Введение
В последние годы наблюдается снижение числа больных острым панкреатитом (ОП), однако доля ОП в структуре группы «острого живота» остается на довольно высоком уровне (25—35%) и уступает только острому аппендициту. Отмечается тенденция к снижению общей летальности при ОП с 4,0—4,5% до 2,5—3,5%, но сохраняется высокий уровень (20—25%) послеоперационной летальности [1, 2].
В настоящее время не существует специфической терапии ОП, однако результаты обсервационных и интервенционных исследований позволили определить тактику, приводящую к снижению смертности при данном заболевании: 1) своевременное определение тяжести ОП и сортировка пациентов (пациенты с тяжелым ОП должны быть госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)); 2) первоначальное лечение должно быть сосредоточено на быстром восполнении жидкости (инфузионная терапия в режиме жидкостной реанимации); 3) раннее (не позднее 24 ч) пероральное питание; 4) отказ от профилактического назначения антибиотиков; 5) сдержанная хирургическая тактика [3].
Текущая практика определения тяжести ОП основана на пересмотренных критериях Atlanta: легкий ОП определяется на основании отсутствия органной недостаточности или местных осложнений, среднетяжелый ОП — при наличии преходящей органной недостаточности (длящейся <48 ч) и/или местных осложнений, тяжелый ОП — в случае стойкой органной недостаточности (>48 ч) [4]. В международных стандартах лечения органная недостаточность определяется с использованием модифицированной шкалы Marshall [4]. В отечественных клинических рекомендациях для оценки органной дисфункции рекомендуется использовать шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), а для оценки тяжести ОП и прогноза заболевания — шкалу критериев первичной экспресс-оценки тяжести острого панкреатита СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе — 2006 г. [5].
Инфузионная терапия при ОП является единственным терапевтическим вмешательством с доказанной эффективностью. Согласно результатам экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований, инфузионная терапия при ОП снижает вероятность развития панкреонекроза и полиорганной недостаточности, в то время как наличие у пациентов с ОП признаков гемоконцентрации, наоборот, связано с высокой частотой развития данных осложнений [3—7]. Целью инфузионной терапии при ОП является коррекция гиповолемии и гипоперфузии тканей. Не существует единого мнения о должном объеме вводимой жидкости: для предотвращения гиперволемии терапия должна быть целенаправленной, рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление, центральное венозное давление, диурез, концентрацию азота мочевины в крови и гематокрит [3, 8].
Вопрос о том, может ли состав инфузионной терапии при ОП влиять на исход заболевания, остается открытым. В зарубежных источниках в качестве предпочтительного инфузионного раствора рассматривается Рингер-лактат (РЛ). Его преимущества по сравнению с обычным физиологическим раствором продемонстрированы в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), одно из которых было тройным слепым плацебо-контролируемым [9, 10]. Показано, что применение РЛ в качестве основного средства инфузионной терапии снижает выраженность синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в сравнении с обычным физиологическим раствором, который усиливает воспаление. Дополнительные исследования in vitro показали, что противовоспалительный эффект РЛ связан с прямым действием лактата, а провоспалительный — с развитием на фоне его применения гиперхлоремического метаболического ацидоза [10]. К сожалению, эти исследования имеют ограниченную доказательность, поскольку авторы использовали суррогатные маркеры тяжести (критерии ССВО) и не фокусировались на важных клинических исходах, таких как органная недостаточность, панкреонекроз или смерть, но результаты этих работ указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Ранее мы сообщали о проводимом наблюдательном исследовании применения раствора меглюмина натрия сукцината 1,5% (реамберин) у пациентов с умеренным и тяжелым ОП алкогольно-алиментарного генеза [11]. Реамберин представляет собой содержащий сукцинат полиэлектролитный инфузионный раствор с антигипоксическим и дезинтоксикационным действием. Антигипоксический эффект сукцината обусловлен его биологической функцией и проявляется в патологических условиях, связанных с тканевой (гистотоксической) гипоксией (недостаточное обеспечение тканей кислородом, связанное с невозможностью утилизации его в клеточном метаболизме). Предполагается, что у пациентов с ОП применение препарата реамберин способно снизить риск развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН), который, согласно результатам анализа патолого-анатомических заключений, является основной причиной летального исхода при ОП, независимо от возраста пациента и срока заболевания [12]. На эту возможность указывают как результаты зарубежных экспериментальных исследований [13—16], так и накопленный опыт применения препарата при критических и иных сопровождающихся гипоксией состояниях [17—20].
