Введение
Анестезиологическое обеспечение витреоретинальных операций в большинстве случаев подразумевает использование местных методик. Длительность операции при отслойке сетчатки в среднем составляет 40—60 мин, что позволяет использовать хорошо разработанные офтальмологические блокады — ретробульбарную, перибульбарную или субтеноновую и крылонебно-орбитальную. Если предполагается продолжительное вмешательство, в арсенале офтальмологической практики имеются препараты длительного действия — ропивакаин, бупивакаин, левобупивакаин и катетерные методики — продленное ретробульбарное, перибульбарное или субтеноновое введение местного анестетика [1—4]. Кроме того, при длительности операции более 90 мин рекомендуется использовать общую анестезию для обеспечения комфорта пациента и предотвращения непроизвольных движений [5—10]. При общей анестезии анальгетический компонент может быть обеспечен привычными опиоидными препаратами или местными блокадами. Сочетание общей анестезии и местных методик считается оптимальным для обеспечения длительных офтальмологических вмешательств, к которым относятся и витреоретинальные операции.
На данный момент не существует рекомендаций, подтвержденных рандомизированными исследованиями, определяющих, какая методика местной анестезии предпочтительна при операциях на заднем отрезке глаза по поводу отслойки сетчатки. Описано использование трех наиболее популярных офтальмологических блокад, но их сравнение, в частности, на фоне общей анестезии при витреоретинальных операциях не проводилось. Судя по количеству публикаций, появившихся в последнем десятилетии, субтеноновая анестезия приобретает несколько бóльшую популярность [11—14]. Что касается катетерных методик анестезии, их распространение нельзя назвать повсеместным, тем не менее в некоторых клиниках они являются основными [1, 3, 4]. Не существует и четких представлений о том, какой анестетик лучше всего использовать для таких операций или в определенных клинических обстоятельствах. Проведены сравнения лидокаина в различных концентрациях, ропивакаина, бупивакаина, левобупивакаина, а также смесей местных анестетиков между собой или с адъювантами — гиалуронидазой, эпинефрином, дексмедетомидином [15—19]. Согласно результатам этих исследований, предпочтение отдается ропивакаину и левобупивакаину, но не рацемической смеси — бупивакаину; смесь местного анестетика с адъювантом увеличивает длительность блокады, но смесь местных анестетиков между собой не имеет преимуществ перед использованием одного — более мощного. Во многих исследованиях регионарные блокады были дополнительными по отношению к общей анестезии и результаты оценены либо на фоне, либо в сравнении с внутривенным введением фентанила. Во всех случаях местные блокады не уступали по эффективности введению опиоидов.
В офтальмологической клинике медико-профилактического центра ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России при операциях по поводу отслойки сетчатки, длительность которых заведомо составляет более 90 мин, применяется продленная субтеноновая блокада чаще всего с лидокаином на фоне общей анестезии. Эта методика позволяет обеспечить адекватный уровень обезболивания — лидокаин вводят в течение всей операции, создавая таким образом постоянную концентрацию препарата в субтеноновом пространстве. Анальгетический эффект сохраняется и некоторое время после операции. Появление такого препарата как левобупивакаин, средняя продолжительность действия которого составляет 4—6 ч, позволило провести сравнение эффективности двух методик — продленной субтеноновой блокады лидокаином и субтеноновой инъекции левобупивакаина для анестезиологического обеспечения длительных витреоретинальных операций.
Цель исследования — сравнить эффективность двух методик субтеноновой блокады: продленной — лидокаином 1% и инъекционной —левобупивакаином 0,5% на фоне общей ингаляционной анестезии севофлураном.
Задачи исследования сформулированы следующим образом: оценить эффективность и безопасность методик по их влиянию на окуло-висцеральные рефлексы — окуло-вазомоторный и окуло-кардиальный, оценить потребность в миорелаксантах на фоне применения исследуемых методик и изучить уровень болевого синдрома после операции.
