Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) является актуальной междисциплинарной проблемой. Уже в самом первом крупном исследовании International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction обнаружено снижение функции памяти более чем у 25% пациентов (старше 60 лет), перенесших некардиальную операцию, через 1 нед после операции и у 10% этих пациентов спустя 3 мес [1, 2]. Последующие исследования показали аналогичную частоту ПОКД, причем некоторые из них описывают когнитивные расстройства, проявляющиеся даже через 1 год после операции, что снижает качество жизни [3].
Патофизиология ПОКД до конца не изучена. На основании данных последних исследований определенную роль в ее возникновении могут играть синдром системного воспалительного ответа, который вызывается хирургической травмой, и возможное нейротоксическое действие препаратов, применяемых для общей анестезии [2, 4—6]. До конца не выяснены методы как профилактики, так и коррекции выявленных расстройств [7].
Цель исследования — изучить динамику уровня маркеров мозгового повреждения, состояния высших психических функций (ВПФ) и эффективность применения Цитофлавина с целью терапии ПОКД у пациентов, перенесших видеолапароскопическую холецистэктомию (ВЛХЭ) в условиях ингаляционной анестезии севофлураном.
Материал и методы
Проведен анализ данных 60 пациентов старше 55 лет, разделенных на 2 группы: 1-я группа (группа сравнения, n=30, 14 мужчин и 16 женщин) — больным не проводили коррекцию выявленных нарушений ВПФ; 2-я группа (основная, n=30, 5 мужчин и 25 женщин) — больные получали Цитофлавин (ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «Полисан», Россия): 20 мл препарата на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно капельно однократно перед операцией, далее в течение 4 дней послеоперационного периода. Больные рандомизированы на группы методом конвертов. В качестве контрольной группы (n=20, 10 мужчин и 10 женщин) обследованы соматически здоровые люди такого же возраста.
Исследуемые 1-й и 2-й групп сопоставимы по 6 основным признакам: возрасту, полу, антропометрическим параметрам, методу анестезии, риску анестезии (по классификации ASA) и продолжительности операции, все обследуемые пациенты соответствовали критериям включения.
Критерии включения: возраст ≥55 лет; уровень образования: среднее профессиональное, незаконченное высшее, высшее; проведена лапароскопическая холецистэктомия по поводу хронического калькулезного холецистита; длительность операции 90 мин и менее; анестезиологическое пособие: ингаляционная анестезия (севофлуран); разрешение комитета по этике при ФГБОУ ВО «АГМУ» Минздрава России (протокол №2 от 26.02.20); информированное добровольное согласие пациентов на участие в исследовании, согласие пациента на сбор персональных медицинских данных. Критерии исключения: непереносимость препарата Цитофлавин; длительность операции >90 мин; эпизоды гипоксемии, и/или гипогликемии, и/или гемодинамической нестабильности в периоперационном периоде; осложнения анестезиологического пособия или хирургического лечения; обострение сопутствующего заболевания; развитие острого заболевания; любая другая причина, которая, по мнению врача-исследователя, препятствовала дальнейшему участию пациента в исследовании; отказ от участия в исследовании.
Всем больным проведена ВЛХЭ. Во время операции всем пациентам проводилась низкопоточная ингаляционная анестезия севофлураном (Севоран, «Abbott Laboratories Ltd», Великобритания) до достижения уровня 1 МАК (минимальная альвеолярная концентрация), обеспечивающего необходимый уровень седации, а для потенцирования анальгетического эффекта применялось болюсное введение фентанила 1—1,5 мкг на 1 кг массы тела в 1 ч. С целью миоплегии применен атракурия безилат (Тракриум) 0,3—0,6 мг на 1 кг массы тела. Обе группы оперированных пациентов сопоставимы по потребности в анестетике, наркотических анальгетиках и миорелаксантах.
С целью определения уровня маркеров мозгового повреждения (ММП) методом твердофазного иммуноферментного анализа использованы наборы реагентов S-100-ИФА и НСЕ-ИФА (ООО «Хема», Россия). Для этого на 2 этапах исследования (I этап — накануне операции, II этап — на 5-е сутки послеоперационного периода) в сыворотке крови концентрацию белка S-100 и нейронспецифической енолазы (НСЕ) определяли по калибровочному графику зависимости оптической плотности в анализируемых пробах от содержания белка S-100 и НСЕ в калибровочных пробах.
