 дней терапии медианный индекс составил 6,6 [4,4; 8,79], 9,93 [6,68; 13,19] и 11,7 [8,75; 14,69] для групп Дорсумио, тизанидина и миртазапина соответственно, это означает снижение ограничения подвижности у пациентов с выраженного до легкого. Таким образом, в группе Дорсумио отмечено снижение выраженности ограничения физической подвижности на 81,7%, в группе тизанидина — на 71,6%, в группе миртазапина — на 65,3%. При применении критерия Фишера были выявлены статистически значимые различия индекса по опроснику Освестри между группами Дорсумио и миртазапина на визите 6 (30-й дней терапии) (p=0,0246).
Оценка безопасности
Доля пациентов группы Дорсумио с НЯ составила 48,48%, группы тизанидина — 63,64%, группы миртазапина — 51,52%. У 16 пациентов группы Дорсумио отмечалось 34 НЯ, у 21 пациента группы тизанидина — 37 НЯ, у 17 пациентов группы миртазапина — 34 НЯ. Степень тяжести НЯ, отмеченных в течение исследования у пациентов группы Дорсумио, была легкой в 94,12% случаев, средней в 2,94%, тяжелой в 2,94%; у пациентов группы тизанидина — легкой в 94,59% случаев, средней в 5,41%; у пациентов группы миртазапина — легкой в 100,00% случаев. Причинно-следственная связь с терапией исследуемым препаратом в группе Дорсумио была расценена как сомнительная в 2,94% случаев, как возможная в 55,88%, как вероятная в 41,18%; в группе тизанидина причинно-следственная связь была расценена как сомнительная в 5,41% случаев, как возможная в 64,86%, как вероятная в 29,73%; в группе миртазапина причинно-следственная связь была расценена как возможная в 64,71% случаев, как вероятная в 35,29%. Анализ частоты исходов НЯ у пациентов показал, что к завершению исследования в группах Дорсумио и тизанидина все НЯ завершились выздоровлением без последствий, а в группе миртазапина выздоровление без последствий отмечалось в 94,12% случаев, а в 5,88% — исход оставался неизвестен. Наиболее частыми НЯ во всех группах были: сонливость (12 участников в группе Дорсумио, 10 — в группе тизанидина, 18 — в группе миртазапина), астения (6 участников в группе Дорсумио, 3 — в группе тизанидина, 3 — в группе миртазапина), головокружение (4 участника в группе Дорсумио, 5 — в группе тизанидина, 4 — в группе миртазапина), головная боль (1 участник в группе Дорсумио, 10 — в группе тизанидина, 18 — в группе миртазапина). В результате сравнительного анализа НЯ по их наличию, степени тяжести, причинно-следственной связи с исследуемым препаратом/препаратами сравнения, частоте исходов не было выявлено межгрупповых различий. Все НЯ, отмеченные в исследовании, перечислены в общей характеристике лекарственного препарата Дорсумио [11].
Результаты КИ III фазы
Исходные демографические и клинические данные пациентов
В исследование скринированы 235 пациентов, рандомизированы 230 (по 115 человек к каждую из двух групп терапии). Средний возраст пациентов в популяции составил 41,78±11,25 года (от 19 до 65 лет), пациентов группы Дорсумио — 42,3±11,27 года, группы тизанидина — 41,26±11,25 года (p>0,05 при сравнении между группами). В группе препарата Дорсумио были 17 пациентов в возрасте 18—30 лет, 90 — в возрасте 31—60 лет и 8 — в возрасте 61—65 лет. В группе препарата тизанидин были 19 пациентов в возрасте 18—30 лет, 91 — в возрасте 31—60 лет и 5 — в возрасте 61—65 лет.
Среди всех рандомизированных участников были 89 (38,70%) пациентов мужского пола и 141 (61,30%) — женского. В группу препарата Дорсумио были рандомизированы 115 пациентов, из них 39 (33,91%) мужского пола и 76 (66,09%) женского, в группу препарата тизанидин были рандомизированы 115 человек, из них 50 (43,48%) мужского пола и 65 (56,52%) женского (p>0,05 при сравнении между группами). У 65 (28,26%) пациентов из включенных в исследование участников были выявлены сопутствующие заболевания. В группе препарата Дорсумио число пациентов с сопутствующими заболеваниями составило 31 (26,96%) человек, а в группе препарата тизанидин — 34 (29,57%) (p>0,05 при сравнении между группами).