Материал и методы
Ретроспективно изучены данные 24 пациентов, которым в период с 2018 по 2019 г. выполнены витреоретинальные операции по поводу отслойки сетчатки. Объем выборки обусловлен относительной редкостью микроинвазивных витрэктомий, длительность которых составляла бы 3—4 ч, при этом анестезиологическое обеспечение включало бы регионарную анестезию, а не системное введение опиоидов. Критерий включения в ретроспективный анализ — факт выполнения витреоретинальной операции. Выборка сформирована в большей степени на основании критериев исключения (рис. 1). Во-первых, исключены все операции, длительность которых составила менее 90 мин и более 210 мин, так как при меньшей длительности операции не всегда сохраняется уверенность, что эффект лидокаина зависит именно от его постоянной инфузии, а не первичной инъекции. Ограничение длительности операции — не более 210 мин — обусловлено необходимостью обеспечить для анализа максимальный уровень анальгезии при применении левобупивакаина. Второй критерий исключения — использование в качества общего анестетика десфлурана или тотальная внутривенная анестезия пропофолом. Повторные операции с предшествующим использованием субтеноновой анестезии также не включены в анализ, так как в этом случае возможно изменение анатомии эписклерального пространства, которое могло бы повлиять на распространение анестетика. В выборку не вошли операции, при выполнении которых хирурги отказались от лазерной коагуляции сетчатки (ретинопексии), так как, по мнению авторов, она является наиболее мощным интраоперационным ноцицептивным стимулом, который необходимо оценивать отдельно. Не рассматривались и данные пациентов, которым субтеноновую анестезию проводили бупивакаином, ропивакаином или вводили лидокаин инъекционным способом. Таким образом, сформировано 2 группы, в каждой по 12 человек, которые различались между собой по методике субтеноновой анестезии. Небольшая выборка оправдана строгостью критериев отбора и создала редкую возможность сравнения двух способов введения двух препаратов.
Рис. 1. Схема формирования групп исследования.
Индукцию анестезии осуществляли севофлураном ингаляционно. Для обеспечения проходимости дыхательных путей устанавливали ларингеальную маску. Базовую анестезию обеспечивали поддержанием севофлурана в концентрации 0,8—0,9 МАК (минимальная альвеолярная концентрация). Поддержание указанной концентрации севофлурана является рутинной практикой и изменений не подразумевает. Все анестезии проводили с помощью наркозно-дыхательного аппарата Avance (Datex-Ohmeda, Inc., США) с использованием режима синхронизированной вентиляции. Мониторинг безопасности пациента проведен стандартными методами с помощью системы CARESCAPE B650 (GE Healthcare Finland Oy, Финляндия) и включал в себя неинвазивное измерение уровня артериального давления с вычислением среднего, электрокардиографию — определение частоты сердечных сокращений, пульсоксиметрию, капнографию.
После индукции общей анестезии выполняли субтеноновую блокаду. Пациентам 1-й группы проводили анестезию с использованием продленной субтеноновой блокады с 1% раствором лидокаина. В субтеноновое пространство устанавливали катетер таким образом, чтобы он оказывался за экватором глазного яблока, то есть на глубину 2,5—3,0 см. Дистальный конец катетера подсоединяли к шприцу в дозаторе, далее осуществляли постоянную инфузию 1% раствора лидокаина со скоростью 20 мг/ч. Пациенты, которым проводили анестезию с субтеноновой инъекцией левобупивакаина 0,5%, отнесены во 2-ю группу. Введение левобупивакаина осуществляли по общепринятой инъекционной методике — 3 мл 0,5% раствора вводили эписклерально также на глубину 2,5—3,0 см с помощью тупой канюли. Во всех случаях разрез конъюнктивы выполняли в нижненазальном квадранте, манипуляции осуществляли под визуальным контролем с помощью операционного офтальмологического микроскопа.
Поскольку в офтальмологической практике нет необходимости в выраженной постоянной миорелаксации, а требуется лишь акинезия глаза, которая обеспечивается именно регионарной блокадой, медикаментозную миорелаксацию применяли только в случаях непроизвольных движений и развития такого паттерна дыхания, который создавал значительные помехи в работе хирурга, даже несмотря на синхронизированный режим вентиляции. В качестве миорелаксирующего агента использовали рокурония бромид 0,15 мг на 1 кг массы тела. В дальнейшем оценивали потребность в миорелаксантах у пациентов обеих групп.