Оценка состояния ВПФ проведена на основе нейропсихологического тестирования. С этой целью использованы суммарные показатели основных скрининговых нейропсихологических тестов: Монреальской шкалы когнитивной дисфункции (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) и «Батареи лобной дисфункции» (Frontal Assessment Batter, FAB). На основании результатов тестирования определяли уровень ПОКД. Мониторинг состояния ВПФ проводили также на аналогичных двух этапах с определением ММП.
Статистическая обработка полученных данных произведена с помощью программ Excel 2019 и IBM SPSS Statistics 23.0. При анализе количественных данных, относящихся к результатам нейропсихологических тестов, на I этапе выполнялась оценка нормальности распределения изучаемых параметров с помощью критерия Шапиро—Уилка, равенство дисперсий проверялось критерием Ливиня. По результатам оценки распределения выявлено, что оно почти во всех случаях отличалось от нормального, поэтому применены непараметрические методы. Сравнение групп проводилось с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Сравнение этапов исследования проведено с помощью T-критерия Вилкоксона. Описание данных и их дисперсии имело вид: X (нижняя граница 95% ДИ; верхняя граница 95% ДИ), где X — среднее значение, ДИ — доверительный интервал. Критический уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами, для парных сравнений — p<0,05. При анализе количественных данных, относящихся к результатам лабораторных исследований (S-100, НСЕ), применены непараметрические методы в виде непараметрического дисперсионного анализа повторных измерений (критерий Фридмана) и межгрупповых различий (Краскелла—Уоллиса). Post-hoc сравнения не проводились, так как было всего 2 этапа и 2 группы, помимо контрольной. Уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза, выбран p<0,05. Описание данных и их дисперсии имело вид: Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25 и Q75 — 25%-й и 75%-й квартили соответственно. Для корреляционного анализа использован непараметрический тест (ρ Спирмена).
Результаты и обсуждение
При оценке динамики уровня ММП у больных 1-й группы (табл. 1) наиболее выраженные изменения зарегистрированы на II этапе исследования, когда уровень НСЕ практически в 2 раза превысил контрольные значения (p<0,001) и был выше дооперационного уровня на 5,55 мкг/л (p<0,001). Аналогичные изменения претерпевал и параметр протеина S-100, на II этапе исследования его значения на 27,7 нг/л (p<0,001) и 24,5 нг/л (p<0,001) были выше по сравнению с контрольной группой и показателями на предыдущем этапе соответственно. На основании анализа полученных данных можно сделать предварительное предположение, что применение ингаляционной анестезии у больных анализируемой группы в определенной степени сопровождалось мозговым повреждением, что могло сказаться на состоянии ВПФ.
Таблица 1. Динамика уровня маркеров мозгового повреждения у пациентов 1-й группы
Table 1. Levels of brain-specific proteins in the 1st group
| Показатель | Контрольная группа | 1-я группа | |
| I этап | II этап | ||
| НСЕ, мкг/л | 7,05 (6,43; 7,55) | 9,10 (8,48; 9,63) | 14,65 (11,53; 18,93) |
| p1=0,004 | p1<0,001 p2<0,001 | ||
| S-100, нг/л | 70,25 (64,13; 73,20) | 72,75 (64,25; 77,20) | 97,95 (80,25; 113,28) |
| p1=0,776 | p1<0,001 p2<0,001 | ||
Примечание. p1 — статистическая значимость различий показателей между контролем и этапами исследования; p2 — статистическая значимость различий показателей в анализируемой группе между этапами исследования.
Результаты нейропсихологического тестирования больных 1-й группы на обоих этапах исследования показали, что изучаемые параметры в среднем были ниже контрольных значений и соответствовали уровню умеренных когнитивных расстройств: оценка по MoCA 3,9 балла, p<0,001, по FAB 0,99 балла, p<0,020 (рис. 1).
