Полиорганная недостаточность (ПОН) — универсальный синдром критических состояний, вызванный чрезмерным неконтролируемым системным воспалением в ответ на сепсис, гиповолемический шок, тяжелую травму. После операций с применением искусственного кровообращения часто развивается синдром системного воспалительного ответа (ССВО), в ряде случаев трансформирующийся в ПОН с высокой летальностью. Значительный прогресс методов интенсивной терапии, протоколов респираторной поддержки, заместительной почечной и антибактериальной терапии статистически значимо повлиял на исход ПОН, однако остается определенный пул пациентов, у которых имеет место прогрессирование органных нарушений с выходом в критическое состояние [1].

Главный путь снижения летальности — это предупреждение и устранение возможности развития основных компонентов ПОН. В настоящее время разработаны методы оценки тяжести нарушений со стороны отдельных органов и систем, однако даже в своей совокупности они не позволяют осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование ПОН [2]. Очевидно, что выявление ранних предикторов ПОН является крайне востребованным процессом, поскольку позволяет своевременно начать комплексную превентивную терапию [3].

Цель данного обзора — анализ существующих методов ранней диагностики и прогнозирования ПОН с учетом новых биомаркеров, как вошедших в клиническую практику, так и проходящих проверку на информативность.

Критерии органной недостаточности. В начале 70-х годов XX века A. Baue [4] одним из первых предположил, что критическое состояние — это не только потеря функции отдельной системы, но и комбинированное нарушение функций нескольких систем, и предложил трактовать ПОН как отдельный синдром заболевания. В настоящее время ПОН рассматривается как недостаточность двух и более функциональных систем, универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием той или иной органной недостаточности [5]. Согласно консолидированному мнению большинства специалистов, наличие и тяжесть ПОН должны оцениваться по совокупности критериев, разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу. Практически все системы получены на основе ретроспективного математического анализа большого массива данных, как правило, мультицентровых исследований. Основной подход к их построению — выделение 3—7 функциональных систем с определением от 2 до 6 уровней, характеризующих тяжесть поражения. Избранными переменными являются: Шкала Глазго тяжести комы (The Glasgow Coma Scale — GCS), PAR (Pressure Adjusted Heart Rate — HR × CVP/MAP), индекс оксигенации PaO₂/FiO₂ — отношение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) и содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO₂), уровни креатинина плазмы, билирубина и число тромбоцитов. При суммировании баллов получается некая результирующая, численно выражающая тяжесть состояния пациента. Этот метод зачастую носит ретроспективный характер, указывая на состоявшийся факт повреждения. Ключевая роль временно́го фактора в успехе терапии ПОН диктует необходимость не только ранней диагностики, но и прогнозирования развития ПОН.

Долабораторный уровень ранней диагностики и прогнозирования ПОН. Демографические данные (возраст более 55 лет, мужской пол), коморбидность (сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение), тяжесть травмы (более 25 баллов по шкале Injury Severity Scale — ISS), параметры интенсивной терапии (использование препаратов крови) являются независимыми предикторами ПОН после тяжелой травмы, сопровождаемой геморрагическим шоком [6]. Развитие кардиореспираторных осложнений после аортокоронарного шунтирования связано с наличием следующих предоперационных предикторов: хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет 2-го типа и мультифокальный атеросклероз [7].

E. Vanzant и соавт. [8] пришли к выводу, что пожилой возраст является одним из самых сильных факторов риска развития ПОН, не связанных с травмой. Поскольку возраст населения увеличивается, увеличивается и значение этого фактора для индивидуализации моделей прогнозирования исхода тяжелой травмы.

Некоторые авторы отмечают эффективность простых клинических критериев для прогноза ПОН и вероятности летального исхода. По данным X. Li и соавт. [9], частота пульса у пациента в день поступления, степень сердечной недостаточности и развитие госпитальной пневмонии — факторы развития ПОН у пожилых пациентов с инфарктом миокарда. J. Michelena и соавт. [10] считают ССВО, независимо от наличия инфекции, главным предиктором ПОН у пациентов с алкогольным гепатитом.

Взрослые пациенты с подозрением на инфекцию входят в группу риска развития ПОН, если они имеют, по крайней мере, 2 из следующих клинических критериев, которые в совокупности составляют новый клинический показатель qSOFA (Quick Sequential Organ Failure Assessment): частота дыхания 22/мин или более, нарушение сознания или систолическое артериальное давление менее 100 мм рт.ст. [11].