Вместе с тем очевидно, что в ряде случаев тяжелого ОП эффект данного вмешательства не способен предотвратить неблагоприятный исход болезни (как очевидно, что в случае легкого течения заболевания оценить влияние препарата на летальность и частоту осложнений не представляется возможным). В данной работе мы проанализировали истории 199 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ОП, получивших реамберин в составе терапии, и попытались описать ту группу пациентов, у которых назначение препарата в меньшей степени способно повлиять на успех лечения в силу тяжести их состояния на момент начала терапии. Полученные данные могут быть использованы в разработке дизайна РКИ, условия которого позволят установить наличие у раствора реамберин клинически значимых преимуществ перед обычными инфузионными растворами, применяемыми в интенсивной терапии ОП.
Цель исследования — определить оптимальные критерии отбора пациентов для РКИ эффективности меглюмина натрия сукцината у больных ОП алкогольно-алиментарного генеза на основе анализа индивидуальных исходов заболевания.
Материал и методы
Провели анализ эффективности лечения 199 пациентов в возрасте 18—75 лет с ОП среднетяжелого и тяжелого течения.
Критерии включения в исследование:
1) диагноз «острый панкреатит» установлен на основании наличия как минимум двух из трех нижеследующих критериев: характерная абдоминальная боль, гиперферментемия (гиперамилаземия и/или гиперлипаземия), превышающая верхний предел референсных значений в 3 раза и более, наличие признаков ОП по данным ультразвукового исследования или компьютерной томографии;
2) этиология ОП: алкогольно-алиментарный;
3) тяжесть ОП: умеренный и тяжелый ОП по международной классификации Atlanta (2012);
4) тяжесть ОП по шкале BISAP1 от 1 до 3 баллов включительно;
5) срок от появления абдоминальной боли до начала лечения не более 5 сут;
6) применение препарата реамберин в составе терапии;
7) согласие пациента на сбор и обработку его персональных медицинских данных.
Критерии невключения в исследование: 1) травматическая или билиарная этиология панкреатита; 2) органная дисфункция, предшествующая развитию ОП. Пациентов исключали из исследования в случае неподтвержденного диагноза ОП или изменения диагноза на «ОП легкой степени тяжести».
Сбор данных проводили 14 медицинских центров по протоколу наблюдательной программы, одобренному комитетом по рекомендациям и организации исследований Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (https://www.faronline.ru) и локальными этическими комитетами учреждений. Лечение всех пациентов осуществляли в соответствии с национальными и международными стандартами лечения ОП. Реамберин применяли в рамках инструкции по медицинскому применению препарата. Продолжительность курса зависела от длительности лечения в ОРИТ. В некоторых случаях курс был продолжен после перевода из ОРИТ, что связано со сложившейся внутри центра практикой, но не превышал 11 дней, установленных инструкцией. После сбора данных больных разделили на две группы в зависимости от исхода заболевания: 1-я группа (n=149) — выжили, 2-я группа (n=50) — летальный исход. Проанализировали демографическую характеристику пациентов обеих групп, анамнез жизни, болезни, а также данные объективного осмотра, стандартных лабораторных и инструментальных исследований, проведенных при госпитализации и/или при переводе в ОРИТ.
Подготовка данных проводилась в табличном процессоре Excel 2019, статистическая обработка — в пакете прикладных программ IBM SPSS Statistics 23.0 (SPSS Inc., США). Для уточнения применимости параметрического инструментария проведена оценка соответствия распределения данных нормальному закону при помощи критерия Колмогорова—Смирнова. По результатам данной оценки выявлено, что практически для всех показателей параметрические критерии сравнения неприменимы, поэтому описание данных и их дисперсии имело вид: Me (25%Q; 75%Q), где Me — медиана, 25%Q — 25-процентный квартиль, 75%Q — 75-процентный квартиль. Сравнение выживших и умерших по логическим переменным (есть признак/нет признака) производилось с помощью критерия χ2 Пирсона, при необходимости к нему применялась поправка Йейтса на непрерывность. При невыполнении условий применения критерия χ2 использовали точный F-критерий (ϕ) Фишера. Уровень значимости p, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий между изучаемыми группами, выбран <0,05.
Для количественных факторов рассчитаны cut-off-уровни при помощи ROC-анализа с исходом (смерть) в качестве прогнозируемой переменной. Значение уровня отсечения получено по максимальной сумме чувствительности и специфичности (метод Юдена). Допуск переменных на этап построения моделей осуществлялся по величине значения AUC (площадь под кривой) и значимости ее отличия от 0,5.