Рис.1. = Динамика изменений MoCA и FAB в I группе больных
Fig. 1. Changes in MoCA and FAB scores in the 1st group.
На II этапе исследования отмечалось незначительное увеличение оценки по шкале MoCA на 1,05 балла (p=0,040) по сравнению с предыдущим этапом, но она по-прежнему была ниже на 3,35 балла (p<0,001), чем у исследуемых контрольной группы (табл. 2).
Таблица 2. Результаты нейропсихологического тестирования пациентов 1-й группы
Table 2. Neuropsychological testing in the 1st group
| Тест | Контрольная группа | 1-я группа | |
| I этап | II этап | ||
| MoCA | 28,25 (27,8; 28,71) | 23,85 (22,59; 25,1) p1<0,001 | 24,9 (23,57; 26,23) p1<0,001 p2=0,040 |
| FAB | 16,7 (16,33; 17,08) | 15,58 (14,86; 16,31) p1<0,020 | 15,85 (15,26; 16,43) p1<0,021 p2=0,244 |
Примечание. p1 — статистическая значимость различий показателей по сравнению с контролем; p2 — статистическая значимость различий показателей между I и II этапами.
Таким образом, у пациентов 1-й группы проведение непродолжительного малотравматичного оперативного вмешательства в условиях анестезии севофлураном сопровождалось формированием ПОКД на фоне имеющегося мозгового повреждения.
В связи с этим возникла гипотеза о возможной взаимосвязи анализируемых процессов. Для ее подтверждения проведен корреляционный анализ динамики состояния ВПФ с изменением уровня ММП (табл. 3).
Таблица 3. Корреляционный анализ динамики высших психических функций и мозгоспецифических белков у больных 1-й группы
Table 3. Correlation analysis of higher mental functions and brain-specific proteins in the 1st group
| Маркер | Параметр | MoCA I | MoCA II | FAB I | FAB II |
| НСЕ1 | Коэффициент корреляции | –0,059 | –0,034 | 0,181 | 0,374 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,758 | 0,859 | 0,338 | 0,042 | |
| НСЕ2 | Коэффициент корреляции | –0,092 | –0,074 | 0,425 | 0,211 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,630 | 0,696 | 0,019 | 0,263 | |
| S-100 1 | Коэффициент корреляции | 0,105 | 0,184 | 0,147 | 0,197 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,581 | 0,331 | 0,438 | 0,296 | |
| S-100 2 | Коэффициент корреляции | 0,107 | 0,137 | 0,192 | 0,331 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,574 | 0,472 | 0,309 | 0,074 |
В результате проведения корреляционного анализа выявлена статистически значимая зависимость между исходным уровнем НСЕ и динамикой по шкале FAB на II этапе исследования, аналогичная взаимосвязь обнаружена между динамикой уровня НСЕ на II этапе исследования и исходным уровнем по шкале FAB.
Для подтверждения предположения о роли мозгового повреждения (вследствие проведения ингаляционной анестезии севофлураном) в генезе нарушений ВПФ аналогичный анализ проведен в контрольной группе, в которой ингаляционная анестезия не применялась (табл. 4).
Таблица 4. Корреляционный анализ динамики высших психических функций и мозгоспецифических белков у исследуемых контрольной группы
Table 4. Correlation analysis of higher mental functions and brain-specific proteins in the control group
| Маркер | Параметр | MoCA | FAB |
| НСЕ | Коэффициент корреляции | –0,070 | 0,107 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,769 | 0,654 | |
| n | 20 | 20 | |
| S-100 | Коэффициент корреляции | –0,002 | –0,066 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,995 | 0,783 | |
| n | 20 | 20 |
В результате проведенных исследований установлено, что у исследуемых контрольной группы значимых корреляций между показателями протеина S-100, уровнем НСЕ и показателями когнитивной дисфункции не было.
Таким образом, полученные результаты у пациентов 1-й группы показали, что на фоне мозгового повреждения формируется ПОКД. Положительные результаты корреляционного анализа между НСЕ и показателями когнитивной дисфункции показали, что выявленные нарушения в значительной степени обусловлены негативным влиянием севофлурана. У исследуемых контрольной группы, у которых анестезия не применялась, корреляционная зависимость между этими параметрами не установлена.