Активность окуло-вазомоторного и окуло-кардиального рефлексов оценивали по динамике среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений. Для анализа этих параметров выбраны следующие точки: исходные значения, индукция анестезии, начало операции, первая треть операции, вторая треть операции, третья треть операции и конец операции. Исходные значения — определяли через 5 мин после позиционирования пациента на операционном столе и подключения мониторинга. Следующая точка отсчета — индукция анестезии. Начало операции — подразумевало установку портов после субтеноновой инъекции или установки катетера, к этому моменту длительность местной анестезии составляла не менее 5 мин. Первая треть операции технически включала в себя этап витрэктомии, в некоторых случаях — пилинг внутренней пограничной мембраны, вторая треть операции включала, помимо прочего, лазерную коагуляцию сетчатки, третья треть подразумевала тампонирование витреальной полости и удаление портов. Конец операции — момент, когда витреальная полость герметизирована, и в это время полностью прекращали подачу ингаляционного анестетика. Перевод из операционной осуществляли, когда пациент был в состоянии перейти из положения лежа в положение сидя с минимальной посторонней помощью.
Уровень болевого синдрома определяли непосредственно после операции, в первые 5 мин после удаления ларингельной маски по результатам цифровой рейтинговой шкалы (NRS Numerical rating scale) от 0 до 10 баллов.
Статистический анализ проводили с помощью набора инструментов: BoxPlotR, программы Past 4.0. (Paleontological statistics), ANOVA. При анализе демографических данных и уровня болевого синдрома применен двухвыборочный t-тест (критерий Стьюдента), данные приведены с учетом стандартного отклонения. Особую сложность представлял анализ блокады рефлекторной активности. Общая анестезия оказывает влияние на состояние гемодинамики, и при оценке показателей кровообращения невозможно полностью исключить действие севофлурана, как и рокурония бромида, на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Кроме того, активирование окуло-висцеральных рефлексов возможно и при механическом воздействии на глаз во время операции. Таким образом, при статистическом анализе невозможно учесть весь набор факторов, именно поэтому степень блокады рефлекторной активности оценивали с помощью критерия Манна—Уитни с поправкой Бонферрони, что позволяет представить непараметрические данные как параметрические. Уровень статистической значимости α принят равным 0,05.
Результаты
Средняя длительность операции составила: у пациентов 1-й группы — 159,2±11,3 мин, у пациентов 2-й группы — 132,9±10,1 мин (p=0,35). Распределение исследуемых по классификации американского общества анестезиологов (ASA) было следующим: 66,7% пациентов — II класс, остальные случаи — III класс (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов
Характеристика | Группа пациентов | Всего | |
1-я группа, n=12 | 2-я группа, n=12 | ||
Возраст, годы | 60,7 | 56,7 | — |
Пол, мужчины/женщины | 3/9 | 6/6 | 9/15 |
Физиологический статус по ASA, II/III | 8/4 | 9/3 | 17/7 |
Пациентам обеих групп витреоретинальные операции проводили в связи с регматогенной отслойкой с разрывом сетчатки, в некоторых случаях с кровоизлиянием в стекловидное тело. Все пациенты подвергались единообразным оперативным вмешательствам — микроинвазивной pars plana витрэктомии, которые могли сопровождаться эндотампонадой или удалением силиконового масла, эндотампонадой воздухом и газом C3F8, пилингом внутренней пограничной мембраны и удалением эпиретинальных мембран, введением перфторорганического соединения для расправления сетчатки, ультразвуковой факоэмульсификацией катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Во всех случаях операцию производили только на одном глазу.
Оценка активности окуло-кардиального рефлекса показала статистически значимые различия внутри каждой группы, но не между группами. Так, у пациентов 1-й группы выявлено статистически значимое различие в парах «максимально—минимально» (p=0,001) и «минимально—перевод» (p=0,002); у пациентов 2-й группы — в парах «исходно—2/3 операции» (p=0,002), «исходно—минимально» (p=0,001) (рис. 2, 3).
Рис. 2. Частота сердечных сокращений у пациентов 1-й группы.
Примечание. Исх. — исходное значение; Н.а. — начало анестезии; Н.о. — начало операции; 1/3 — первая треть операции; 2/3 — вторая треть операции; 3/3 — третья треть операции; К.о. — конец операции.
Рис. 3. Частота сердечных сокращений у пациентов 2-й группы.
Исх. — исходное значение; Н.а. — начало анестезии; Н.о. — начало операции; 1/3 — первая треть операции; 2/3 — вторая треть операции; 3/3 — третья треть операции; К.о. — конец операции.