С учетом выбранного статистического инструментария апостериорно оценена достаточность объема выборки. Так, для пороговой величины эффекта для отнесения предиктора к клинически значимым (Cohen’s D=0,5) при условии отношения выборок выживших к умершим 149/55 размер когорты обеспечит мощность эффекта не ниже 80%.
Для оценки степени влияния на исход для выбранных показателей рассчитано отношение шансов (OR) (https://www.medcalc.org/calc/odds_ratio.php). При наличии нулей в ячейках (отсутствии исходов) результат OR и его доверительного интервала (ДИ) мог быть неопределенным, поэтому в таких случаях ко всем ячейкам добавлялось 0,5. OR считалось статистически значимым, если 95% ДИ не содержал единицу.
Результаты и обсуждение
При анализе половозрастного состава и значений индекса массы тела (ИМТ) в исследуемой популяции выявлено преобладание (71,3%) мужчин среднего возраста с нормальной или избыточной массой тела. Медиана возраста составила 44,5 (37; 56) года, медиана ИМТ — 27,75 (24,8; 31,36) кг/м2.
Ниже представлены результаты поиска связи между дихотомическими переменными (есть/нет признака) и летальным исходом в исследуемой популяции. В качестве потенциальных предикторов изучались в том числе признаки, указанные в шкале критериев первичной экспресс-оценки тяжести острого панкреатита (СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе, 2006 г.): наличие перипанкреатической жидкости, перитонеального выпота, легочного инфильтрата, метаболических нарушений на ЭКГ, кожных симптомов (таких как гиперемия лица, «мраморность», цианоз), нарушения сознания. Установлено, что в исследуемой популяции только пол и наличие кожного симптома при поступлении имеют значимую и вместе с тем слабую связь с исходом (табл. 1). Критерий χ2 в данном случае показывает только наличие и косвенно силу, но не направление взаимосвязи. Данные показатели оценены при помощи критерия ϕ.
Таблица 1. Связь между полом и летальным исходом в исследуемой популяции
| Признак | n (%) в группе умерших | n (%) в группе выживших | Значимость различий |
| Мужской пол | 42 (84,0) | 100 (67,1) | χ2=5,2; p=0,022; ϕ=0,162 |
| Наличие кожного симптома | 72 (48,6) | 32 (65,3) | χ2=4,1; p=0,043; ϕ=0,144 |
На следующем этапе выполнен поиск связи между количественными показателями и исходом при помощи ROC-анализа с исходом (смерть) в качестве прогнозируемой переменной. Результаты анализа представлены в табл. 2.
Таблица 2. Количественные показатели, имеющие связь с исходом в исследуемой популяции
| Показатель | AUC | Значимость | 95% ДИ для AUC | |
| нижняя граница | верхняя граница | |||
| Масса тела, кг | 0,607 | 0,026 | 0,512 | 0,702 |
| Рост, м | 0,617 | 0,015 | 0,516 | 0,719 |
| Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст. | 0,382 | 0,013 | 0,295 | 0,468 |
| Тромбоциты, ·109/л | 0,372 | 0,007 | 0,278 | 0,465 |
| Белок крови, г/л | 0,388 | 0,044 | 0,285 | 0,492 |
| Глюкоза крови, ммоль/л | 0,635 | 0,004 | 0,546 | 0,725 |
| Мочевина крови, ммоль/л | 0,658 | 0,003 | 0,567 | 0,749 |
| Креатинин крови, мкмоль/л | 0,701 | < 0,001 | 0,620 | 0,782 |
| Ионизированный кальций крови, ммоль/л | 0,320 | 0,002 | 0,208 | 0,432 |
| PaO2 артериальной крови, мм рт.ст. | 0,637 | 0,015 | 0,529 | 0,744 |
| Объем инфузии, 2-е сутки лечения, мл/ч | 0,643 | 0,009 | 0,530 | 0,756 |
| Диурез, 2-е сутки лечения, мл/ч | 0,338 | 0,002 | 0,233 | 0,444 |
| Динамика гемоглобина крови через 48 ч лечения, г/л | 0,373 | 0,029 | 0,260 | 0,486 |
| Динамика креатинина крови через 48 ч лечения, мкмоль/л | 0,647 | 0,010 | 0,530 | 0,765 |
Примечание. Серым фоном выделены факторы, имеющие отрицательную связь с исходом.
