Введение
Ядросодержащие эритроциты (nucleated red blood cells — NRBC, эритробласты, нормобласты) — предшественники ретикулоцитов, входят в звено эритропоэза костного мозга и в норме отсутствуют в периферической крови взрослого человека. Их появление в общем анализе крови у взрослых пациентов негематологического профиля изучается в качестве биомаркера тяжести воспалительной реакции, гипоксии и неблагоприятного исхода [1, 2]. Цитокины и гипоксия, вызванная различными патологическими процессами (такими как сепсис, инфаркт миокарда, операционный стресс), инициируют стрессовый эритропоэз, а также стимулируют выход незрелых клеток из костного мозга [1, 3]. Последний регулируется специфическими молекулами межклеточного взаимодействия — интегринами, селектинами и эндотелиальными молекулами адгезии, которые приводят в движение клетки крови, а также открывают специальные миграционные поры в синусе костного мозга. В норме этот сложный механизм закрыт для незрелых клеток [3]. Ранее процесс подсчета NRBC с помощью ручной микроскопии в мазке крови был трудоемким, для оценки использовали индекс соотношения NRBC к лейкоцитам (NRBC/100WBC) [4]. Однако гематологические анализаторы последних поколений, оснащенные флуоресцентной проточной цитометрией, выполняют автоматический подсчет клеток NRBC в абсолютных значениях, что значительно упростило их определение в рамках стандартного общего анализа крови [5].
Летальность в отделениях реанимации варьирует в зависимости от профиля отделения и преобладания пациентов с «проблемными» заболеваниями. Например, в отделениях реанимации, где доля больных с сепсисом составляет 25%, летальность достигает 50% [6]. Двухфазное течение патогенетических процессов при сепсисе — гипервоспалительная реакция, сменяющаяся гиповоспалительной, — может быть причиной различия в значении одних и тех же лабораторных показателей и, соответственно, снижает их прогностическую эффективность [7]. Поэтому поиск новых маркеров тяжести течения и предвестников летального исхода остается актуальной темой для исследований, а изучение в этом качестве NRBC при рутинном и недорогостоящем общем анализе крови в автоматическом анализаторе представляет особый интерес.
Цель исследования — определить частоту появления ядросодержащих эритроцитов у реанимационных пациентов негематологического профиля и оценить их прогностическую эффективность в качестве предиктора летального исхода.
Материал и методы
Типы исследований, включенных в обзор. Изучены публикации, освещающие одномоментные (cross-sectional) нерандомизированные сравнительные исследования и ретроспективные исследования «случай — контроль». Критериями исключения стали тезисы, протоколы заседаний, книги, обзоры клинического случая или описания серии случаев, неопубликованные исследования.
Изучаемая популяция и исследуемый диагностический тест. Критерии включения: реанимационные пациенты старше 18 лет; расчет NRBC количественным и/или качественным аппаратным методом; исследования с количественным содержанием NRBC в группах выжившие/умершие; исследования с указанным исходом в группах NRBC-положительных и NRBC-отрицательных пациентов. Критерии исключения: возраст младше 18 лет; любые заболевания крови; смешанные популяции (госпитализированные любой степени тяжести, общие данные о госпитализации без данных о пребывании в отделении реанимации); подсчет NRBC в мазках крови методом ручной микроскопии.
Конечная точка в исследованиях — внутригоспитальная летальность от любых причин.
Поиск публикаций. Поиск русскоязычной и англоязычной литературы провели в электронных базах данных PubMed, Researcher Gate, eLibrary. Последняя дата поиска: 20.05.2024. Использованы комбинации ключевых слов для англоязычной литературы: «nucleated red blood cells» or «erythroblast» and «mortality» or «sepsis» or «predictor» и расширенный фильтр поиска. Для русскоязычной литературы ключевые слова: «эритробласты», «ядросодержащие эритроциты».
Отбор исследований. Первичный поиск осуществляли по ключевым словам в заголовке и резюме, вторичный отбор включал в себя просмотр полного текста статей. Отбор публикаций проведен независимо двумя авторами (Ч.Н.А., Ч.К.В.) согласно протоколу рекомендаций для систематических обзоров и метаанализов Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses PRISMA [8]. Любые разногласия обсуждали с привлечением других исследователей (П.А.Ф., И.А.А.).
Извлечение и синтез данных исследований. Регистрировали следующие данные: первый автор, год публикации, вид исследования, количество пациентов, лабораторные данные (количество NRBC), количество суток от первого выявления NRBC до летального исхода, статистические данные — среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Me) и межквартильный интервал (IQR), данные ROC-анализа — площадь под кривой (AUC), чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительная и отрицательная прогностическая эффективность (PPV и NPV соответственно), данные многофакторного анализа выживаемости с показателем изменения риска летального исхода — Hazart Ratio (HR) и 95% доверительным интервалом (ДИ).
