Введение
Сепсис представляет собой важную проблему для здравоохранения и интенсивной терапии во всем мире. Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов, лежащих в основе сепсиса, смертность при сепсисе даже в наши дни остается высокой, а сам сепсис является основной причиной неблагоприятных исходов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [1—3]. В связи с этим актуальным направлением изучения сепсиса является поиск прогностических критериев неблагоприятного течения заболевания.
Температура тела — это обязательная физиологическая константа, и поддержание ее в определенном диапазоне является необходимым условием правильного функционирования органов и систем человека. Даже небольшие отклонения температуры тела могут привести к существенным изменениям метаболизма [4]. Нарушения температурного баланса являются характерным проявлением у пациентов с системным воспалением и часто сопровождают сепсис и септический шок. Гипертермия (повышение центральной температуры тела выше 38 °C) обусловлена воздействием пирогенов и является общепризнанным проявлением инфекционного заболевания [5]. Однако по данным обсервационных исследований, в 35% случаев у пациентов с сепсисом выявляется гипотермия (снижение температуры тела ниже 36 °C) [6].
Известно, что непреднамеренная гипотермия может осложняться развитием органной дисфункции со стороны сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, системы свертывания крови и других систем [7, 8]. Наличие гипотермии у пациентов с сепсисом может ассоциироваться с иммуносупрессией, гиподинамическим шоком и рядом других проявлений. Тем не менее влияние нарушений температурного баланса на течение и исход сепсиса остается предметом дискуссий [9—11].
Причины гипотермической реакции у пациентов с сепсисом также вызывают целый ряд вопросов. Так, изучение цитокинов, которые являются основными медиаторами гипертермии, показало, что угнетение при сепсисе провоспалительной реакции далеко не всегда сопровождается снижением температуры тела [12, 13]. Следует отметить, что определенную роль в развитии гипотермии на фоне сепсиса может играть повреждение эндотелиального гликокаликса, которое способствует снижению сосудистого тонуса и приводит к потере тепла, препятствуя способности организма адекватно регулировать центральную температуру [13, 14].
Цель исследования — оценить связь нарушений температуры тела с динамикой органной дисфункции и исходом сепсиса.
Материал и методы
В одноцентровом ретроспективном исследовании выполнены сбор и анализ данных, представленных в реанимационных картах 353 пациентов, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ГБУЗ Архангельской области «Первая ГКБ им. Е.Е. Волосевич» Архангельска в 2018—2020 гг. Критерий включения в исследование — наличие у пациента при поступлении в ОРИТ признаков сепсиса согласно определению Сепсис-3, а именно очага инфекции в сочетании с органной дисфункцией (нарастание количества баллов по шкале SOFA на величину более 2 баллов от исходных значений). Из реанимационных карт пациентов собраны биометрические данные, а также показатели, отражающие тяжесть состояния пациента и выраженность органной дисфункции, включая диагноз, выполнение оперативного вмешательства перед поступлением в ОРИТ, продолжительность пребывания в ОРИТ, летальность, оценку по шкале SOFA в баллах на момент поступления, применение специальных методов лечения (искусственная вентиляция легких, инотропная/вазопрессорная поддержка), температуру тела, гемодинамические показатели и данные лабораторного обследования (pH, концентрация глюкозы плазмы крови, лактат, концентрация гемоглобина, билирубина, креатинина, количество лейкоцитов, тромбоцитов, международное нормализованное отношение (МНО).
В анализ включены значения показателей, полученных при поступлении в ОРИТ, а также через 12 и 24 ч. Дополнительно из общей популяции выделена группа пациентов (n=21), которым выполнен забор образцов крови и оценка компонентов эндотелиального гликокаликса (ЭГ): гепарансульфат-протеогликана (HSPG) и синдекана 1 (S1). Оценку показателей компонентов ЭГ проводили методом иммуноферментного анализа (ELISA Kit for HSPG, SDC 1, США); значения показателей регистрировали на начало исследования, через 2 и 24 ч.
Статистический анализ выполняли с помощью пакета программ SPSS версия 21.0 («SPSS Inc.», США). При анализе результатов нормальность распределения данных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Данные представлены как среднее арифметическое и среднеквадратичное отклонение или медиана (25—75-й процентили) в зависимости от распределения. Статистическую обработку данных проводили с использованием параметрических и непараметрических тестов: t-теста Стьюдента и критерия Манна—Уитни. Для анализа качественных признаков использовали тест χ2. Данные повторных измерений в зависимости от распределения оценивали с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений с последующей оценкой тестом контрастов или с использованием теста Фридмана. Для выявления корреляции данных применяли корреляционный анализ Спирмена с вычислением коэффициента корреляции rho. Для всех тестов значение p<0,05 считали статистически значимым.