У 65 (28,26%) пациентов, включенных в исследование, были выявлены сопутствующие заболевания. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями являлись: хронический пиелонефрит (15,4% пациентов в группе Дорсумио, 13% — в группе тизанидина), хронический тонзиллит (5,7% пациентов в группе Дорсумио, 9,2% — в группе тизанидина), ожирение (1,9% пациентов в группе Дорсумио, 3,7% — в группе тизанидина), хронический панкреатит (1,9% пациентов в группе Дорсумио, 3,7% — в группе тизанидина) (p>0,05 при сравнении между группами).
Результаты по первичной конечной точке
В результате сравнительного анализа доли пациентов с достижением ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ к 22-му дню (визит 4) относительно старта терапии были выявлены статистически значимые различия между группами препаратов Дорсумио и тизанидин (критерий χ2 Пирсона, p=0,0268).
В группе Дорсумио доля пациентов, которые достигли ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ, составила 72,2%, а в группе тизанидина — 58,3%. Разница долей пациентов, которые достигли ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ, в группах препаратов Дорсумио и тизанидин составила 0,139 (13,9%), 95% ДИ для разницы долей между группами составил [0,0099; 0,2623] ([0,99%; 26,2%]).
Таким образом, по первичному критерию эффективности в КИ III фазы показано превосходство противоболевого эффекта Дорсумио над тизанидином в течение 22-дневной терапии (рис. 2).
Рис. 2. Результаты КИ III фазы по первичному критерию эффективности: доля пациентов с достижением ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ к 22-му дню терапии.
* — p<0,05 по сравнению с тизанидином. ЦРШ — цифровая рейтинговая шкала.
Результаты по вторичным конечным точкам
Изменение выраженности боли (в покое) по ЦРШ через 22 и 29 дней терапии
На старте терапии средние значения выраженности боли по ЦРШ (в покое) у пациентов составляли 5,81±1,02 и 5,64±1,0 балла в группах Дорсумио и тизанидина соответственно (болевой синдром умеренной выраженности). Среднее значение выраженности боли по ЦРШ в группе Дорсумио к 22-му дню терапии составило 3,58±1,44 балла, к 29-му дню терапии — 4,17±1,43 балла. Среднее значение выраженности боли по ЦРШ в группе тизанидина к 22-му дню терапии составило 3,10±1,38 балла, к 29-му дню терапии — 3,70±1,51 балла. В результате межгруппового сравнительного анализа величины изменения выраженности боли по ЦРШ были выявлены статистически значимые различия между группой Дорсумио и группой тизанидина к 22-му (визит 4) (p=0,0113) к 29-му (визит 5) дням лечения (критерий Манна—Уитни, p=0,0154).
Доля пациентов с достижением ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ через 29 дней терапии
В результате сравнительного анализа доли пациентов, достигших ≥50% снижения боли (в покое) по ЦРШ к визиту 5 (29-й день) относительно визита 1, были выявлены статистически значимые различия между группами препаратов Дорсумио и тизанидин (критерий Пирсона, p=0,0363).
Динамика суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла через 29 дней терапии
Шкала МакГилла позволяет оценить качественные характеристики боли, ее характер и выраженность, при этом более высокий балл отражает более сильную выраженность боли. Среднее значение суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла в группе препарата Дорсумио на визите 1 составило 13,48±6,66, на визите 5 (29-й день) — 3,43±4,23 (снижение на 74,5%). Среднее значение суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла в группе препарата тизанидин на визите 1 составило 12,74±6,40, на визите 5 — 4,28±4,06 (снижение на 66,4%). В результате внутригруппового анализа были установлены статистически значимые различия между визитами (критерий Фридмана и конкордация Кендалла, p<0,0001), что свидетельствует о наличии динамики суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла в группе препарата Дорсумио (снижение суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла). При межгрупповом сравнительном анализе суммарного балла по краткой шкале боли МакГилла были выявлены статистически значимые различия между группой Дорсумио и группой тизанидина на визите 5 (критерий Манна—Уитни, p=0,0312).
Динамика суммарного балла по ШДБ
Среднее значение суммарного балла по ШДБ в группе препарата Дорсумио в начале исследования составило 13,30±5,52, на визите 5 (29-й день) — 6,96±3,75, на визите 6 (56-й день) — 5,16±3,56. В результате внутригруппового анализа были установлены статистически значимые различия между визитами (p<0,0001), что свидетельствует о наличии динамики суммарного балла по ШДБ в группе препарата Дорсумио (снижение суммарного балла по ШДБ).
Среднее значение суммарного балла по ШДБ в группе препарата тизанидин в начале исследования составило 13,23±2,70, на визите 5 — 8,17±3,86, на визите 6 — 6,57±4,16. В результате внутригруппового анализа были установлены статистически значимые различия между визитами (критерий Фридмана и конкордация Кендалла, p<0,0001), что свидетельствует о наличии динамики суммарного балла по ШДБ в группе тизанидина (снижение суммарного балла по ШДБ).