Общий анализ крови, включая NRBC, проводили на аппаратах Sysmex XE-2100 («Sysmex America, Inc.», США), Sysmex XE 5000, Sysmex XN-9000 («Sysmex Corporation», Япония), Sysmex XN-1000 («Sysmex Corporation», Япония), Mindray BC-6800 PLUS («Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd.», КНР), UniCel DxH 600 Coulter Cellular Analysis System («Sysmex Corporation», Япония).
Оценка риска систематической ошибки. Для оценки риска систематической ошибки в нерандомизированных сравнительных исследованиях использовали русскоязычную версию шкалы Ньюкасл Оттава (Newcastle Ottawa Scale) [9] (табл. 1). Оценка риска систематической ошибки в исследованиях точности диагностического теста проведена с помощью русскоязычной версии вопросника QUADAS [10] (табл. 2). Вместо референсного теста применен результат наблюдения (исход заболевания), критериями которого стали для неблагоприятного исхода внутригоспитальная летальность или летальность в отделении реанимации, для благоприятного — перевод из отделения реанимации в профильное отделение или выписка из стационара. В вопросах 1, 2, 3, 9 из табл. 2 за «целевую популяцию» приняты реанимационные пациенты по профилю заболевания в рамках исследования, «целевые состояния» приняты как оценка тяжести состояния пациента — тяжелое и крайне тяжелое и необходимость в интенсивной терапии.
Статистическая обработка данных. Проведена с помощью программ Cochrane Review Manager (RevMan 5.4, The Cochrane Collaboration, 2020), Jamovi (Version 2.3.28.0) (https://www.jamovi.org), OpenMeta-Analyst (Brown University, Providence, Rhode Island, США) и MetaDTA: Diagnostic Test Accuracy Meta-Analysis v. 2.1.2 (июль 2024) [11]. Статистическую гетерогенность оценивали с помощью индекса гетерогенности (I2) и критерия χ2 (хи-квадрат) Пирсона. В зависимости от гетерогенности исследований выбирали модель случайного или фиксированного эффекта. Для снижения возможного источника гетерогенности и систематических смещений в исследованиях введена ковариата клинических подгрупп. Для одновыборочного анализа обобщенной частоты использовали метод DerSimonian—Laird, рассчитаны процентные доли с 95% ДИ, результат представлен в виде блобограммы (forest plot). Для проведения метаанализа различий средних значений, данные приведены к типу M±SD, учитывали размер выборки, результат представлен в виде блобограммы, вычислена средневзвешенная разница средних (WMD) с 95% ДИ. Для метаанализа риска летального исхода рассчитан натуральный логарифм скорректированного (результаты многофакторного анализа) риска Hazard ratio — ln (HR) со стандартными ошибками (SE) и с расчетом по формуле:
SE=(ln(ВГ·95% ДИ)–ln(НГ·95%·ДИ))/(2·1,96),
где ВГ — верхняя граница; НГ — нижняя граница 95% ДИ HR; 1,96 — критическое значение коэффициента t для 95% ДИ.
Далее проведен метаанализ и построена блобограмма с помощью метода generic inverse-variance.
Для метаанализа диагностической эффективности на основании данных (Se, Sp, PPV, NPV, количество выживших/умерших) вычислены TP (истинно положительные), TN (истинно отрицательные), FP (ложноположительные) и FN (ложноотрицательные), построены блобограммы для обобщенной чувствительности (pooled Se), обобщенной специфичности (pooled Sp) с 95% ДИ, проведен многоуровневый обобщенный ROC-анализ (hierarchical summary receiver operating characteristic — HSROC) с построением кривой, определением диагностического отношения шансов (diagnostic odds ratio), диагностической точности теста, расчетом площади под кривой (AUC).
Метарегрессия выполнена с построением графика лог-линейной зависимости, определен коэффициент регрессии с 95% ДИ и p-value.
Публикационное смещение оценивали с помощью визуальной оценки симметрии воронкообразной диаграммы, а также с помощью регрессионного теста Эггера.
Статистически значимый эффект принят при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты поиска
После первичного поиска найдено 306 англоязычных и русскоязычных статей, из них удалены 141 дубликат, описания другой популяции пациентов — 57, исследования на животных — 27, исследования гемато- и онкопатологии — 28, публикации, не соответствующие цели поиска (исследования in vitro, патенты, лекции, диссертации), — 25 (рис. 1). Далее удалены систематические обзоры и тезисы, после полнотекстового исследования удалены еще 5 статей согласно критериям включения и исключения. После анализа полнотекстовых версий отобрано 19 статей для проведения метаанализа.
