Введение
Пациенты в критическом состоянии находятся в группе высокого риска развития нутритивной недостаточности (НН), особенно при проведении длительной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), так как они лишены возможности полноценного питания. По оценкам ряда авторов, около 30% пациентов в развитых странах поступают в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) с уже имеющейся НН, а у остальных существует большой риск ее развития на дальнейших этапах лечения [1]. В систематическом обзоре 2017 г. показано, что диапазон распространенности НН среди пациентов ОРИТ составляет 38—78% [2]. По данным многоцентровых исследований, начало нутритивной поддержки в первые 48 ч от момента поступления пациента в ОРИТ сопровождается сокращением длительности пребывания в стационаре, продолжительности ИВЛ, а также более низкой летальностью [3, 4]. Современные клинические рекомендации предлагают начинать искусственное питание пациентов на ИВЛ в первые 24—48 ч для своевременного обеспечения их необходимыми макро- и микронутриентами [5—7]. Раннее выявление расстройств белково-энергетического обмена и нутритивного статуса является важным фактором в выборе тактики нутритивной поддержки [8, 9]. Для достижения данной цели используется целый ряд маркеров НН, таких как преальбумин, альбумин, общий белок, трансферрин, абсолютное количество лимфоцитов крови, расчетные индексы (Nutritional Risk Index (NRI) [10], Maastricht Index (MI) [11], Prognostic Nutritional Index (PNI) [12]), оценочные шкалы (Nutritional Risk Screening 2002 (NRS-2002) [13], Modified Nutrition Risk in the Critically Ill (mNUTRIC [14]). Существующие на данный момент методы скрининга и диагностики НН у пациентов ОРИТ имеют различную валидность в отношении показателя риска развития неблагоприятного исхода заболевания у пациентов на длительной ИВЛ. Актуальной проблемой является поиск наиболее информативных предикторов (или их сочетаний) неблагоприятного исхода критического состояния.
Цель исследования — оценить прогностическую способность маркеров НН в отношении риска развития неблагоприятного клинического исхода заболевания у пациентов в критическом состоянии на длительной ИВЛ.
Материал и методы
Проспективное одноцентровое исследование выполнено в период с 2012 по 2017 г. в ОРИТ АО «МСЧ «Нефтяник» Тюмени. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 80 лет, длительность ИВЛ более 48 ч (обязательно наличие всех критериев). Критерии исключения: острая церебральная недостаточность, терминальное состояние, хроническая почечная недостаточность, беременность.
В первые сутки пребывания в ОРИТ проводили оценку тяжести пациента и нутритивного статуса с использованием клинико-лабораторных данных (преальбумина, альбумина в сыворотке крови, абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови), специализированных индексов (NRI, MI, PNI) и интегральных шкал (APACHE II, SOFA, NRS-2002, mNUTRIC). В исследование включены 62 пациента (женщин — 31), из них 39 (62,9%) пациентов хирургического профиля и 23 (37,1%) пациента терапевтического профиля. Нозологические формы у пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Нозологические формы у пациентов хирургического и терапевтического профиля
|
Хирургический профиль |
n |
Терапевтический профиль |
n |
|
Вторичный перитонит |
29 |
Внебольничная пневмония |
8 |
|
Инфекции мочеполовой системы (уросепсис) |
1 |
Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности |
2 |
|
Гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей |
4 |
Декомпенсированный цирроз печени |
6 |
|
Желудочно-кишечное кровотечение |
3 |
Эпилепсия (статус) |
1 |
|
Артериальный тромбоз |
1 |
Острый лейкоз |
1 |
|
Острый медиастинит |
1 |
Острое почечное повреждение |
1 |
|
— |
— |
Тромбоэмболия легочной артерии |
1 |
|
Всего |
39 |
23 |
На следующем этапе сформированы две группы: в первую включены умершие пациенты (n=39), во вторую — выжившие (n=23) (табл. 2). Статистическая обработка результатов выполнена с применением пакета программ SPSS. Проверка нормальности распределения проведена с помощью критерия Шапиро—Уилка. Результаты представлены в виде среднего значения (M) с 95% доверительным интервалом (ДИ) или медианы с квартилями (Me [Q25; Q75]). С целью выявления предикторов неблагоприятного исхода использовали однофакторную и многофакторную бинарную логистическую регрессию. Соответствующие предикторы включали в модель путем последовательного ввода. Оценку качества прогнозируемой модели проводили с помощью ROC-анализа. Нулевую гипотезу отвергали при значении p<0,05.