В результате межгруппового сравнительного анализа суммарного балла по ШДБ были выявлены статистически значимые различия между группами препаратов Дорсумио и тизанидин на визитах 5 (критерий Манна—Уитни, p=0,0112) и 6 (p=0,0095).
Суммарные результаты по эффективности двух клинических исследований Дорсумио представлены на рис. 3.
Рис. 3. Эффективность «Дорсумио» в сравнении с эффективностью тизанидина (а) и миртазапина (б) в КИ II и III фаз.
Оценка безопасности
Доля пациентов с зарегистрированными случаями НЯ в течение всего периода исследования составила 27,83%. Всего у 64 пациентов отмечалось 124 НЯ. Доля пациентов группы Дорсумио с НЯ в течение всего периода исследования составила 33,04%, группы тизанидина — 22,61%. Всего у 38 пациентов группы Дорсумио отмечалось 65 НЯ, из них 64 — на фоне приема дозы 15+6 мг/сут и 1 — дозы 30+12 мг/сут. В группе тизанидина отмечалось 59 НЯ, из них 56 — на фоне приема дозы 6 мг/сут и 3 — дозы 12 мг/сут. Степень тяжести НЯ, отмеченных в течение исследования у пациентов, была легкой в 88,71% случаев и средней в 11,29%. Степень тяжести НЯ у пациентов группы Дорсумио была легкой в 86,15% случаев и средней в 13,85%; у пациентов группы тизанидина — легкой в 91,53% случаев и средней в 8,47%. Оценка взаимосвязи «лекарство — НЯ» по шкале Наранжо в группе Дорсумио была «вероятной» в 36,92% случаев, «возможной» — в 49,23%, «сомнительной» — в 13,85%; в группе тизанидина оценка взаимосвязи была «вероятной» в 22,03% случаев, «возможной» — в 42,37%, «сомнительной» — в 35,59%. Наиболее частыми НЯ в обеих группах были сонливость (20 пациентов в группе Дорсумио 15+6 мг/сут и 20 — в группе тизанидина 6 мг/сут), астения (8 пациентов в группе Дорсумио 15+6 мг/сут и 4 — в группе тизанидина 6 мг/сут), головокружение (12 пациентов в группе Дорсумио 15+6 мг/сут, 1 — в группе Дорсумио 30+12 мг/сут, и 5 — в группе тизанидина 6 мг/сут), гипотензия (1 пациент в группе Дорсумио 15+6 мг/сут и 8 — в группе тизанидина 6 мг/сут). Увеличение массы тела на 1 кг отмечалось в группе Дорсумио у 1 пациента, принимавшего препарат в дозе 15+6 мг/сут, на 5-й день от начала терапии.
Анализ частоты исходов НЯ у пациентов показал, что к завершению исследования в группе препарата Дорсумио выздоровление без последствий отмечалось в 92,31% случаев, улучшение состояния — в 7,69%; в группе препарата тизанидин выздоровление без последствий отмечалось в 61,02% случаев, улучшение состояния — в 38,98%. В результате сравнительного анализа НЯ по их наличию и степени тяжести не было выявлено статистически значимых межгрупповых различий. Все НЯ, отмеченные в исследовании, перечислены в общей характеристике лекарственного препарата Дорсумио [11].
Заключение
Проведенные исследования II и III фаз показали большую эффективность препарата Дорсумио в отношении уменьшения боли и выраженности депрессии по сравнению с миртазапином и тизанидином у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Программа двух исследований подразумевала оценку разных компонентов и характеристик боли. Так, оценка интенсивности боли проводилась по ЦРШ и шкале МакГилла, влияние боли на качество жизни было изучено с помощью опросника Освестри, оценка выраженности депрессии на фоне болевого синдрома проводилась с помощью ШДБ.
В двух рандомизированных КИ эффективности и безопасности Дорсумио приняли участие преимущественно пациенты с хронической болью в нижней части спины в активном работоспособном возрасте 31—60 лет с умеренным болевым синдромом, выраженным ограничением подвижности из-за боли и в среднем легкой депрессией.