Конечные продукты гликирования (КПГ; Advanced glycation end-products, AGEs) вовлечены в ССВО путем взаимодействия с рецепторами эндотелиоцитов и активации окислительного стресса. КПГ могут быть неинвазивно измерены в тканях при помощи флюоресценции ультрафиолетового света. В пилотном проспективном исследовании [12] определена корреляция этого показателя и других биомаркеров с развитием ПОН у пациентов отделения интенсивной терапии. В целом клиническая оценка состояния является важной, хотя и не лишена субъективности, сопряжена с опытом и квалификацией врача и малопригодна для прогноза развития ПОН [13].

Интегральные системы оценки тяжести состояния больных в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Для ранней диагностики, прогнозирования критического состояния и оценки тяжести состояния используют интегральные системы (шкалы), которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкалы APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, Шкала оценки острых и хронических функциональных изменений — I, II, III), упрощенной физиологической шкалы SAPS (Simplified Acute Physiology Score, Упрощенная шкала оценки острых функциональных изменений), а также специфических шкал оценки органных дисфункций: Denver MOF scoring system (1991), оценивающая 4 системы (дыхательная, мочевыделительная, сердечно-сосудистая, печеночная); 5 систем (+ гематологическая) — предложена W. Knaus в 1985 г.; MODS (Multiple Organ Dysfunction Score, оценка множественной органной дисфункции) — 6 систем (+ ЦНС), предложена J. Marshall в 1995 г., и SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score/Sequential Organ Failure Assessment — Шкала оценки органной недостаточности, связанной с сепсисом/Динамическая оценка органной недостаточности), предложена J. Vincent [14] в 1996 г. Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки. В некоторых исследованиях [15] показано хорошее качество модели на основе Denver MOF scoring system для прогнозирования посттравматической ПОН (AUROC, площадь под ROC-кривой — 0,89).

В целом ориентированные на констатацию факта ПОН и оценку динамики функции жизненно важных органов методики позволяют оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности в отношении развития осложнений ограничены.

Рутинные лабораторные методы обследования в ранней диагностике и прогнозировании ПОН. Клинико-лабораторные методы исследования более объективны и многофакторны. Попытка связать ПОН с конкретными маркерами, определяемыми лабораторным путем, до сих пор не реализована.

Частными примерами прогнозирования ПОН могут служить: нарушения системы гемостаза (количество тромбоцитов и активированное частичное тромбопластиновое время, продукты деградации фибрина/фибриногена, активность прокоагулянтных фосфолипидов, активность тромбомодулина и т. д.) [16—18], концентрация глюкозы крови и лактата [19], уровень липопротеинов высокой плотности [20], реагирование кислотно-щелочного состояния и газов крови (снижение насыщения кислородом гемоглобина крови в верхней полой вене ScvO₂ менее 70% в течение первых 6 ч ранней целенаправленной терапии сепсиса) [21] и уровень фосфолипазы А2 2-й группы [22]. Другие исследователи [23] считают прогностически значимыми гематологические изменения и отмечают тромбоцитопению и моноцитопению в качестве предикторов ПОН при сепсисе. S. Margraf и соавт. [24], изучив возможности прогнозирования посттравматической ПОН, предлагают использовать для этой цели уровень лимфоцитов, а также содержание маркера перекисного окисления липидов — миелопероксидазы.

Согласно результатам исследования A. Takala [23], уровень С-реактивного белка в плазме пациентов с ПОН и без нее не различаются. Противоположные результаты приводят Z. Lausevic и соавт. [22], по мнению которых динамика концентрации С-реактивного белка коррелирует с развитием ПОН у пострадавших с тяжелой травмой. Плазматическая концентрация прокальцитонина в ранние сроки после травмы является предиктором ПОН и летального исхода [25, 26]. R. Ivatury и соавт. [27] показали, что низкий уровень pH слизистой желудка — первый признак угрожающей полиорганной недостаточности.

К сожалению, в клинической ситуации мониторинг этих процессов часто оказывается затруднительным или невозможным, а ценность полученных результатов не всегда однозначна [28]. Следует признать, что выраженность расстройства функции некоторых органов трудно поддается количественному подсчету, поэтому степень поражения может оказаться недооцененной. Во всех рассматриваемых системах диагностики отсутствуют два важных компонента, принимающих участие в развитии ПОН: пищеварительная и иммунореактивная системы, для которых пока нет объективных и простых критериев оценки функций [5].