Таблица 2. Основные маркеры нутритивной недостаточности у пациентов с неблагоприятным и благоприятным исходами критического состояния, находящихся на длительной ИВЛ
|
Показатель |
Умершие (n=39) |
Выжившие (n=23) |
p |
|
Возраст, годы |
62,5 (58,25—68,46) |
49,4 (55,78—61,7) |
0,011* |
|
Мужчины/женщины, абс. |
21/18 |
10/13 |
— |
|
APACHE IIa, баллы |
15,5 (15,22—18,46) |
9,17 (8,67—10,72) |
<0,001* |
|
SOFAb, баллы |
4 [3; 7] |
2 [1,5; 4,5] |
0,005** |
|
NRS-2002c, баллы |
5 [4; 5,5] |
3 [2,5; 51] |
0,001** |
|
mNUTRICd, баллы |
3 [2; 5] |
1 [0; 2] |
<0,001** |
|
Преальбумин крови, мг/дл |
17 [13; 39,3] |
32,6 [24,7; 44,3] |
0,007** |
|
Альбумин крови, г/л |
28 (25,82—30,75) |
32,6 (31,87—34,74) |
0,023* |
|
NRIe |
97,6 (93,84—103,01) |
107,5 (105,3—112,68) |
0,68* |
|
MIf |
6,3 [3,5; 7,7] |
0,91 [–1,1; 5,33] |
0,007** |
|
PNIg |
33,2 (31,33—36,6) |
39,0 (38,14—41,47) |
0,033* |
|
Абсолютное содержание лимфоцитов крови, тыс. в мкл |
0,85 [0,64; 1,17] |
1,12 [0,86; 1,57] |
0,15** |
|
Длительность ИВЛh, сут |
4 [2,5; 5] |
3 [2; 5,5] |
0,28** |
Примечание. a — Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; b — Sequential Organ Failure Assessment; c — Nutritional Risk Screening 2002; d — Modified Nutrition Risk in the Critically Ill; e — Nutritional Risk Index; f — Maastricht Index; g — Prognostic Nutritional Index; h — искусственная вентиляция легких; * — t-критерий Стьюдента; ** — критерий Манна—Уитни.
Результаты
Анализ выполненных исследований показал, что такие показатели, как возраст, оценка в баллах по шкалам APACHE II, SOFA, NRS-2002, mNUTRIC, MI, статистически значимо выше в группе умерших пациентов (см. табл. 2). Продолжительность лечения в стационаре, а также концентрация в сыворотке крови альбумина и преальбумина статистически выше в группе выживших. Индекс PNI оказался статистически значимо ниже у пациентов группы с неблагоприятным клиническим исходом.
На следующем этапе нами проведена оценка прогностической значимости предикторов неблагоприятного исхода у пациентов на продленной ИВЛ с помощью метода однофакторной логистической регрессии (табл. 3).