Результаты
Всего проанализированы 6304 реанимационные карты. В исследование включены данные о 353 пациентах с сепсисом, составивших 5,6% от всех поступавших в ОРИТ. Демографический состав больных, средний возраст и сроки пребывания в ОРИТ представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика обследованных больных с сепсисом
| Показатель | Пациенты (n=353) |
| Мужской пол, n (%) | 191 (54,1) |
| Женский пол, n (%) | 162 (45,9) |
| Длительность пребывания в ОРИТ, сутки | 3 (2—6) |
| Общая летальность, n (%) | 150 (42,5) |
| Источник сепсиса, n (%) | |
| Легочная инфекция | 115 (32,6) |
| Абдоминальная инфекция | 141 (39,9) |
| Урологическая инфекция | 40 (11,3) |
| Инфекция кожи и мягких тканей | 27 (7,6) |
| Сосудистые инфекции | 15 (4,2) |
| Инфекции ЦНС | 9 (2,5) |
| Другие виды инфекций | 5 (1,7) |
Примечание. ЦНС — центральная нервная система; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.
При ранжировании по температуре установлено, что 82 (23,2%) пациента поступили в состоянии гипотермии (менее 36 °C), 254 (72,0%) пациента — с нормальной/субфебрильной температурой тела (36—38 °C), 17 (4,8%) пациентов — с фебрильной температурой (более 38 °C). Среди всех госпитализированных в ОРИТ пациентов с сепсисом 173 (49%) поступили после проведения оперативного вмешательства. В группе пациентов, имевших на момент госпитализации гипотермию, оперативное вмешательство проведено у 52 (63%) пациентов, 30 (37%) пациентов отнесены к терапевтическому профилю.
Сравнительная характеристика гемодинамических показателей и лабораторных данных пациентов в зависимости от исходных значений температуры тела представлена в табл. 2. Пациенты с гипотермией при поступлении в ОРИТ по сравнению с пациентами с нормальной и повышенной температурой тела чаще получали вазопрессорную поддержку и имели более низкий уровень среднего артериального давления (САД) на момент поступления и через 24 ч. Кроме того, на фоне гипотермии отмечали более выраженный ацидоз. При корреляционном анализе выявлена взаимосвязь между температурой и pH при поступлении в ОРИТ (rho=0,304, p<0,001). Межгрупповые различия в оценке по шкале SOFA, а также по показателям концентрации глюкозы, билирубина, креатинина, количества тромбоцитов и МНО не выявлены.
Таблица 2. Характеристика пациентов в зависимости от исходной температуры тела
| Характеристика | Гипотермия | Нормальная/фебрильная температура | p |
| Температура при поступлении, °C | 35,6 (35,0—35,7) | 36,5 (36,1—37,0) | <0,001 |
| Вазопрессорная поддержка, n (%) | 57 (70,4) | 156 (57,6) | 0,039 |
| САД при поступлении, мм рт.ст. | 77 (60—90) | 82 (67—98) | 0,023 |
| САД через 12 ч после поступления, мм рт.ст. | 78 (70—88) | 81 (72—90) | 0,177 |
| САД через 24 ч после поступления, мм рт.ст. | 77 (70—90) | 83 (73—93) | 0,03 |
| pH при поступлении | 7,21 (7,12—7,34) | 7,34 (7,23—7,41) | <0,001 |
| Лактат при поступлении, ммоль/л | 4,0 (1,7—8,4) | 3,1 (1,7—6,4) | 0,19 |
| Лейкоциты при поступлении, ×109/л | 12,7 (6,7—20,4) | 13,0 (7,8—19,7) | 0,54 |
| Летальность, n (%) | 39 (48) | 111 (40) | 0,445 |
Примечание. САД — среднее артериальное давление.
Подгруппа пациентов терапевтического профиля
Сравнительная характеристика гемодинамических показателей и лабораторных данных пациентов терапевтического профиля в зависимости от исходных значений температуры тела представлена в табл. 3. У пациентов с гипотермией, которым не требовалось проведение оперативного вмешательства, при поступлении в ОРИТ отмечали снижение уровня САД, более выраженный метаболический лактат-ацидоз, повышение показателя МНО и более низкую концентрацию глюкозы плазмы крови. Кроме того, у пациентов терапевтического профиля с гипотермией на фоне сепсиса выявлен более высокий уровень летальности: 53,3% среди пациентов с гипотермией по сравнению с 31,5% среди пациентов с нормальной и фебрильной температурой тела.