Больные 2-й группы с целью уменьшения мозгового повреждения и улучшения состояния ВПФ в качестве медикаментозной коррекции получали Цитофлавин. С целью оценки эффективности медикаментозной терапии проведены исследования, аналогичные таковым в 1-й группе. Оценка динамики уровня ММП практически не выявила статистически значимых изменений по сравнению с контрольной группой и между этапами исследования (табл. 5). Исключение составил лишь уровень протеина S-100, который на II этапе исследования был больше исходных значений на 8,1 нг/л (p<0,001).
Таблица 5. Динамика уровня мозгоспецифических белков у пациентов 2-й группы
Table 5. Levels of brain-specific proteins in the 2nd group
| Показатель | Контрольная группа | 2-я группа | |
| I этап | II этап | ||
| НСЕ, мкг/л | 7,05 (6,43; 7,55) | 5,85 (3,75; 8,48) | 5,90 (4,00; 12,00) |
| p1=0,535 | p1=0,341 p2=0,273 | ||
| S-100, нг/л | 70,25 (64,13; 73,20) | 64,75 (48,63; 80,58) | 72,85 (51,50; 107,50) |
| p1=0,965 | p1=0,128 p2<0,001 | ||
Примечание. p1 — статистическая значимость различий показателей между контролем и этапами исследования; p2 — статистическая значимость различий показателей в анализируемой группе между этапами исследования.
Результаты исследования состояния ВПФ показали, что на I этапе исследования уровень MoCA на 3,81 балла (p<0,001) был ниже, чем у исследуемых контрольной группы (рис. 2).
Рис. 2. Динамика изменений MoCA и FAB в II группе больных.
Fig. 2. Changes in MoCA and FAB scores in the 2nd group.
В результате применения Цитофлавина обнаружена положительная динамика всех изучаемых показателей (табл. 6). Это подтверждалось статистически значимым увеличением параметров нейропсихологического тестирования по MoCA и FAB на 2,96 (p<0,001) и 1,1 (p<0,001) балла по сравнению с исходным этапом исследования. Параметры нейропсихологического тестирования на II этапе исследования по шкале MoCA статистически значимо не отличались от показателей в контрольной группе, а оценка по шкале FAB на 1,1 балла (p=0,032) стала выше контрольных значений.
Таблица 6. Результаты нейропсихологического тестирования больных 2-й группы
Table 6. Neuropsychological testing in the 2nd group
| Тест | Контрольная группа | 2-я группа | |
| I этап | II этап | ||
| MoCA | 28,25 (27,8; 28,71) | 24,44 (23,73; 25,15) | 27,4 (26,76; 28,03) |
| p1<0,001 | p1<0,069 p2 <0,001 | ||
| FAB | 16,7 (16,33; 17,08) | 16,3 (15,83; 16,76) | 17,4 (17,11; 17,69) |
| p1=0,348 | p1=0,032 p2<0,001 | ||
Примечание. p1 — статистическая значимость различий по сравнению с контролем; p2 — статистическая значимость различий показателей между I и II этапами.
Следовательно, результатами проведения церебропротекторной терапии больным 2-й группы явились значительное улучшение состояния ВПФ и профилактика развития ПОКД в послеоперационном периоде.
В данной группе проведен корреляционный анализ динамики изучаемых показателей (табл. 7), значимые корреляции не выявлены. Данное обстоятельство может быть обусловлено уменьшением мозгового повреждения и, как следствие, улучшением состояния когнитивных функций на фоне проведения медикаментозной терапии.