Таблица 3. Оценка предикторов неблагоприятного исхода у пациентов на длительной ИВЛ с помощью метода однофакторной логистической регрессии
|
Переменная |
p |
Константа |
B |
R2 Найджелкерка |
Exp (B) |
95% ДИ |
Se, % |
Sp, % |
Уровень точных ответов, % |
|
|
нижняя граница |
верхняя граница |
|||||||||
|
Альбумин |
0,065 |
2,374 |
–0,061 |
0,084 |
0,941 |
0,882 |
1,004 |
21,7 |
97,4 |
69,4 |
|
АКЛa |
0,251 |
1,01 |
–0,042 |
0,029 |
0,657 |
0,321 |
1,347 |
8,7 |
92,3 |
61,3 |
|
Преальбумин |
0,038 |
1,554 |
–0,034 |
0,097 |
0,96 |
0,937 |
0,998 |
17,4 |
79,5 |
56,5 |
|
NRIb |
0,066 |
3,15 |
–0,26 |
0,077 |
0,97 |
0,94 |
1,002 |
21,7 |
87,2 |
62,9 |
|
PNIc |
0,042 |
2,66 |
–0,059 |
0,1 |
0,942 |
0,89 |
0,998 |
26,1 |
94,9 |
69,4 |
|
MId |
0,013 |
0,063 |
0,149 |
0,142 |
1,161 |
1,032 |
1,305 |
34,8 |
79,5 |
62,9 |
|
mNUTRICe |
<0,001 |
–1,686 |
1,037 |
0,458 |
2,82 |
1,614 |
4,927 |
61 |
84,6 |
75,8 |
|
NRS-2002f |
0,002 |
–2,365 |
0,706 |
0,241 |
2,027 |
1,29 |
3,185 |
61 |
87,2 |
77,4 |
|
APACHE IIg |
0,001 |
–2,435 |
0,246 |
0,356 |
1,279 |
1,11 |
1,473 |
56,5 |
87,2 |
75,8 |
|
SOFAh |
0,015 |
–0,681 |
0,296 |
0,15 |
1,344 |
1,060 |
1,705 |
52,2 |
84,6 |
72,6 |
Примечание. a — абсолютное количество лимфоцитов; b — Nutritional Risk Index; c — Prognostic Nutritional Index; d — Maastricht Index; e — Modified Nutrition Risk in the Critically Ill; f — Nutritional Risk Screening 2002; g — Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; h — Sequential Organ Failure Assessment; B — стандартная ошибка коэффициента; Se (sensitivity) — чувствительность; Sp (specificity) — специфичность.
Наилучшую способность прогнозировать неблагоприятный исход (с уровнем правильных ответов выше 70%) продемонстрировали оценки по шкалам mNUTRIC, NRS-2002, APACHE II, SOFA. Для выявления разделительной способности независимых предикторов проведен ROC-анализ, результаты которого представлены в табл. 4.
Таблица 4. Результаты ROC-анализа интегральных шкал, индексов и лабораторных маркеров нутритивной недостаточности как независимых предикторов неблагоприятного клинического исхода
|
Переменная |
p |
AUC |
95% ДИ |
Точка «cut-off» |
Se, % |
Sp, % |
|
|
нижняя граница |
верхняя граница |
||||||
|
PNIa |
0,047 |
65,2 |
0,511 |
0,793 |
34,9 |
61,5 |
60,9 |
|
MIb |
0,007 |
70,5 |
0,575 |
0,834 |
4,21 |
69,2 |
69,6 |
|
Преальбумин |
0,007 |
70,6 |
0,578 |
0,834 |
25,8 |
66,7 |
69,6 |
|
Оценка по шкале |
|||||||
|
mNUTRICc |
<0,001 |
84,8 |
0,75 |
0,946 |
3,5 |
46,2 |
95,7 |
|
NRS-2002d |
0,002 |
74 |
0,602 |
0,878 |
3,5 |
87,2 |
69,6 |
|
APACHE IIe |
<0,001 |
81,7 |
0,703 |
0,931 |
11,5 |
79,5 |
78,3 |
|
SOFAf |
0,005 |
71,5 |
0,575 |
0,854 |
3,5 |
64,1 |
65,2 |
Примечание. a — Prognostic Nutritional Index; b — Maastricht Index; c — Modified Nutrition Risk in the Critically Ill; d — Nutritional Risk Screening 2002; e — Acute Physiology And Chronic Health Evaluation; f — Sequential Organ Failure Assessment; Se (sensitivity) — чувствительность; Sp (specificity) — специфичность.
С целью повышения точности прогноза неблагоприятного исхода при сочетанном использовании нескольких независимых предикторов проведен многофакторный анализ. Из всех проанализированных комбинаций сочетание показателей содержания преальбумина в сыворотке крови с оценками по шкалам NRS-2002, mNUTRIC показало наилучший уровень точных ответов (79%) (табл. 5).