Таблица 3. Характеристика пациентов терапевтического профиля с сепсисом в зависимости от исходной температуры тела
| Характеристика | Гипотермия | Нормальная/фебрильная температура | p |
| Температура тела при поступлении, °C | 35,5 (35,0—35,7) | 36,7 (36,3—37,3) | <0,001 |
| Вазопрессорная поддержка, n (%) | 20 (66,7) | 69 (47,63) | 0,041 |
| САД при поступлении, мм рт.ст. | 65 (54—89) | 82 (70—98) | 0,022 |
| САД через 12 ч после поступления, мм рт.ст. | 76 (70—83) | 83 (70—91) | 0,079 |
| САД через 24 ч после поступления, мм рт.ст. | 75 (65—79) | 83 (70—91) | 0,012 |
| pH при поступлении | 7,23 (7,11—7,4) | 7,35 (7,233—7,43) | 0,017 |
| Лактат через 12 ч после поступления, ммоль/л | 2,7 (1,8—5,9) | 2,4 (1,5—4,1) | 0,03 |
| МНО через 24 ч после поступления | 1,7 (1,3—2,2) | 1,3 (1,1—1,6) | 0,03 |
| Глюкоза крови через 24 ч после поступления, ммоль/л | 6,6 (4,6—10,3) | 7,8 (6,2—10,3) | 0,023 |
| Летальность, n (%) | 16 (53,3) | 46 (31,5) | 0,023 |
Примечание. САД — среднее артериальное давление; МНО — международное нормализованное отношение.
Межгрупповых различий в оценке по SOFA, а также по количеству лейкоцитов и тромбоцитов, концентрации билирубина и креатинина не было. При корреляционном анализе у пациентов терапевтического профиля выявлена связь между температурой и pH при поступлении в ОРИТ (rho=0,328, p<0,001), а также между температурой и уровнем САД при поступлении в ОРИТ (rho=0,231, p<0,002).
Показатели компонентов эндотелиального гликокаликса
Анализ показателей компонентов ЭГ выполнен у 8 пациентов с гипотермией и у 13 пациентов с нормотермией/фебрильной температурой. Динамика концентраций S1 и HSPG в течение 2 ч представлена в табл. 4. Примечательно, что у пациентов с гипотермией на всех этапах исследования наблюдали увеличение концентрации S1 в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной или фебрильной температурой тела. При этом у пациентов с гипотермией в течение первых 2 ч пребывания в ОРИТ отмечали повышение концентрации S1 на 20% от исходных значений (p<0,001). Через 24 ч у пациентов с гипотермией показатели концентрации S1 вернулись к значениям, близким к исходным. Статистически значимых различий в концентрации HSPG между обследованными группами не отмечали.
Таблица 4. Динамика показателей компонентов эндотелиального гликокаликса у пациентов с гипотермией и нормотермией/фебрильной температурой тела на фоне сепсиса
| Показатель | Гипотермия | Нормальная/фебрильная температура | p |
| S1 при поступлении, нг/мл | 2,55 (1,15—3,29) | 0,91 (0,70—1,88) | 0,010 |
| S1 через 2 ч после поступления, нг/мл | 3,06 (1,75—7,01) | 0,94 (0,57—1,31) | 0,003 |
| S1 через 24 ч после поступления, нг/мл | 2,23 (1,44—2,95) | 0,74 (0,46—0,95) | 0,003 |
| HSPG при поступлении, нг/мл | 2,94 (2,17—5,16) | 2,56 (1,48—7,42) | 0,800 |
| HSPG через 2 ч после поступления, нг/мл | 3,26 (1,93—7,59) | 3,00 (1,79—5,62) | 0,657 |
| HSPG через 24 ч после поступления, нг/мл | 2,15 (1,70—4,13) | 1,58 (1,40—6,95) | 0,711 |
Примечание. S1 — синдекан-1; HSPG — гепарансульфат-протеогликан.
Обсуждение
По результатам нашего исследования выявлено, что наличие гипотермии на фоне сепсиса при поступлении в ОРИТ сопровождается более выраженными нарушениями гемодинамики и ацидозом. У больных терапевтического профиля дополнительно к этим изменениям гипотермия ассоциируется с нарушениями тканевой перфузии и системы коагуляции, а также с неблагоприятным исходом. В ходе исследования отмечено, что у пациентов с гипотермией имелся ряд сопутствующих синдромов, обусловленных преимущественно легочными, абдоминальными и урологическими инфекциями, которые могли повлиять на течение и исход заболевания. Схожие результаты получены в работах других авторов [10, 15—17].