Таблица 7. Корреляционный анализ динамики высших психических функций и маркеров мозгового повреждения у больных 2-й группы
Table 7. Correlation analysis of higher mental functions and brain-specific proteins in the 2nd group
| Маркер | Параметр | MoCA I | MoCA II | FAB I | FAB II |
| НСЕ1 | Коэффициент корреляции | 0,179 | 0,233 | 0,058 | 0,218 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,343 | 0,214 | 0,760 | 0,247 | |
| НСЕ2 | Коэффициент корреляции | 0,073 | 0,069 | –0,078 | 0,074 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,700 | 0,716 | 0,681 | 0,698 | |
| S-100 1 | Коэффициент корреляции | —0,062 | –0,343 | –0,110 | –0,331 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,743 | 0,063 | 0,563 | 0,074 | |
| S-100 2 | Коэффициент корреляции | 0,212 | –0,093 | 0,243 | 0,054 |
| Значимая (двусторонняя) | 0,261 | 0,625 | 0,195 | 0,778 |
С целью оценки эффективности проводимой терапии проведено сравнение изучаемых показателей между группами.
Сравнительный анализ показателей ММП между группами (табл. 8) позволил выявить, что наиболее выраженные изменения изучаемых показателей произошли на II этапе исследования, когда уровень НСЕ на 8,75 мкг/л (p<0,001), а протеина S-100 на 25,1 нг/л (p<0,001) у пациентов 2-й группы стал ниже по сравнению с показателями у пациентов 1-й группы (рис. 3, 4).
Таблица 8. Сравнительная характеристика динамики уровня маркеров мозгового повреждения между группами
Table 8. Between-group comparison of brain-specific protein levels
| Показатель | Группа | I этап | II этап |
| НСЕ, мкг/л | 1-я | 9,10 (8,48; 9,63) | 14,65 (11,53; 18,93) |
| 2-я | 5,85 (3,75; 8,48) | 5,90 (4,00; 12,00) | |
| p | p<0,001 | p<0,001 | |
| S-100, нг/л | 1-я | 72,75 (64,25; 77,20) | 97,95 (80,25; 113,28) |
| 2-я | 64,75 (48,63; 80,58) | 72,85 (51,50; 107,50) | |
| p | p=0,174 | p=0,009 |
Примечание. p — статистическая значимость различий показателей между группами на этапах исследования.
Рис. 3. Сравнительная характеристика динамики НСЕ между группами.
Fig. 3. Between-group comparison of NSE level.
Рис. 4. Сравнительная характеристика динамики протеина S-100 между группами.
Fig. 4. Between-group comparison of protein S-100 level.
Существенное снижение уровня ММП у больных 2-й группы свидетельствует об уменьшении мозгового повреждения и эффективности проводимой терапии Цитофлавином.
Сравнение результатов нейропсихологического тестирования (табл. 9) между группами не показало статистически значимых изменений на I этапе исследования. Наиболее выраженные различия в результатах нейропсихологического тестирования отмечались на II этапе исследования, когда у больных 2-й группы оценки по MoCA были выше на 2,5 балла (p=0,004) и по FAB — на 1,55 балла (p<0,001).
Таблица 9. Сравнительная характеристика показателей нейропсихологического тестирования между группами
Table 9. Between-group comparison of neuropsychological testing data
| Тест | Группа | I этап | II этап |
| MoCA | 1-я | 23,85 | 24,9 |
| 2-я | 24,44 | 27,4 | |
| p | p=0,669 | p=0,004 | |
| FAB | 1-я | 15,58 | 15,85 |
| 2-я | 16,3 | 17,4 | |
| p | p=0,211 | p<0,001 |
Примечание. p — статистическая значимость различий показателей между 1-й и 2-й группами.
Таким образом, сравнительный анализ состояния ВПФ показал, что в результате применения Цитофлавина у пациентов отмечалась положительная динамика данных нейропсихологического тестирования, что свидетельствует об улучшении состояния ВПФ, уменьшении степени выраженности ПОКД.
Выводы
1. Проведение видеолапароскопической холецистэктомии в условиях ингаляционной анестезии севофлураном сопровождается повышением уровня мозгоспецифических белков и развитием ПОКД в виде умеренных когнитивных расстройств в раннем послеоперационном периоде.
2. Корреляционный анализ выявил наличие зависимости между уровнем НСЕ и состоянием ВПФ, в значительной степени обусловленной проведением ингаляционной анестезии.
3. Применение в периоперационном периоде Цитофлавина сопровождается меньшим уровнем мозгового повреждения и улучшением состояния ВПФ, способствует профилактике развития ПОКД и улучшению качества жизни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.