Очевидно, что дисфункция иммунной системы, как обусловленная генерализованным воспалением, так и связанная с нарастающей иммунодепрессией, является не просто фоном, а одним из главных компонентов патогенеза ПОН. Общепринято, что альтеративные изменения органов и систем человека при развитии ПОН связаны с избыточной концентрацией провоспалительных медиаторов иммунореактивной системы в системном кровотоке и биологических средах организма. Выявление таких маркеров, в частности цитокинов, и определение их прогностической ценности по-прежнему остаются актуальными задачами.

Иммуноциты и цитокины. Врожденной иммунной системе принадлежит ведущая роль в реализации ССВО и ПОН. Основными клетками иммунной системы, продуцирующими цитокины, являются моноциты, популяция которых неоднородна. Следует отметить универсальный характер реагирования субпопуляций моноцитов при септическом и неинфекционном ССВО. В.Г. Матвеева и соавт. [29] показали, что относительное содержание субпопуляций моноцитов CD14^hiCD16⁺ и CD14^hiCD16^— в периферической крови в 1-е сутки после аортокоронарного шунтирования может являться предиктором тяжелой формы ССВО и ПОН.

В последние годы благодаря развитию методов количественного определения цитокинов произошел значительный прогресс в понимании их роли в норме и при патологии. Наиболее оптимальными являются иммуноферментные методы, которые высокоспецифичны, быстры (время постановки составляет менее 5 ч) и относительно просты в исполнении [28].

Согласно данным многочисленных исследований [23, 30—33], предикторами ПОН и неблагоприятного прогноза являются фактор некроза опухоли-альфа — TNF-α, белки семейства TNF-R — sTNF-R1, интерлейкины — IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-27.

Однако огромное разнообразие индикаторных веществ и их сочетаний затрудняет выделение таких маркеров, а стоимость проведения этих анализов достаточно высока. Кроме того, повышенное содержание того или иного маркера еще не свидетельствует о ПОН и может наблюдаться на фоне компенсированного межорганного взаимодействия. Отношения между известными медиаторами воспаления, маркерами эндотоксикоза или специфическими биомаркерами могут существенно различаться на уровне сывороточной концентрации, на уровне содержания в тканях и на уровне клеточной концентрации. Многокомпонентностью участия медиаторов в генерализованных формах воспаления и сложностью процесса объясняют неудачи попыток привязать патогенез ПОН к конкретным цитокинам и провал «антимедиаторной» терапии.

Подводя итог в обзоре методов предикторной диагностики посттравматической ПОН, T. Visser и соавт. [34] отметили, что известные медиаторы иммунореактивной системы, включая цитокины, коррелируют с посттравматическими осложнениями с низкой чувствительностью и специфичностью, и вопрос прогнозирования по уровню отдельных лабораторных тестов можно считать на сегодняшний день открытым. В перспективе существующие системы оценки ПОН должны быть дополнены критериями клеточного повреждения, например оценкой митохондриальной дисфункции, клеточной гипоксии и апоптоза [35].

Маркеры апоптоза. В свете последних исследований участия апоптоза в формировании ПОН представляется перспективным использование белков регуляторов апоптоза в качестве предикторов осложнений и разработки новых принципов лечения [36]. Особый интерес для медицины неотложных состояний представляет прижизненное изучение апоптоза, в частности циркулирующих нейтрофилов. Нейтрофилы принадлежат к клеткам с наиболее коротким периодом жизни. Они циркулируют в крови около 10 ч и, перейдя в ткани, погибают через 3—5 дней. Растворимая форма Fas нарушает апоптоз нейтрофилов, вызывает апоптоз легочного эпителия и, в конечном итоге, приводит к ПОН [37, 38]. Делается вывод о потенциальном прогностическом значении растворимых маркеров апоптоза в плане прогноза ПОН, хотя E. Papathanassoglou и соавт. [39] отметили, что уровень циркулирующего Fas не коррелирует с объемом клеточного апоптоза.