Установлено, что при увеличении показателей «тромбоциты», «общий белок плазмы», «ионизированный кальций крови», «диастолическое артериальное давление», измеренных на момент начала лечения, «скорость диуреза на 2-е сутки лечения», а также «динамика гемоглобина за тот же период» вероятность летального исхода снижается. И наоборот, при увеличении значений остальных показателей, приведенных в табл. 2, происходит увеличение вероятности неблагоприятного исхода. Для указанных в табл. 2 показателей рассчитаны cut-off-уровни. Несмотря на наличие связи с исходом, не у всех переменных удалось найти уровень отсечения — значение, после которого вероятность летального исхода статистически значимо увеличивается. Полученные результаты как для количественных, так и для качественных данных представлены в табл. 3.
Таблица 3. Cut-off-уровни количественных показателей, имеющих связь с исходом в исследуемой популяции
| Показатель | Тип предиктора | Порог | OR и его 95% ДИ | Достигнутый p-уровень значимости |
| Мужской пол | Номинальный | Наличие | 2,57 (1,12; 5,9) | 0,026 |
| Кожный симптом | Номинальный | Наличие | 1,99 (1,02; 3,89) | 0,045 |
| Масса тела, кг | Количественный | ≥86,5 | 2,66 (1,37; 5,19) | 0,004 |
| Рост, м | Количественный | ≥1,745 | 3,27 (1,66; 6,42) | <0,001 |
| Мочевина крови, ммоль/л | Количественный | ≥5,45 | 31,48 (1,89; 525,08) | 0,016 |
| Креатинин крови, мкмоль/л | Количественный | ≥97,975 | 7,57 (2,81; 20,38) | <0,001 |
| PaO2 артериальной крови, мм рт.ст. | Количественный | ≥70,45 | 4,31 (1,88; 9,89) | <0,001 |
| Глюкоза крови, ммоль/л | Количественный | ≥7,85 | 3,73 (1,90; 7,32) | <0,001 |
| Объем инфузии, 2-е сутки лечения, мл/ч | Количественный | ≥151,895 | 4,44 (2,04; 9,64) | <0,001 |
| Динамика креатинина крови через 48 ч лечения, мкмоль/л | Количественный | ≥20,5 | 6,15 (2,57; 14,72) | <0,001 |
Установлено, что с увеличением массы тела пациентов >86,5 кг и роста >1,75 м увеличивалась вероятность неблагоприятного исхода, при этом показатель ИМТ не продемонстрировал схожей связи с исходом. Возможно, это обусловлено тем, что в полученной выборке преобладали лица с нормальной или избыточной массой тела.
Гипергликемия является известным маркером ССВО и одним из критериев шкалы Ranson, разработанной для оценки тяжести ОП [3]. Согласно полученным результатам, если на момент начала лечения уровень глюкозы у исследуемых пациентов составлял >7,9 ммоль/л, это снижало шансы на успех лечения почти в 4 раза.
Прогностическое значение при ОП концентрации мочевины и креатинина в крови также общеизвестно [3, 5]. Обращает на себя внимание, что в исследуемой популяции пороговые уровни этих показателей лежат в пределах нормальных величин (5,5 ммоль/л для мочевины и 98 мкмоль/л для креатинина). При этом повышение содержания мочевины выше указанного уровня связано с увеличением риска летального исхода более чем в 31 раз (см. табл. 3). Вероятно, даже небольшое превышение относительно нормы данных показателей, особенно мочевины, должно рассматриваться как признак позднего обращения за лечением и как показание к незамедлительному началу инфузионной терапии в режиме жидкостной реанимации.
Большинство систем оценки тяжести ОП основаны на необходимости наблюдения за пациентом в течение первых 3 сут лечения [3]. В исследуемой популяции при изучении данных пациентов, собранных за 72 ч лечения, неблагоприятное течение заболевания проявлялось на 2-е сутки необходимым объемом инфузий >152 мл/ч, на 3-и сутки нарастанием уровня креатинина крови >20,5 мкмоль/л по сравнению с исходным значением (см. табл. 3). Это подтверждает тезис о том, что результат лечения тяжелого ОП во многом определяется успехом инфузионной терапии в первые 24 ч госпитализации.
