Введение
Согласно определению, приведенному в российских клинических рекомендациях 2020 г.1, острый панкреатит (ОП) представляет собой асептическое воспаление демаркационного типа, в основе которого некроз ацинарных клеток поджелудочной железы и ферментная агрессия с последующим расширяющимся некрозом и дистрофией железы, поражением окружающих тканей и отдаленных органов, а также систем и присоединение вторичной гнойной инфекции. В настоящее время ОП является одной из наиболее частых причин госпитализации среди всех заболеваний желудочно-кишечного тракта. Согласно данным T.H. Baron и соавт., в мире частота ОП составляет 13—45 случаев на 100 тыс. взрослого населения в год [1, 2]. В России частота ОП варьирует от 27 до 50 случаев на 100 тыс. взрослого населения в год [3].
В ранней фазе ОП важную роль играют микроциркуляторные нарушения, обусловленные снижением капиллярного кровотока в тканях поджелудочной железы на фоне воспаления. Артериальная гипотония, связанная с синдромом системного воспалительного ответа, приводит к централизации кровообращения за счет шунтирования крови из периферических сосудов в магистральный кровоток. На фоне мезентериальной гипоперфузии возникает нейроэндокринная дисрегуляция, происходят ранний апоптоз и некроз клеток кишечника, что приводит к развитию синдрома кишечной недостаточности (СКН). В тонком кишечнике всасывается большая часть нутриентов (белков, жиров, углеводов, витаминов, минералов и микроэлементов). Однако при СКН у пациентов с тяжелым острым панкреатитом (ТОП) развивается парез кишечника, происходит нарушение микроциркуляции кишечной стенки и, как следствие, мальабсорбция важных питательных веществ, электролитов и микроэлементов [4—7]. Наиболее частым проявлением нарушенного всасывания является снижение уровня сывороточного железа, что сопряжено с увеличением сроков пребывания в стационаре.
Железо представляет собой важный микроэлемент, выполняющий в организме следующие функции:
1) участие в окислительно-восстановительных процессах;
2) транспорт кислорода (в составе гемоглобина);
3) депонирование кислорода (в составе миоглобина);
4) антиоксидантная функция (в составе каталазы и пероксидаз);
5) участие в иммунных реакциях организма (активация фагоцитоза).
Общее содержание железа в организме взрослого человека составляет 5 г. Железо распределяется в основном внутриклеточно, при этом преобладает гемовое железо: гемоглобин, миоглобин, цитохромы. Внеклеточное железо представлено белком трансферрином. В плазме крови содержание железа в норме составляет от 16 до 19 мкмоль/л, в эритроцитах — 19 ммоль/л. Обмен железа у взрослых людей составляет 20—25 мг/сут. Основная часть этого количества (90%) приходится на эндогенное железо, освобождающееся при распаде эритроцитов, 10% — на экзогенное железо, поступающее в составе пищевых продуктов [8—10].
Всасывание железа происходит главным образом в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки и начальных отделах тощей кишки. При этом из пищи усваивается только десятая часть железа. В пищевых продуктах содержится окисленное Fe3+, которое под воздействием соляной кислоты в желудке переходит в Fe2+. Всасывание железа осуществляется в несколько этапов: поступление в энтероциты при участии муцина слизистой оболочки, внутриклеточный транспорт ферментами энтероцитов, переход железа в плазму крови. В процессе всасывания железа участвует белок апоферритин, который связывает железо и накапливается в слизистой оболочке кишечника, создавая депо железа. Эта стадия обмена железа является регуляторной: синтез апоферритина уменьшается при недостатке железа в организме. Затем железо транспортируется в составе белка-переносчика трансферрина, взаимодействующего с тканевыми рецепторами, и окисляется церулоплазмином до трехвалентной формы, что обеспечивает возрастающую растворимость железа [11]. Железо может депонироваться в форме ферритина и гемосидерина (рис. 1). Гемосидерин — нерастворимый белок, содержащий до 30% Fe3+, включает в свой состав полисахариды, нуклеотиды, липиды. Большая часть железа выводится из организма в составе слущенного эпителия кожи и кишечника. Ферритин печени представляет собой водорастворимый белок, содержащий до 20% Fe2+ в виде фосфата или гидроксида. В норме концентрация трансферрина в плазме составляет около 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250—400 мкг железа на 100 мл плазмы. Эта так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки может существенно возрастать при повышении потребности организма в железе, например при железодефицитной анемии. При повышенной потребности в железе уровень трансферрина увеличивается на начальных этапах заболевания [12].