M. Hosoya и соавт. [40] описали сывороточный цитохром С, как наиболее чувствительный и специфичный предиктор развития энцефалопатии и неблагоприятного прогноза на ранней стадии заболевания. H. Nguyen и соавт. [41] предположили, что повышение уровня каспазы 3-го типа в течение 72 ч является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с сепсисом. У пациентов с ПОН выявлен повышенный уровень циркулирующих нуклеосом, источником которых являются подверженные апоптозу клетки. По мнению исследователей [42], нуклеосомы являются независимым передиктором сепсиса и ПОН.

Высвобождающиеся при травме фрагменты митохондриального генома мтДНК (damage-associated molecular patterns — DAMPs) считаются триггером ССВО, апоптоза и дистантного повреждения органов. Исследование показало, что мтДНК плазмы может служить предиктором посттравматической ПОН и сепсиса [43].

Циркулирующая свободная ДНК (circulating free DNA, cf-DNA) и микроРНК (microRNAs) являются недавно идентифицированным классом биомаркеров, которые могут служить для диагностики и прогноза в различных патологических состояниях, включая сепсис [31]. Высвобождающаяся из подверженных апоптозу клеток cf-DNA является перспективным дополнительным маркером тяжести вторичного воспалительного ответа и ПОН [24]. Описывая соотношение апоптотической ДНК (aDNA) и некротической ДНК (gDNA) после политравмы, J. Pachl и соавт. [44] отметили, что превышение aDNA над gDNA является независимым предиктором развития ПОН.

Несмотря на успехи биохимической диагностики апоптоза, необходимо учитывать, что апоптоз — морфологическое понятие. Поэтому апоптоз не может быть установлен без учета морфологических критериев, определяемых с помощью световой, электронной или флюоресцентной микроскопии.

Биомаркеры активации и дисфункции эндотелия. Для диагностики нарушений иммунитета у больных в критическом состоянии имеет значение количественное определение молекул адгезии в плазме крови как маркеров активности воспалительного процесса, ПОН и ее прогноза. Согласно результатам исследования H. Nguyen и соавт. [41], концентрация растворимой формы межклеточной адгезии 1-го типа (s-ICAM-1) при сепсисе является маркером повреждения эндотелия и прогностическим фактором развития ПОН.

Тромбомодулин — интегральный гликопротеин плазменной мембраны эндотелиальных клеток является высокоаффинным рецептором тромбина и участвует в системе антикоагуляции. В исследовании B. Orwoll и соавт. [45] определена положительная корреляция между уровнем растворимого тромбомодулина и ПОН у детей с острым респираторным дистресс-синдромом.

Эндотелин 1-го типа является мощным вазоконстриктором, участвующим в системном воспалении. Повышение сывороточного уровня предшественника эндотелина 1-го типа белка CT-proET-1 коррелирует с вероятностью развития ПОН у пациентов с сепсисом [46]. В обзоре, посвященном диагностической и прогностической ценности маркеров активации эндотелия (angiopoietin-2, sICAM-1, sVCAM-1, s E-selectin, endocan, sVEGF, sFLT, endothelin-1, von Willebrand Factor) при сепсисе, показано, что с высокой вероятностью развития тяжелого сепсиса коррелирует уровень angiopoietin-2, endocan, sFLT [47]. C. Mikacenic и соавт. [48] подтвердили значение раннего изменения концентрации ангиопоэтина 1-го и 2-го типов у пациентов с ССВО в прогнозировании ПОН.

Другие биомаркеры. О роли полиморфизма гена TLR4 11367 в развитии ПОН и потенциальном прогностическом значении пишут Z. Duan и соавт. [49]. Пациенты с политравмой, несущие 11367С-аллель, менее подвержены развитию посттравматического сепсиса и ПОН из-за сниженной способности периферических лейкоцитов продуцировать TNF-α и IL-6 в ответ на стимуляцию липополисахаридом. Клеточная и молекулярная гетерогенность сепсиса и большое количество генов, потенциально участвующих в патогенезе, подчеркивают важность изучения изменений экспрессии генов. В основе исследований лежит гипотеза о том, что гены и белки являются уникальными идентификаторами, которые могут представлять «молекулярную подпись» конкретного заболевания. Зная это, медицинская геномика имеет возможность предсказать развитие той или иной патологии у конкретного человека. За этим следует ряд превентивных мер, а в отдельных случаях и направленное лекарственное воздействие. Но пока далеко до рутинного клинического применения этих технологий [21].