Таблица 5. Лучшая модель прогноза неблагоприятного исхода пациентов на длительной ИВЛ на основании результатов многофакторного анализа
|
Переменная |
p |
95% ДИ |
Se, % |
Sp, % |
Уровень точных ответов, % |
|
|
нижняя граница |
верхняя граница |
|||||
|
Оценка по шкале mNUTRICa |
<0,001 |
1,5 |
5,15 |
69,6 |
84,6 |
79 |
|
Оценка по шкале NRS-2002b |
1,01 |
3,33 |
||||
Примечание. a — Modified Nutrition Risk in the Critically Ill; b — Nutritional Risk Screening 2002; Se (sensitivity) — чувствительность; Sp (specificity) — специфичность.
Исходя из значений коэффициентов регрессии, при уменьшении уровня преальбумина на 1 мг/дл шансы летального исхода увеличиваются на 3,3%, а при увеличении на один балл оценки по шкале NRS-2002 шансы неблагоприятного исхода увеличиваются в 1,83 раза, по шкале mNUTRIC — в 2,77 раза. Разделяющее значение логистической функции определяли с помощью ROC-анализа. В результате площадь под кривой составила 0,88±0,43 (95% ДИ 0,797—0,967) (p<0,001). Точка «cut-off» для данной функции составила 63,3. Значение функции, равное или превышающее данное значение, соответствует высокому риску летального исхода. Чувствительность разработанной модели при данном разделительном значении составила 82,1%, специфичность — 82,6%. Таким образом, при совместном использовании шкал NRS-2002 и mNUTRIC повышается прогностическая способность в отношении летального исхода по сравнению с их раздельным использованием.
Обсуждение
Из результатов проведенного исследования следует, что наиболее информативным биохимическим маркером, прогнозирующим неблагоприятный исход у пациентов в критическом состоянии с продленной ИВЛ в первые сутки наблюдения в ОРИТ, является белок преальбумин (транстиретин). Полученные результаты не противоречат существующим исследованиям, в которых показано, что низкий уровень данного маркера является эффективным критерием, позволяющим прогнозировать течение [15] и исход заболевания [16, 17]. Недавно проведенный метаанализ, включающий 19 исследований и 4616 пациентов с COVID-19, показал, что низкие концентрации транстиретина в сыворотке крови связаны с тяжестью течения заболевания и смертностью [18]. PNI, рассчитанный на основании концентрации альбумина в сыворотке крови и общего количества лимфоцитов, является простым и объективным показателем послеоперационных исходов у пациентов, перенесших онкологическую операцию [19]. В исследовании Y.-L. Cheng и соавт. PNI был независимым предиктором, предсказывающим общую смертность и смертность от кардиальных причин у пациентов с сердечной недостаточностью [20]. Кроме этого, PNI показал хорошую прогностическую способность по показателю внутрибольничной летальности при инфекционном эндокардите [21] и COVID-19 [22]. В нашем исследовании PNI также независимо предсказывает летальный исход (ОШ 0,942; 95% ДИ 0,89—0,998). Разработанный в 1985 г. Маастрихтский индекс питания (MI), в который включены концентрация альбумина и преальбумина в сыворотке крови, абсолютное количество лимфоцитов и идеальная масса тела, позволяет верифицировать НН с чувствительностью 93% и специфичностью 94% [11]. Пациенты со значением этого индекса более нуля (наличие НН) имели высокие риски послеоперационных осложнений. В 2006 г. M. Kuzu и соавт. проводили оценку недостаточности питания у пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства. Частота развития НН по MI и PNI были сопоставимы — 67,4% и 63,5% соответственно с риском летального исхода 2,81 (95% ДИ 0,79—9,95) и 2,3 (95% ДИ 1,43—3,71) соответственно. При дальнейшем ROC-анализе площадь под кривой составила 0,671 для MI и 0,66 для PNI [23]. В литературе мы не обнаружили исследований, в которых индексы MI