Рис. 1. Алгоритм отбора публикаций PRISMA.
Оценка методологического качества включенных исследований. В результате методологической оценки по шкале Ньюкасл Оттава (Newcastle Ottawa Scale) 6 из 19 отобранных исследований были с высоким риском систематической ошибки, 5 имели средний риск, оценка по каждому из доменов представлена в табл. 1. При оценке риска систематической ошибки в исследованиях диагностического теста QUADAS в 6 из 14 был высокий и средний риск систематической ошибки в домене отбора участников исследования, однако на общую оценку согласно интерпретации вопросника это не повлияло, риск систематического смещения оказался низким (см. табл. 2, рис. 2).
Таблица 1. Оценка риска систематических ошибок в нерандомизированных сравнительных исследованиях по шкале Ньюкасл Оттава
| № | Авторы, год | Формирование групп | Сопоставимость групп | Оценка экспозиции | Сумма баллов | |||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | |||
| 1 | Stachon A., 2004 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 | 5 |
| 2 | Stachon A., 2006 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| 3 | Stachon A., 2007 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| 4 | Stachon A., 2008 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| 5 | Kuert S., 2011 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| 6 | Desai S., 2012 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 7 | Monteiro Júnior J.G.M., 2015 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 7 |
| 8 | Purtle S.W., 2017 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 8 |
| 9 | Monteiro Júnior J.G.M., 2018 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 4 |
| 10 | Menk M., 2018 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 7 |
| 11 | Xu C., 2020 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| 12 | Narci H., 2020 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 5 |
| 13 | Macichová M., 2020 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 4 |
| 14 | Wang J., 2023 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 7 |
| 15 | Düz M.E., 2023 | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 4 |
| 16 | Loesaus S., 2023 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 17 | Hashmi S.A., 2023 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 0 | 6 |
| 18 | Noor T., 2023 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 5 |
| 19 | Schmidt G. 2024 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 7 |
Примечание: 1. Является ли определение «случая» адекватным? 2. Является ли отобранная группа случаев репрезентативной? 3. Каким образом проведен отбор группы «контролей»? 4. Было ли определение «контроля» адекватным? 5. Являются ли группы «случаев» и «контролей» сопоставимыми? (один важный критерий — 1 балл, дополнительные критерии — 1 балл). 6. Какой источник информации об экспозиции использовался? (максимум — 2 балла). 7. Был ли метод определения экспозиции одинаковым в группах «случаев» и «контролей»? 8. Были ли учтены пропуски в данных?
Риск систематических ошибок: <5 баллов — высокий, 6—7 баллов — средний, 8—9 баллов — низкий.
Таблица 2. Оценки риска систематической ошибки в исследованиях диагностического теста. Вопросник QUADAS
| № | Авторы, год | Номер вопроса | Сумма баллов | ||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | |||
| 1 | Stachon A., 2004 | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 10 |
| 2 | Stachon A., 2006 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 3 | Stachon A., 2007 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 4 | Stachon A., 2008 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 5 | Desai S., 2012 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 6 | Menk M., 2018 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 7 | Macichová M., 2020 | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 8 | Narci H., 2020 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 10 |
| 9 | Noor T., 2023 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 10 |
| 10 | Hashmi S.A., 2023 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 10 |
| 11 | Loesaus S., 2023 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
| 12 | Düz M.E. 2023 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 9 |
| 13 | Schmidt G., 2024 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 11 |
Примечание. 1. Была ли выборка пациентов репрезентативной по отношению к целевой популяции? 2. Достаточно ли хорошо референсный тест классифицирует целевые состояния? 3. Был ли промежуток времени между выполнением референсного и изучаемого тестов достаточно коротким, чтобы быть уверенным, что изучаемое состояние не изменилось за это время? 4. Выполнена ли верификация референсным тестом для всей выборки или ее случайной части? 5. Обследованы ли пациенты одним и тем же референсным тестом независимо от результатов изучаемого теста? 6. Применялся ли референсный тест независимо от исследуемого? 7. Были ли результаты референсного теста интерпретированы без информации о результате исследуемого теста? 8. Были ли результаты исследуемого теста интерпретированы без знания результатов референсного теста? 9. Была ли при интерпретации результатов исследуемого и референсного тестов доступна вся та клиническая информация, которая должна быть доступна при практическом применении теста? 10. Указано ли число неинтерпретируемых/промежуточных результатов теста? 11. Объяснены ли выбывания из исследования?
Интерпретация ответов на вопросы: да — 1 балл, нет — 0, неясно — Н. Риск систематических ошибок: 0—3 балла — высокий, 4—7 баллов — средний, 8—11 баллов — низкий.