Таким образом, увеличение размера выборки по сравнению с предыдущим этапом [11] позволило выделить ключевые показатели, связанные с неблагоприятным исходом у пациентов с ОП алкогольно-алиментарного генеза, получавших стандартную терапию, дополненную препаратом реамберин, и уточнить их пороговые значения. На основании полученных данных предполагается, что пациенты, у которых на момент начала терапии выявлены метаболические маркеры ССВО (стрессовая гипергликемия), признаки катаболизма и нарушения функции почек (повышенные уровни мочевины и креатинина), будут хуже отвечать на терапию исследуемым препаратом по сравнению с пациентами, у которых лечение начато до появления этих нарушений. При этом эффективность проводимого лечения может быть предварительно оценена уже спустя 24—48 ч от начала лечения с помощью мониторинга объема инфузионной терапии и динамики уровня креатинина крови.
Заключение
Успех лечения ОП во многом зависит от сроков начала терапии. По этой причине оценку влияния состава инфузионных растворов на исход заболевания целесообразно проводить пациентам, у которых внутривенная регидратация начата до появления маркеров неблагоприятного исхода.
Согласно полученным результатам, вероятность положительного исхода с применением интенсивной терапии, включающей раствор препарата реамберин, статистически значимо достигается при наличии у пациента исходно гипергликемии до 7,9 ммоль/л, а также при уровнях мочевины и креатинина крови до 5,5 мкмоль/л и 98 мкмоль/л (включительно) соответственно. Вместе с тем использование «комплексных» факторов, т.е. применение правила «и» при оценке нескольких показателей по рассчитанным порогам отсечения, является слишком специфичным подходом, который не позволяет в достаточной мере учитывать риск наступления летального исхода при ОП. Предлагается использовать весь комплекс выявленных предикторов для наиболее полного охвата клинических характеристик каждого из пациентов.
Таким образом, при проведении РКИ с целью оценки влияния терапии с использованием инфузионного раствора меглюмина натрия сукцината 1,5% (реамберин) на исходы у пациентов с ОП алкогольно-алиментарного генеза в качестве критериев включения/невключения целесообразно соблюдать следующие условия: 1) срок от появления абдоминальной боли до начала лечения не более 5 сут; 2) тяжесть ОП по шкале BISAP от 1 до 3 баллов включительно; 3) отсутствие на момент начала лечения гипергликемии >7,9 ммоль/л; 4) отсутствие на момент начала лечения лабораторных признаков усиления катаболизма белка и формирующейся почечной дисфункции (повышенных относительно верхней границы нормы уровней мочевины и креатинина крови).
Дополнительная информация
Идея проведения исследования принадлежит проф. К.М. Лебединскому. Медицинские организации, принявшие наиболее активное участие в сборе данных: ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (Нижний Новгород), БУЗ УР «Городская клиническая больница №9 Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (Ижевск), КОГБУЗ «Больница скорой медицинской помощи» (Киров), ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» (Санкт-Петербург), ГБУЗ НО «Балахнинская центральная районная больница» (Балахна), ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России (Омск), ГБУЗ АО «Архангельская областная клиническая больница» (Архангельск), ГБУЗ КО «Калужская областная клиническая больница» (Калуга), ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» (Казань), ГБУЗ КО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» (Калининград), ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет» им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Университетская клиническая больница №1 им. С.Р. Миротворцева (Саратов).
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Лебединский К.М.
Сбор и обработка материала — Яковлев А.Ю., Симутис И.С., Афончиков В.С., Орлов Ю.П., Глущенко А.В., Малышкин Е.А., Анисков Э.А., Чикаев В.Ф., Камышенко М.П., Тумаев И.Е., Парфенов С.А.
Статистический анализ данных — Парфенов С.А.
Написание текста — Коваленко А.Л., Лебединский К.М.
Редактирование — Коваленко А.Л., Лебединский К.М.
Благодарность:
Работа выполнена при спонсорской поддержке ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», заключающейся в безвозмездном пожертвовании препарата реамберин для целей исследования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Оценочная шкала развития тяжелого острого панкреатита — шкала BISAP (Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis):
— уровень мочевины >8,9 ммоль/л;
— снижение ментального статуса, оценка по шкале Глазго <15;
— возраст >60 лет;
— наличие пневмонии (плеврита);
— наличие двух признаков и более синдрома системного воспалительного ответа.
Использование шкалы BISAP является методом точной ранней (в первые 24 ч после поступления в больницу) идентификации больных ОП. Оценка 1—3 балла по шкале BISAP соответствует летальности 0,5—8%, 4—5 баллов — 12,7—26,7% [21].