Установлено, что большая часть пациентов (95,2%) поступила в ОРИТ с нормальной температурой тела или гипотермией. Учитывая, что 49% пациентов поступили в ОРИТ после проведения оперативного вмешательства, можно предположить, что у некоторых пациентов развилась непреднамеренная гипотермия в результате недостаточного температурного контроля в интраоперационном периоде. Согласно данным литературы, контроль и поддержание температуры тела в интраоперационном периоде до сих пор является важной проблемой и требует изменения подходов к стандартам термометрии и лечения гипотермии у пациентов ОРИТ с более широким использованием аппаратного мониторинга, в том числе назофарингеальных и пищеводных датчиков, а также устройств для согревания в периоперационном периоде [18, 19].
Более низкая температура тела пациентов с сепсисом ассоциировалась с большей выраженностью артериальной гипотензии. Эти изменения сопровождались метаболическими нарушениями — ацидозом, что подтверждается прямой корреляционной зависимостью между температурой тела и показателем pH при поступлении в ОРИТ. Нарушения гемодинамики у пациентов с гипотермией служили показанием к более частому применению инотропной/вазопрессорной поддержки, что согласуется с результатами, полученными другими авторами [15, 18, 19]. При этом статистически значимые различия в летальности в общей группе пациентов не установлены.
Учитывая, что гипотермия у пациентов хирургического профиля может иметь непреднамеренный характер [20], нами проведен дополнительный анализ данных пациентов подгруппы терапевтического профиля с сепсисом. При исследовании показателей гемодинамики и лабораторных данных при поступлении в ОРИТ у пациентов этой подгруппы выявлено наличие прямой корреляционной взаимосвязи между выраженностью гипотермии и артериальной гипотензии. Кроме того, гипотермия на фоне нехирургического сепсиса сопровождалась значительными метаболическими нарушениями, которые включали в себя лактат-ацидоз и повышение МНО. Эти нарушения характеризуют выраженность органной дисфункции, что свидетельствует о необходимости, помимо поддержания нормотермии, более комплексного подхода к терапии данной категории больных [10, 20]. Примечательно, что на фоне гипотермии у пациентов терапевтического профиля с сепсисом мы отмечали меньшую выраженность гипергликемии. Данное явление можно объяснить недостаточностью коры надпочечников — состоянием, часто развивающимся у пациентов с сепсисом и септическим шоком и сопровождающимся гипотонией, гипогликемией, электролитными расстройствами и гипотермией [21, 22].
Показатель летальности у пациентов терапевтического профиля с сепсисом и гипотермией составил 53,3%, что соответствует данным предыдущих исследований [23—25] и существенно превышает показатель летальности пациентов с нормальной и фебрильной температурой тела. Это согласуется с данными экспериментальных исследований, которые также показали, что лихорадка на фоне инфекционных заболеваний может быть проявлением физиологической реакции: посредством подавления репликации бактерий и вирусов она повышает эффективность антибиотиков и улучшает функционирование иммунных клеток [26]. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения при гипотермии у больных с сепсисом своевременного скрининга на предмет органной дисфункции и ранней персонализированной терапии.
Ключевым механизмом полиорганной недостаточности при сепсисе является эндотелиопатия. Среди пациентов, которым проведена оценка компонентов ЭГ, выявлено, что гипотермия сопровождалась более высоким уровнем S1 на всех этапах исследования. Связь гипотермии при сепсисе и характеристик компонентов гликокаликса также показана в статье M.A. Wiewel и соавт., которые утверждали, что снижение температуры на фоне инфекционного процесса ассоциируется с высвобождением маркера повреждения эндотелия фракталкина [13]. Вероятно, повреждение эндотелия и вазодилатация являются одними из факторов, нарушающих терморегуляцию при сепсисе и приводящих к развитию гипотермии. Тем не менее для детального изучения роли эндотелия в нарушениях температурного баланса у пациентов с сепсисом требуется проведение дополнительных проспективных исследований.
Заключение
У больных с сепсисом наличие гипотермии при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии может быть предиктором осложненного течения заболевания и неблагоприятного исхода, особенно у больных терапевтического профиля. Гипотермия на фоне сепсиса сопровождается более выраженными проявлениями шока и ацидоза, а также эндотелиопатией и коагулопатией. Необходимы дальнейшие исследования функциональной роли эндотелиального гликокаликса в развитии гипотермии при сепсисе.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.