Рис. 2. Диаграмма результатов риска систематического смещения.
Характеристика включенных исследований. В результате отбора в метаанализ включено 19 исследований (5785 реанимационных пациентов). В 16 статьях пациенты изучались в группах NRBC-положительных и NRBC-отрицательных [12—27] (табл. 3) . Среди них мы также провели метаанализ в подгруппах, разделив пациентов по профилю заболевания: хирургическая (5 исследований), кардиологическая (3 исследования) и терапевтическая (8 исследований, из них 3 смешанные — хирургические и терапевтические, по числу большинства пациентов отнесены к терапевтической группе). В 5 исследованиях пациенты разделены на группы выживших и умерших [22—30] (табл. 4), в 2 исследованиях [22, 27] приведены данные с делением пациентов по обоим критериям.
Таблица 3. Данные исследований, включавших NRBC-положительную и NRBC-отрицательную группы
| № | Первый автор, год | Основное заболевание | Возраст выборки, годы | Умершие/общее количество (летальность, %) | p-value | AUC ROC | Se | Sp | PPV | NPV | ||
| Группа | Вся выборка | |||||||||||
| NRBC– | NRBC+ | |||||||||||
| 1 | Stachon A., 2006 [12] | Хирургические | 60,8±1,2 | 8/193 (4,2) | 40/91 (44) | 48/284 (16,9) | <0,001 | 0,86 | 83,3 | 78,9 | 44,4 | 95,9 |
| 2 | Stachon A., 2008 [13] | Хирургические | 61,3±1,2 | 22/184 (12) | 45/87 (51,7) | 67/271 (24,7) | <0,001 | 0,77 | 67,2 | 79,4 | 51,7 | 88,1 |
| 3 | Kuert S., 2011 [14] | Хирургические | 59,6±1,3 | 5/167 (3) | 28/67 (41,8) | 33/234 (14,1) | <0,001 | — | — | — | — | — |
| 4 | Desai S., 2012 [15] | Хирургический сепсис | 59,6 | 15/159 (9,4) | 36/116 (31) | 51/275 (19) | <0,001 | — | 68 | 62 | 23 | 92 |
| 5 | Xu C., 2020 [16] | Острый панкреатит | — | 1/63 (1,6) | 10/29 (34,5) | 11/92 (12) | — | — | — | — | — | — |
| Таблица 3. Данные исследований, включавших NRBC-положительную и NRBC-отрицательную группы (Окончание) | ||||||||||||
| № | Первый автор, год | Основное заболевание | Возраст выборки, годы | Умершие/общее количество (летальность, %) | p-value | AUC ROC | Se | Sp | PPV | NPV | ||
| Группа | Вся выборка | |||||||||||
| NRBC– | NRBC+ | |||||||||||
| 6 | Monteiro Júnior J.G.dM., 2015 [17] | Кардиологические | 60,6±16,8 | 15/69 (21,7) | 41/83 (49,4) | 56/152 (36,8) | <0,001 | — | — | — | — | — |
| 7 | Monteiro Junior J.G.dM., 2018 [18] | ОИМ | 64,2±12,8 | 26/421 (6,2) | 29/42 (69) | 55/463 (11,9) | — | — | — | — | — | — |
| 8 | Hashmi S.A., 2023 [19] | ОИМ с подъемом ST (STEMI) | 61,1±10,7 | 8/97 (8,2) | 34/54 (63) | 42/151 (27,8) | <0,001 | 0,818 | 81 | 81,7 | 63 | 91,8 |
| 9 | Stachon A., 2004 [20] | Терапевтические (смешанные) | 64±2 | 20/340 (5,9) | 34/81 (42,0) | 54/421 (12,8) | <0,001 | — | 63 | 87,2 | 41,9 | 94 |
| 10 | Stachon A., 2007 [21] | Терапевтические | 66,3±0,8 | 31/316 (9,8) | 34/67 (50,7) | 65/383 (17) | <0,001 | 0,72 | 52,3 | 89,6 | 50,8 | 90,2 |
| 11 | Menk M., 2018 [22] | ОРДС | 48,9 | 27/99 (27,3) | 155/305 (50,8) | 182/404 (45) | <0,001 | 0,71 | 73 | 61 | 61,3 | 72,8 |
| 12 | Macichová M., 2020 [23] | Терапевтические (смешанные) | — | 58/245 (23,7) | 45/93 (43,7) | 103/338 (30,5) | — | 0,603 | 35,4 | 85,3 | 50,7 | 74,9 |
| 13 | Jenkins P.M., 2021 [24] | Тяжелая ожоговая травма | 45,6±17,9 | 10/168 (6) | 14/51 (27,5) | 24/219 (11) | <0,001 | — | — | — | — | — |
| 14 | Wang J., 2023 [25] | Терапевтические | 70,3 | 102/131 (77,9) | 44/46 (95,7) | 146/177 (82,5) | <0,001 | — | — | — | — | — |
| 15 | Noor T., 2023 [26] | Терапевтические | — | 44/300 (14) | 150/500 (30) | 194/800 (24,3) | <0,001 | 0,73 | 91 | 55 | 39,4 | 95,1 |
| 16 | Schmidt G., 2024 [27] | ОРДС COVID-19 | 64,9±3,1 | 13/64 (20,3) | 87/142 (61,3) | 100/206 (48,5) | <0,001 | 0,78 | 69 | 75,5 | 72,6 | 36,9 |
| Всего | 405/3016 | 826/1854 | 1231/4870 | — | ||||||||
Примечание. Цвет ячеек соответствует следующим клиническим подгруппам: светло-серый — хирургическая, темно-серый — кардиологическая, белый — терапевтическая. AUC ROC — площадь под кривой, ROC-анализ; Se — чувствительность; Sp — специфичность; PPV — положительная прогностическая эффективность; NPV — отрицательная прогностическая эффективность.