Противоболевой эффект Дорсумио у данных пациентов, согласно результатам КИ III фазы, превышал таковой в группе тизанидина через 22 дня терапии, что выражалось в значимом увеличении числа пациентов со снижением болевого синдрома — почти на 14% по сравнению с результатами в группе тизанидина. При этом в КИ II фазы отмечены различия в анальгетической активности между Дорсумио и тизанидином и в более ранние сроки — через 8 и 15 дней при оценке по ЦРШ. При оценке по шкале МакГилла, отражающей выраженность психогенного и нейропатического компонентов боли, показано более выраженное влияние Дорсумио в сравнении с тизанидином на снижение суммарного балла через 1 мес лечения, что обусловлено действием серотонинового агента в составе исследуемого комплексного препарата. В сравнении с тизанидином Дорсумио за счет наличия в составе миртазапина оказывал более значимый положительный эффект на эмоциональное состояние через 30 и 56 дней лечения, снижая выраженность депрессии по ШДБ до полного отсутствия депрессивных симптомов. Таким образом, в КИ продемонстрирована лучшая эффективность Дорсумио в уменьшении выраженности психогенного и нейропатического компонентов боли в сравнении с тизанидином, а также более выраженный анальгетический эффект уже через 8 дней терапии. Переносимость Дорсумио пациентами также была несколько более благоприятной в сравнении с тизанидином — Дорсумио вызывал меньше случаев гипотензии. Частота встречаемости сонливости в качестве НЯ для двух препаратов была сопоставимой.
Дорсумио также обладал более выраженным анальгетическим эффектом, чем миртазапин, через 1 мес терапии в КИ II фазы при оценке по ЦРШ. Значимые различия в снижении боли на фоне Дорсумио по сравнению с миртазапином получены уже на 8-й день терапии. Более быстрый эффект при терапии Дорсумио достигался за счет наличия тизанидина в комплексном препарате, обладающего миорелаксирующим и некоторым собственным анальгетическим эффектом. Доли пациентов с 30% и 50% уменьшением боли также были наибольшими в группе Дорсумио по сравнению с группами тизанидина и миртазапина в монотерапии. В сравнении с миртазапином Дорсумио более выраженно (на 15%) снижал интенсивность влияния боли на физическую подвижность и качество жизни по опроснику Освестри и в тесте «пальцы — пол» через 1 мес лечения. Более выраженный эффект Дорсумио, вероятно, также обусловлен усиливающимся со временем сочетанием эффектов тизанидина и миртазапина. Таким образом, согласно результатам КИ, показано, что Дорсумио в отношении боли действует быстрее и эффективнее антидепрессанта в монотерапии при лечении пациентов с ХБС. Переносимость Дорсумио была сравнима с переносимостью миртазапина.
Согласно проведенным исследованиям, препарат Дорсумио эффективен в отношении хронической боли в нижней части спины и обладает действием на все компоненты болевого синдрома — ноцицептивный, нейропатический и психогенный, реализующиеся на спинальном и супраспинальном уровнях. В сравнении с монотерапией миорелаксантом тизанидином терапия препаратом Дорсумио более значимо улучшает психоэмоциональное состояние пациентов и снижает нейропатический компонент боли. В сравнении с серотониновым агентом миртазапином Дорсумио действует быстрее и эффективнее в отношении снижения боли, а также приводит к улучшению подвижности и качества жизни, ограниченных из-за влияния боли до терапии.
Выводы
1. Препарат Дорсумио клинически и статистически значимо уменьшает выраженность боли — на 86,7% по сравнению с исходным уровнем при оценке по ЦРШ и на 74,5% по сравнению с исходным уровнем при оценке по шкале МакГилла через 30 дней терапии.
2. Препарат Дорсумио значимо снижает выраженность боли — в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, при этом доля таких пациентов составляет 73% через 2 нед терапии (по ЦРШ). За этот же период терапии доля пациентов со снижением выраженности боли в 2 раза в группе тизанидина составляет на 28% меньше, а в группе миртазапина — на 40% меньше.
3. Препарат Дорсумио значимо снижает выраженность депрессии — более чем в 2 раза (на 60,5%) по сравнению с исходным уровнем через 4 и 8 нед лечения (по ШДБ).
4. Ранний противоболевой эффект препарата Дорсумио у пациентов с ХБС, значимо отличающийся от такового для тизанидина и миртазапина, наблюдается уже через 8 дней терапии (снижение выраженности боли на 38,6%). Разница в эффективности снижения выраженности боли через 8 дней лечения при сравнении изменений средних баллов в сопоставлении с исходным уровнем составила 13,1% в группах Дорсумио и тизанидина и 14,3% в группах Дорсумио и миртазапина.
5. Препарат Дорсумио облегчает физическую подвижность (по опроснику Освестри) на 82% через 1 мес лечения, что на 16,4% больше, чем у миртазапина.
6. Переносимость препарата Дорсумио у пациентов с ХБС сравнима с таковой для его отдельных компонентов — тизанидина и миртазапина, применяемых в монотерапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.