Различие значений частоты сердечных сокращений в паре точек «максимально—минимально» для внутригруппового анализа имеет мало значения. С клинической точки зрения больший интерес представляют пары «исходно—2/3 операции» и «исходно—минимально». Снижение средних значений частоты сердечных сокращений во второй трети операции, когда сетчатку подвергали действию лазера, может свидетельствовать о меньшей эффективности блокады окуло-кардиального рефлекса. Статистически значимое различие минимальных значений по сравнению с исходным уровнем говорит о том же. Интересно, что между группами не получена статистически значимая разница по показателю «частота сердечных сокращений». Таким образом, обе методики обеспечивали достаточный уровень блокирования окуло-кардиального рефлекса (табл. 2).
Таблица 2. Показатели частоты сердечных сокращений у обследованных пациентов
Лидокаин 1% | Показатель | Левобупивакаин 0,5% | |||||||
Исх. | Н.а. | Н.о. | 1/3 | 2/3 | 3/3 | К.о. | Перевод | ||
Исх. | 0,69 | — | — | — | — | — | — | — | |
Н.а. | — | 1 | — | — | — | — | — | — | |
Н.о. | — | — | 0,76 | — | — | — | — | — | |
1/3 | — | — | — | 0,40 | — | — | — | — | |
2/3 | — | — | — | — | 0,76 | — | — | — | |
3/3 | — | — | — | — | — | 0,84 | — | — | |
К.о. | — | — | — | — | — | — | 0,86 | — | |
Перевод | — | — | — | — | — | — | — | 0,98 |
Примечание. Исх. — исходное значение; Н.а. — начало анестезии; Н.о. — начало операции; 1/3 — первая треть операции; 2/3 — вторая треть операции; 3/3 — третья треть операции; К.о. — конец операции.
Оценка активности окуло-вазомоторного рефлекса продемонстрировала больше различий как внутри, так и между группами. Из многочисленных пар точек, представленных в табл. 3, 4, необходимо обратить внимание на то, что в 1-й группе этих пар 8, а во 2-й группе — 17 из 28 (пара «максимально—минимально» не учтена по указанным выше причинам). При этом в группе, в которой применяли левобупивакаин, различия не просто наблюдаются в большем количестве пар, но они высоко статистически значимы, так как p находится в диапазоне 0,001 и ниже. С клинической точки зрения это означает, что продленное введение лидокаина обеспечивало стабильные показатели артериального давления и, следовательно, более эффективную блокаду окуло-вазомоторного рефлекса.
Таблица 3. Показатели среднего артериального давления у пациентов 1-й группы
Показатель | Н.а | Н.о. | 1/3 оп. | 2/3 оп. | 3/3 оп. | К.о. | Перевод |
Исх. | 0,93 | 0,035 | 0,003 | 0,009 | 0,03 | 0,03 | 0,31 |
Н.а. | — | 0,05 | 0,003 | 0,013 | 0,03 | 0,02 | 0,37 |
Н.о. | — | — | 0,17 | 0,2 | 0,45 | 0,25 | 0,24 |
1/3 оп. | — | — | — | 0,93 | 0,62 | 0,95 | 0,01 |
2/3 оп. | — | — | — | — | 0,67 | 0,98 | 0,04 |
3/3 оп. | — | — | — | — | — | 0,564 | 0,08 |
К.о. | — | — | — | — | — | — | 0,069 |
Примечание. Исх. — исходное значение; Н.а. — начало анестезии; Н.о. — начало операции; 1/3 — первая треть операции; 2/3 — вторая треть операции; 3/3 — третья треть операции; К.о. — конец операции.
Таблица 4. Показатели среднего артериального давления у пациентов 2-й группы
Показатель | Н.а. | Н.о. | 1/3 оп. | 2/3 оп. | 3/3 оп. | К.о | Перевод |
Исх. | 0,84 | 0,00012 | 0,0001 | 0,00004 | 0,00006 | 0,0005 | 0,25 |
Н.а | — | 0,00012 | 0,0001 | 0,00006 | 0,00006 | 0,0004 | 0,34 |
Н.о. | — | — | 0,44 | 0,312 | 0,340 | 0,22 | 0,0005 |
1/3 оп. | — | — | — | 0,71 | 1,000 | 0,07 | 0,0001 |
2/3 оп. | — | — | — | — | 0,91 | 0,02 | 0,00006 |
3/3 оп. | — | — | — | — | — | 0,01 | 0,00010 |
К.о | — | — | — | — | — | — | 0,002 |
Примечание. Исх. — исходное значение; Н.а. — начало анестезии; Н.о. — начало операции; 1/3 — первая треть операции; 2/3 — вторая треть операции; 3/3 — третья треть операции; К.о. — конец операции.