Таблица 4. Данные исследований с группами умершие/выжившие
| № | Авторы | Сутки измерения | Профиль пациентов | Выжившие | Умершие | AUC ROC | Se | Sp | PPV | NPV | ||
| количество пациентов, n | M±SD NRBC, μl–1 | количество пациентов, n | M±SD NRBC, μl–1 | |||||||||
| 1 | Menk M., 2018 [22] | 1 | ОРДС | 219 | 64,9±48,8 | 185 | 1380±4785 | 0,71 | 73 | 61 | 61,3 | 72,8 |
| 2 | Schmidt G., 2024 [27] | 1 | ОРДС COVID-19 | 106 | 42,8±78,9 | 100 | 1064,9±1986,5 | 0,78 | 69 | 75,5 | 72,6 | 36,9 |
| 3 | Narci H., 2020 [28] | Нет данных | Смешанный | 102 | 22,6±57,9 | 102 | 678,43±655,16 | 0,97 | 94 | 82 | 84,2 | 93,3 |
| 4 | Düz M.E., 2023 [29] | 7 | COVID-19 | 35 | 10 ±23,8 | 36 | 131±189,2 | 0,78 | 61,1 | 94,6 | 91,7 | 71,4 |
| 5 | Loesaus S., 2023 [30] | 1 | ЭКМО | 14 | 24,6±39,8 | 16 | 108,2±205,4 | 0,85 | 75 | 92,9 | 92,4 | 42 |
Примечание. ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация; AUC ROC — площадь под кривой, ROC-анализ; Se — чувствительность; Sp — специфичность; PPV — положительная прогностическая эффективность; NPV — отрицательная прогностическая эффективность.
Результаты метаанализа
1. Метаанализ доли NRBC-положительных реанимационных пациентов. В исследование включено 16 исследований с 4870 реанимационными пациентами, а также проведен метаанализ в подгруппах по профилю основного (ведущего заболевания): хирургическая (5 исследований, 1156 пациентов), кардиологическая (3 исследования, 766 пациентов) и терапевтическая (8 исследований, 2948 пациентов) патология (см. табл. 3). В результате метаанализа обобщенная частота выявления NRBC в отделении реанимации составила 36,6% (95% ДИ 25,4—47,8%, I2=98,86% p<0,0001) (рис. 3). Публикационное смещение исследований оценено на рис. 4, визуально симметрия сохранена, тест Эггера p=0,566. При анализе подгрупп наибольшая доля NRBC-положительных пациентов оказалась в терапевтической подгруппе — 40,1% (95% ДИ 22,5—57,6%, I2=99,18, p<0,0001), в хирургической 33,4% (95% ДИ 28,6—38,2%, I2=66,38%, p=0,018), в кардиологической 33,0% (95% ДИ 3,9—62,0%, I2=98,61%, p<,0001).
Рис. 3. Результаты метаанализа доли NRBC-положительных пациентов в общей популяции реанимационных пациентов и в подгруппах с хирургической, кардиологической, терапевтической патологией.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
Рис. 4. Оценка публикационного смещения для метаанализа доли NRBC-положительных пациентов.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
Из данных 5 исследований (181 пациент с летальным исходом) проведен одновыборочный метаанализ, в результате которого определено, что в среднем NRBC появлялись за 11,7 сут до летального исхода (95% ДИ 9,8—13,7, I2=97,26%, p<0,001) (табл. 5, рис. 5). Оценка публикационного смещения показала симметричное расположение исследований на воронкообразной диаграмме, тест Эггера p=0,919 (рис. 6).