Исследование S. Abrams и соавт. [50] выявило новый механизм острого повреждения легких после тяжелой травмы — токсичность, индуцированную гистоном. Циркулирующая форма гистонов (ядерных белков, необходимых для сборки и упаковки нитей ДНК в хромосомы) прямо воздействует на эндотелиальные клетки, стимулирует цитокиновый ответ и высвобождение миелопероксидазы активированными нейтрофилами, что приводит к развитию острого повреждения легких и ПОН. По мнению авторов, циркулирующие гистоны — «перспективный диагностический, прогностический и терапевтический объект».

Растворимый рецептор урокиназного активатора плазминогена (soluble urokinase-type plasminogen activator receptor — SuPAR) недавно предложен в качестве потенциального биомаркера активации иммунной системы. Он присутствует на многих типах клеток, включая моноциты и макрофаги, и участвует в миграции воспалительных клеток из крови в ткани. У больных в критическом состоянии концентрация в сыворотке коррелирует со степенью дисфункции органов, но имеет ограниченное применение для выявления сепсиса [51].

Одним из новых перспективных плазменных маркеров повреждения тканей является семейство белков, связывающих жирные кислоты (БСЖК; fatty acid-binding protein, FABP). Идентифицированы 9 изоформ БСЖК с тканеспецифическим распределением. Авторы показали потенциал L-FABP и I-FABP не только для ранней диагностики повреждения кишечника и острой почечной недостаточности, но и в качестве предикторов ПОН, сепсиса и летальности [52]. Пресепсин (presepsin; sCD14-ST) представляет собой гликопротеин, который экспрессируется на моноцитах и макрофагах в качестве рецептора для липополисахаридов. Известно, что CD14 играет важную роль в иммунных процессах, активируя провоспалительный сигнальный каскад при контакте с патогенами. Пресепсин предложено использовать в качестве диагностического и прогностического биомаркера тяжелого сепсиса [31].

Мультимодальный подход к ранней диагностике и прогнозированию ПОН. Ни один из биомаркеров не может адекватно отражать быстро меняющийся характер состояния пациента с угрозой развития ПОН, поэтому некоторые исследователи предложили использовать панель биомаркеров. В 2009 г. N. Shapiro и соавт. [53] сообщили, что сочетание 3 биомаркеров позволяет более точно идентифицировать тяжелый сепсис. Используя многомерную логистическую регрессию, исследователи сузили первоначальный список более чем из 150 различных биомаркеров до панели из 3 маркеров, лучше всего предсказывающих начало тяжелого сепсиса. Удивительно, но эта панель из 3 биомаркеров (антагонист рецептора IL-1 — IL-1ra, протеин C и липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов — NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin) не включает в себя традиционные маркеры для диагностики ПОН. Аналогичные панели с использованием 3 биомаркеров (РСТ, CD64 и sTREM-1) [54] и широкодоступных показателей (уровни лактатдегидрогеназы, альбумина, Mg²⁺) предложены и другими авторами [55].

Несмотря на значительное разнообразие маркеров и предикторов полиорганной недостаточности, все они далеки от характеристик «идеального» маркера, который должен оценивать это состояние количественно и качественно, обладать высокими специфичностью и чувствительностью, быть доступным и воспроизводимым (концепция SMART: S — specific and sensitive (чувствительный и специфичный); M — measurable (измеряемый); A — available and affordable (доступный); R — responsive and reproductive (воспроизводимый); T — timely (своевременный).

Общим ограничением подавляющего большинства исследований является отсутствие стандартизированных тестов для изучаемых молекул. Очень немногие исследования в прогностическом анализе сообщают пороговые значения для потенциальных биомаркеров. Приведенные абсолютные значения могут варьироваться в зависимости от типа анализа и типа используемого образца (сыворотка/плазма). Ограничением является и гетерогенность популяций пациентов в разных исследованиях. Эти проблемы приводят к ограничениям в обобщаемости и надежности выводов исследований [56].

Анализ литературы показал, что проблема ранней диагностики и прогнозирования полиорганной недостаточности остается нерешенной. Следует, отметить, что применение известных биомаркеров и их сочетаний имеет большое значение в области скрининга, диагностики, стратификации риска этого состояния. Однако существующих инновационных методов диагностики и лечения явно недостаточно, чтобы контролировать развитие синдрома полиорганной недостаточности, смертность от которого остается на высоком уровне.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для корреспонденции: Радивилко Артем Сергеевич — к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории критических состояний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово, Россия. E-mail: radar-79@mail.ru