и NRI были бы использованы в качестве предикторов исхода у пациентов ОРИТ на длительной ИВЛ. В нашем исследовании эти показатели продемонстрировали независимую связь с прогнозированием летального исхода у пациентов в критическом состоянии на длительной ИВЛ, подтвердив среднее и хорошее качество модели. В настоящее время наиболее информативными в плане оценке НН и прогноза исхода заболевания являются шкалы NRS-2002 и mNUTRIC. G. Liu и соавт. (2020) оценивали риск НН и летального исхода у пациентов с COVID-19 по NRI и шкале NRS-2002. У пациентов с высоким риском НН отмечены более длительное пребывание в стационаре и более высокая смертность [24]. В ретроспективном обсервационном исследовании шкала mNUTRIC (AUC 0,875 (95% ДИ 0,81—0,95)) с чувствительностью 93,2% и специфичностью 63% лучше предсказывала смертность, чем шкала NRS-2002 (AUC 0,73 (95%ДИ 0,65—0,82)) с чувствительностью 91% и специфичностью 50% у пациентов с тяжелой пневмонией [25]. В 2017 г. M.S. Kalaiselvan и соавт. провели проспективное обсервационное исследование с участием 678 пациентов, находящихся на продленной ИВЛ, для выявления риска НН. В результате исследования оказалось, что пациенты с оценкой по шкале mNUTRIC ≥5 баллов значительно дольше находились в ОРИТ (9,0±4,2 дня по сравнению с 7,8±5,8 дня) (p<0,01), а также имели высокий риск летального исхода (41,4% по сравнению с 26,1%) (p<0,01). Значение mNUTRIC ≥5 баллов предсказывало смертность с площадью под кривой 0,582 (95% ДИ 0,535—0,628) [26]. В недавнем многоцентровом ретроспективном исследовании проведена оценка валидности шкалы mNUTRIC у 737 пациентов, находившихся на длительной ИВЛ. Больные разделены на группы с оценкой по шкале APACHE II ≥25 баллов, по шкале mNUTRIC ≥5 баллов, ИВЛ ≥72 ч, неудачное отлучение от ИВЛ, летальный исход, а также пациенты с оценкой по шкалам APACHE II <25 баллов, mNUTRIC<5 баллов, ИВЛ <72 ч, удачное отлучение от ИВЛ, выжившие. Выявлено, что оценка более 4,5 балла по шкале mNUTRIC предсказывала летальный исход с площадью под кривой 0,67 (95% ДИ 0,57—0,7) с чувствительностью 68% и специфичностью 54,8%; оценка более 4,5 балла также имела прогностическую ценность в качестве прогноза неудачного отлучения от ИВЛ с площадью под кривой 0,64 (95% ДИ 0,56—0,71) с чувствительностью 68% и специфичностью 55,3%; оценка ≥5 баллов предсказывала длительность ИВЛ более 72 ч с площадью под кривой 0,56 (95%ДИ 0,51—0,6) с чувствительностью 62,7% и специфичностью 31% [27]. В проведенном исследовании применение mNUTRIC и NRS-2002 давало самый высокий уровень правильных ответов, а их сочетанное использование статистически значимо повышало вероятность достоверного прогноза неблагоприятного исхода.
Выводы
1. Маркеры нутритивной недостаточности могут быть использованы в качестве прогностических критериев неблагоприятного исхода у пациентов в критическом состоянии, находящихся на длительной искусственной вентиляции легких.
2. Концентрация преальбумина в сыворотке крови, значения индексов PNI, MI, а также оценки по шкалам NRS-2002, mNUTRIC, SOFA, APACHE II являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода.
3. Лучшей прогностической ценностью обладают шкалы mNUTRIC и NRS-2002. Их совместное использование повышает точность прогноза летального исхода у пациентов в критическом состоянии, находящихся на длительной искусственной вентиляции легких.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Сивков А.О., Лейдерман И.Н.
Сбор и обработка материала — Сивков А.О.
Статистический анализ данных — Сивков А.О.
Написание текста — Сивков А.О., Лейдерман И.Н., Сивков О.Г.
Редактирование — Лейдерман И.Н., Сивков О.Г
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.