Таблица 5. Данные исследований с определением времени появления (сутки) NRBC в общем анализе крови до летального исхода
| № | Первый автор, год | Профиль | Сутки до летального исхода | Количество пациентов, n |
| 1 | Stachon A., 2004 [20] | Терапевтический | 13,0±1,0 | 34 |
| 2 | Stachon A., 2006 [12] | Хирургический | 9,2±2,0 | 40 |
| 3 | Stachon A., 2007 [21] | Терапевтический | 13,6±3,8 | 34 |
| 4 | Stachon A., 2008 [13] | Хирургический | 13,3±3,1 | 45 |
| 5 | Kuert S., 2011 [14] | Хирургический | 9,7±2,7 | 28 |
Рис. 5. Результаты метаанализа времени появления (сутки) ядросодержащих эритроцитов в общем анализе крови до летального исхода.
Рис. 6. Оценка публикационного смещения для метаанализа времени появления ядросодержащих эритроцитов в общем анализе крови до летального исхода.
2. Метаанализ внутригоспитальной летальности NRBC-положительных пациентов. Проведен одновыборочный метаанализ внутригоспитальной летальности NRBC-положительных пациентов от всех причин (см. табл. 3, рис. 7). Средневзвешенное значение частоты летального исхода у NRBC-положительных пациентов составило 49,0% (95% ДИ 37,8—60,2%, I2=96,32%, p<0,0001) с максимальной летальностью в подгруппе кардиологических пациентов — 59,8% (95% ДИ 48,0—71,7%, I2=62,95%, p=0,067), а минимальная частота летального исхода выявлена у NRBC-положительных хирургических пациентов — 40,8% (95% ДИ 32,8—48,7%, I2=60,74%, p=0,037). Оценка воронкообразной диаграммы показала симметричное расположение публикаций, тест Эггера p=0,875 (рис. 8).
Рис. 7. Результаты метаанализа частоты летального исхода у NRBC-положительных пациентов.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
Рис. 8. Оценка публикационного смещения для метаанализа частоты летального исхода у NRBC-положительных пациентов.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
3. Метаанализ разности среднего количества NRBC в группах выжившие/умершие. В данный метаанализ вошли 5 исследований и 915 реанимационных пациентов, у которых вычислены M±SD NRBC в μl–1 в группах выжившие/умершие (см. табл. 4, рис. 9). В результате обобщенного метаанализа количество NRBC в группе умерших было статистически значимо выше — WMD составила –520,43 μl–1 (95% ДИ –816,18; –224,69, p=0,0006, I2=95%, p<0,00001). В отдельную подгруппу были выделены пациенты с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), COVID-19-ассоциированным в исследовании G. Schmidt и соавт. (2024) [27], и «классическим» в исследовании M. Menk и соавт. (2018) [22]. В данной подгруппе WMD составила –1093,11 μl–1 с отсутствием гетерогенности (95% ДИ –1432,3; –753,82, p<0,00001, I2=0, p=0,47). При ОРДС, независимо от его этиологии, именно цитокиновый шторм и тяжелая гипоксия являются ведущими патогенетическими звеньями и часто определяют исход заболевания.
Рис. 9. Результаты метаанализа средневзвешенной разницы средних содержания ядросодержащих эритроцитов в группах выживших и умерших.
При более высоких показателях NRBC исследователи получили 100% летальность — A. Stachon и соавт. в 2004 г. при значениях выше 500 μl–1 (n=3/3) [20], в 2006 г. выше 2000 μl–1 (n=5/5) [12] и в 2008 г. выше 1060 μl–1 (n=7/7) [13], S. Kuert и соавт. выше 1100 μl–1 (n=4/4) [14], S. Desai и соавт. выше 2000 μl–1 (n=8/9) [15], G. Schmidt и соавт. выше 10000 μl–1 (n=7/7) [27], M. Menk и соавт. выше 10000 μl–1 (n=18/18) [22]. S. Loesaus и соавт. из числа пациентов с экстракорпоральной мембранной оксигенацией (ЭКМО) (28 кардиохирургических и 2 пациента с консервативным лечением тромбоэмболии легочной артерии) получили максимальные значения NRBC у умерших 2299,6±4356,6/μl, у выживших — 133,6±218,8/μl (p<0,001), при повышении порога отсечения ≥270 NRBC/μl риск летального исхода возрастал в 39 раз (однофакторный анализ, ОР 39,0; 95% ДИ 1,52—997,54, p<0,001) [30].