Как и в случае анализа частоты сердечных сокращений, различия показателей среднего артериального давления между группами и меньшее их количество внутри 1-й группы можно трактовать как более эффективную блокаду окуло-вазомоторного рефлекса при продленном введении 1% раствора лидокаина.
Оценка потребности в использовании миорелаксантов. Группы различались по числу пациентов, которым потребовалось назначение миорелаксанта: 2 человека в группе с продленным введением лидокаина и 5 человек в группе левобупивакаина. Малое количество вошедших в исследование анестезий и еще меньшее количество пациентов, получивших рокурония бромид, позволяют привести только данные описательной статистики. Средняя общая доза рокурония бромида у пациентов 1-й группы составила 14,6±5,7 мг, а у пациентов 2-й группы — 20,8±8,0 мг.
Анализ уровня болевого синдрома после операции. Общий уровень болевого синдрома был весьма незначительным и в среднем составил 0,53 балла: у пациентов 1-й группы — 0,08±0,02 балла, у пациентов 2-й группы — 0,75±0,1 балла. Следует особо указать, что выявление истинного уровня болевого синдрома оказалось связано с непредвиденными трудностями. Большинство пациентов обеих групп самостоятельно не предъявляли жалобы на боли. В случае, когда при активном расспросе пациенты все-таки оценивали болевой синдром, они зачастую прибегали к использованию дробных чисел меньше единицы. Несмотря на это, один из пациентов группы с использованием левобупивакаина оценил уровень боли на 5 баллов, что послужило показанием к назначению опиоидов. При детальном анализе профиля гемодинамики и показателей частоты сердечных сокращений у этого пациента выяснено, что во время операции пациент не демонстрировал каких-либо резких изменений, отражающих неадекватную анестезию. Это означает, что в данном случае речь идет именно о послеоперационном восприятии боли, и, по всей вероятности, однократного введения анальгетика даже с длительным периодом действия оказалось недостаточно.
Обсуждение
Особенностью данного исследования прежде всего стал анализ длительности операций. В большинстве опубликованных работ отмечено, что среднее время витреоретинального вмешательства составляет 40—60 мин. Нами намеренно отобраны для анализа операции, длительность которых превышала 90 мин, так как при меньшей длительности очевидна нецелесообразность катетеризации субтенонового пространства.
Полученные результаты подтверждают, что сочетание местной и общей анестезии при витреоретинальных операциях обеспечивает стабильный уровень гемодинамических показателей. В офтальмологической практике на состояние гемодинамики значительное влияние оказывают окуло-вазомоторный и окуло-кардиальный рефлексы. Зачастую все интраоперационные изменения статуса сердечно-сосудистой системы оценивают с позиций эффективного блокирования этих рефлексов.
Настоящее исследование показало отсутствие статистически значимого различия в показателях частоты сердечных сокращений между группами, что свидетельствует о надежной блокаде окуло-кардиального рефлекса. Тем не менее наблюдались внутригрупповые колебания частоты сердечных сокращений, которые оказались менее выраженными в группе с применением продленной субтеноновой блокады с лидокаином 1%, то есть в группе с применением левобупивакаина 0,5% блокирование окуло-кардиального рефлекса оказалось менее эффективным.
Показатели среднего артериального давления продемонстрировали более выраженную вариабельность. Как и в случае анализа значений частоты сердечных сокращений, для выявления эффективности блокирования окуло-вазомоторного рефлекса больший интерес представляет различие показателей среднего артериального давления внутри групп. Статистически значимое различие среднего артериального давления внутри 2-й группы в течение операции, на первый взгляд, отражает менее эффективную блокаду окуло-вазомоторного рефлекса. Однако необходимо учесть, что колебания среднего артериального давления при использовании левобупивакаина не превышали 20% и, возможно, разброс показателей обусловлен системным влиянием данного препарата на гемодинамику. В рамках обычной анестезиологической практики это означает, что продленная субтеноновая блокада лидокаином 1% обеспечивает менее опасную анестезию.