Воронкообразную диаграмму оценить сложно из-за малого количества исследований, а также выраженной разницы значений NRBC у умерших пациентов с ОРДС (рис. 10), однако регрессионный тест Эггера показал p=0,937.
Рис. 10. Оценка публикационного смещения для метаанализа средневзвешенной разницы средних содержания ядросодержащих эритроцитов в группах выживших и умерших.
4. Метаанализ относительного риска летального исхода в зависимости от наличия NRBC в периферической крови по данным однофакторного (нескорректированного) анализа. Для анализа риска внутригоспитальной летальности при обнаружении NRBC в периферической крови пациентов был проведен метаанализ 16 исследований с 4870 пациентами (см. табл. 3, рис. 11). В результате метаанализа установлено, что средневзвешенный риск летального исхода при обнаружении NRBC возрастал в 4,28 раза по сравнению с NRBC-отрицательными пациентами (95% ДИ 2,63—6,94, p<0,00001, I2=96%, p<0,00001). В подгруппах наибольший риск выявлен у больных хирургического профиля, обобщенный ОР составил 6,88 (95% ДИ 3,72—12,73, p<0,00001, I2=71%, p=0,008), у кардиологических больных — 5,78 (95% ДИ 1,97—16,93, I2=92%, p<0,00001), у терапевтических больных — 2,82 (95% ДИ 1,64—4,85, p=0,0002, I2=96%, p<0,00001). Асимметричное расположение публикаций на воронкообразной диаграмме и тест Эггера p<0,001 указывают на наличие публикационного смещения (рис. 12).
Рис. 11. Результаты метаанализа относительного риска внутригоспитального летального исхода в зависимости от наличия в крови ядросодержащих эритроцитов.
Рис. 12. Оценка публикационного смещения для метаанализа относительного риска внутригоспитального летального исхода в зависимости от наличия в крови ядросодержащих эритроцитов.
5. Метаанализ изменения риска внутригоспитальной летальности в зависимости от наличия NRBC в периферической крови по данным регрессионного многофакторного анализа. В метаанализ были включены 4 исследования (1250 пациентов), в которых проведен многофакторный анализ с помощью регрессии Кокса и определен HR (табл. 6, рис. 13). При обнаружении NRBC средневзвешенный риск летального исхода возрастает на 26% (средневзвешенный HR 1,26; 95% ДИ 1,00—1,59, p=0,05, I2=65%, p=0,04). Асимметрия расположения публикаций и тест Эггера p=0,019 указывают на наличие публикационного смещения (рис. 14).
Таблица 6. Данные исследований, включенных в метаанализ риска внутригоспитальной летальности (HR) в зависимости от наличия NRBC в периферической крови
| № | Первый автор, год | Основное заболевание | Общее количество пациентов, n | HR | 95% ДИ | p-value |
| 1 | Wang J., 2023 [25] | Терапевтический профиль | 177 | 1,12 | 1,03—1,22 | 0,008 |
| 2 | Schmidt G., 2024 [27] | ОРДС COVID-19 | 206 | 1,76 | 1,15—2,70 | 0,009 |
| 3 | Menk M., 2018 [22] | ОРДС | 404 | 1,41 | 1,007—1,99 | <0,05 |
| 4 | Monteiro Júnior J.G.dM., 2018 [18] | Кардиология (острый инфаркт миокарда) | 463 | 2,42 | 1,35—4,36 | 0,003 |
Примечание. ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром.
Рис. 13. Результаты метаанализа изменения риска внутригоспитальной летальности у пациентов в зависимости от наличия NRBC в периферической крови.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
Рис. 14. Оценка публикационного смещения для метаанализа изменения риска внутригоспитальной летальности у пациентов в зависимости от наличия NRBC в периферической крови.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
6. Метарегрессия зависимости частоты выявления NRBC от возраста. Для исключения возраста как кофактора, независимо влияющего на появление NRBC (учитывая, что возраст является независимым фактором летального исхода), мы провели метарегрессию с помощью оценки лог-линейной зависимости частоты выявления NRBC от возраста. В исследование вошли 15 исследований (3730 пациентов), взяты данные о доле NRBC-положительных пациентов с блобограммы на рис. 3 и средние значения (M) возраста пациентов в каждом исследовании (см. табл. 3, рис. 15). Метарегрессия показала, что частота выявления NRBC не ассоциировалась с возрастом (наклон регрессии –0,01, нижняя граница — 0,025, верхняя граница — 0,004, SE 0,007, p=0,168).
Рис. 15. Результаты метарегрессии зависимости частоты выявления NRBC от возраста.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
7. Метаанализ диагностической точности применения NRBC в прогнозировании летального исхода. В метаанализ были включены 13 исследований (3838 пациентов), в которых проведен ROC-анализ (см. табл. 3, 4). Результаты метаанализа представлены на блобограммах на рис. 16 и построена многоуровневая обобщенная ROC-кривая на рис. 17. Появление NRBC как маркера летального исхода имеет обобщенную чувствительность 72,6% (95% ДИ 61,9—81,1%, I2=90,41, p<0,001), обобщенную специфичность 79,5% (95% ДИ 71,5—85,7%, I2=94,97, p<0,001). Обобщенная AUC составила 0,745, диагностическая эффективность теста — 73,7%, диагностическое отношение шансов — 10,299 (97,5% ДИ 6,496—16,329), индекс Юдена — 0,521.
Рис. 16. Метаанализ диагностической эффективности NRBC в прогнозировании летального исхода. Верхняя блобограмма — чувствительность, нижняя — специфичность.
NRBC — ядросодержащие эритроциты.
Рис. 17. Многоуровневый обобщенный ROC-анализ с характеристиками.
Авторами не найдены похожие метаанализы. Широкая вариабельность общей летальности и риска летального исхода в зависимости от обнаружения NRBC отражается в высокой гетерогенности метаанализа и объясняется сильной разнородностью профильных заболеваний в исследованиях. Следует учитывать, что метаанализ точности диагностического теста имеет априори более высокую гетерогенность [31].
Таким образом, появление NRBC в общем анализе крови при отсутствии заболеваний крови говорит о развитии тяжелой гипоксии и/или тяжелой цитокинемии различной этиологии и является прогностическим показателем неблагоприятного течения болезни.
Выводы
1. Обобщенная частота NRBC-положительных пациентов негематологического профиля в отделении реанимации составила 36,6%, в подгруппе терапевтических больных — 40,1%, хирургических больных — 33,4%, кардиологических больных — 33,0%.
2. В среднем NRBC появлялись у пациентов за 11,7 сут до летального исхода.
3. Средневзвешенное значение общей внутригоспитальной летальности от любых причин у NRBC-положительных пациентов составило 49,0%, в подгруппе кардиологических больных — 59,8%, терапевтических больных — 49,9%, хирургических больных — 40,8%.
4. Средневзвешенная разница средних значений NRBC в группах выжившие/умершие составила –520,43 μl–1, для пациентов с ОРДС — –1093,11 μl–1, без ОРДС — –282,87 μl–1.
5. Средневзвешенный относительный риск летального исхода при обнаружении NRBC возрастает в 4,28 раза, для хирургических пациентов — в 6,88 раза, для кардиологических пациентов — в 5,78 раза, для терапевтических пациентов — в 2,82 раза (метаанализ данных однофакторного анализа).
6. При обнаружении NRBC у пациентов средневзвешенный риск (HR) внутригоспитального летального исхода от любых причин возрастает на 26% (1,26; 95% ДИ 1,00—1,59, p=0,05, метаанализ данных многофакторного анализа).
7. Частота выявления NRBC не ассоциировалась с возрастом.
8. Диагностическая эффективность NRBC в прогнозировании внутригоспитального летального исхода от любых причин показала обобщенную AUC 0,745, обобщенную чувствительность и специфичность 72,6% и 79,5% соответственно.
Ограничение исследования. «Золотым стандартом» дизайна диагностического теста является поперечное (одномоментное, cross-sectional) исследование, тогда как по теме нашей статьи найдены и включены в метаанализ описания нерандомизированных проспективных сравнительных исследований и исследований «случай — контроль», что увеличивает риск систематического смещения. Для определения общей тенденции после обсуждения авторами решено не исключать из метаанализа исследования с высоким риском систематической ошибки. Несмотря на то что качественные и количественные тесты одного показателя имеют разную диагностическую эффективность, в данном случае авторами принято решение провести общий метаанализ, учитывая, что любое появление NRBC в общем анализе крови является патологией (потенциальное референсное значение нормы 0).
Перспективы дальнейших исследований. В проведенном нами метаанализе четко прослеживается общий тренд — увеличение риска внутригоспитальной летальности у реанимационных пациентов негематологического профиля при выявлении NRBC в периферической крови. Высокий риск систематических ошибок в исследованиях указывает на необходимость проведения поперечных исследований с высоким методологическим качеством, достаточной внутренней и внешней валидностью. Высокая гетерогенность исследований, включенных в метаанализ, демонстрирует важность более дифференцированного подхода в изучении прогностической эффективности NRBC с категоризацией всех патогенетических процессов. Поскольку лабораторное исследование NRBC в современных анализаторах встроено в общий анализ крови, их обнаружение может стать простым, недорогим и перспективным биомаркером неблагоприятного исхода у реанимационных пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.