Важной составляющей успешного проведения операции является акинезия глаза. Это состояние лучше всего достигается с помощью офтальмологических блокад, в то время как миорелаксанты повышают риск развития нежелательных явлений в послеоперационном периоде, в частности, депрессии дыхания. Поскольку концентрация севофлурана во всех случаях составляла 0,8—0,9 МАК, его влиянием на акинезию можно пренебречь, так как для проявления миорелаксирующих свойств препарата требуется более 1,3 МАК. Меньшее количество рокурония бромида использовано у пациентов группы с продленной субтеноновой анестезией с лидокаином1%, вероятно, акинезия глаза в большинстве случаев была более устойчивой. Инъекционная методика при длительных операциях была несколько менее эффективна. Возможно, это связано с тем, что моторная блокада, обеспечиваемая левобупивакаином, менее продолжительна, чем сенсорная. Однако для проверки этих положений должен быть выполнен более тщательный статистический анализ при большей выборке.
Еще одной особенностью исследования можно считать отсутствие использования опиоидов и достижение адекватного уровня анальгезии на фоне общей анестезии исключительно местными методиками. Следует особо подчеркнуть, что целевая концентрация севофлурана, применяемая авторами, составляет 0,8—0,9, в то время как анальгетический эффект севофлурана проявляется при 2,0—2,5 МАК.
Низкий уровень болевого синдрома у пациентов группы с использованием лидокаина 1%, по нашему мнению, обусловлен созданием постоянной концентрации за счет распространения анестетика по всему функциональному объему эписклерального пространства. При однократной инъекции левобупивакаина 0,5%, по всей видимости, этого не происходит и часть субтенонового пространства не попадает в зону действия анестетика. Напомним, что указанная анатомическая область является гипотетической, то есть ее не существует, пока в нее не попадает какой-либо агент. У пациентов, данные которых включены в исследование, отслойка сетчатки была регматогенной, то есть не исключала травматического и воспалительного компонента, который приводит к склерозированию структур глаза. Увеличение объема вводимого анестетика (что кажется очевидным решением проблемы), может повлечь за собой повышение уровня внутриглазного давления, а это является уже тяжелым осложнением. В целом использование продленной методики с постоянной инфузией лидокаина 1% обеспечивает несколько большую анальгезию, чем однократное введение левобупивакаина 0,5%.
Основным ограничением данного исследования является небольшое количество проанализированных случаев. В дальнейшем целесообразно провести рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух методик субтеноновой анестезии с увеличением количества наблюдений. Любопытным результатом, являющимся также одним из ограничений, стала дробная оценка пациентами уровня болевого синдрома. Можно предположить, что хорошо зарекомендовавшая себя в других исследованиях числовая рейтинговая шкала мало пригодна для оценки последствий регионарной анестезии в офтальмологии. Поскольку анализ был ретроспективным, статистическая обработка проведена на основании тех данных, которые внесены в медицинскую документацию. Таким образом, в будущих исследованиях необходимо опираться на оценку болевого синдрома по другим шкалам, вероятнее всего с диапазоном от 1 до 100 баллов, при этом необходимо учесть, что визуальные аналоговые шкалы некорректно применять в офтальмологии, поскольку функция глаза изначально скомпрометирована.
Вывод
Таким образом, при длительных витреоретинальных операциях на фоне общей анестезии севофлураном использование продленной субтеноновой блокады лидокаином 1% способствует более эффективному блокированию окуло-висцеральных рефлексов, что, вероятно, позволяет снизить дозу вводимого миорелаксанта и обеспечивает более высокий уровень обезболивания по сравнению с инъекционным введением левобупивакаина 0,5%.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Марова Н.Г., Васильев Я.И., Письменная Н.В.
Сбор и обработка материала — Марова Н.Г., Васильев Я.И., Письменная Н.В.
Статистический анализ данных — Гриб П.А.
Написание текста — Марова Н.Г., Васильев Я.И., Письменная Н.В.
Редактирование — Карелов А.Е., Марова Н.Г., Васильев Я.И., Письменная Н.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.