Рис. 1. Метаболизм железа в организме (схема).
ДПК — двенадцатиперстная кишка.
Железо, доставленное трансферрином в костный мозг, связывается с поверхностными рецепторами эритрокариоцитов, после чего начинается эндоцитоз: железо остается связанным с митохондриями нормобластов. Далее происходит взаимодействие железа с протопорфирином и образование гема. Соединение гема с полипептидными цепями глобина приводит к синтезу гемоглобина в нормобластах. В то же время трансферрин без железа, уже в форме апотрансферрина, возвращается в сосудистое русло. Помимо непосредственной транспортной функции трансферрин, связывая железо, предохраняет клетки от токсического действия дериватов кислорода (Н2О2, супероксидных и гидроксильных радикалов) и от развития инфекционных процессов, лишая некоторые микроорганизмы возможности использовать железо для метаболических целей. Трансферрин синтезируется в гепатоцитах в количествах, соответствующих потребностям организма в железе. В ответ на недостаток железа образование трансферрина повышается, напротив, при нормализации уровня железа синтез его снижается [13, 14].
Наиболее важную роль в регуляции уровня железа играет «антибактериальный» пептидный гормон — гепсидин [15], который подавляет всасывание микроэлемента из кишечника и его высвобождение из эритроцитов и макрофагов [16]. В свою очередь, немаловажное влияние на выработку гепсидина оказывает повышение уровня провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 (IL-6). Так, в 2004 г. E. Nemeth и соавт. доказали важную связь между провоспалительными цитокинами и гепсидином. Используя в качестве экспериментальных моделей мышей, они показали, что IL-6 действует непосредственно на гепатоциты, стимулируя выработку гепсидина, который, как сказано выше, влияет на всасывание железа из проксимальных отделов двенадцатиперстной кишки [17].
В случае необходимости железо может быстро высвобождаться из ферритина и гемосидерина и использоваться для эритропоэза (при возникновении дефицита железа наблюдается исчезновение железосодержащих гранул из макрофагов). При этом скорость утилизации железа из гемосидерина значительно ниже. Уровень ферритина является показателем содержания железа в организме: уменьшение его уровня свидетельствует о снижении запасов железа и является следствием анемии воспаления [18]. Поэтому на начальных этапах заболевания у пациентов с ТОП на фоне низких концентраций сывороточного железа и трансферрина уровень ферритина превышает нормальные значения более чем на 60%, что свидетельствует о развитии и прогрессировании СКН. Данное патологическое состояние нередко наблюдается у пациентов с ТОП в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и в значительной степени увеличивает количество койко-дней в стационаре [19].
Цель исследования — улучшить результаты лечения пациентов с тяжелым острым панкреатитом путем проведения ранней энтеральной терапии и коррекции уровня железа в сыворотке крови.
Материал и методы
В настоящее ретроспективно-проспективное исследование включены 63 пациента (45 (71,4%) мужчин и 18 (28,6%) женщин) с диагнозом «острый панкреатит, тяжелое течение». Средний возраст пациентов составил 51,2±7,6 года (табл. 1). Пациенты находились на лечении в ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Исследование одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) (протокол ЛЭК №8-20 от 06.05.20).
Таблица 1. Распределение пациентов по полу и возрасту
| Параметр | Пациенты | |
| основная группа | группа сравнения | |
| Средний возраст, годы | 51,9 (±4,6) | 50,7 (±8,8) |
| Пол | ||
| женщины, n (%) | 7 (25) | 11 (31,4) |
| мужчины, n (%) | 21 (75) | 24 (68,6) |
Критерии включения:
1) поступление в ОРИТ через 24—72 ч от начала развития абдоминального болевого синдрома;
2) острый панкреатит, тяжелое течение;
3) возраст 18—70 лет;
4) оценка по шкале APACHE II >10 баллов;
5) оценка по шкале SOFA >2 балов;
6) синдром кишечной недостаточности ≥2-й степени.
Критерии невключения:
1) нестабильная гемодинамика (возрастающие дозы препаратов для вазопрессорной и инотропной поддержки);
2) наличие конкурирующих заболеваний, обусловливающих тяжесть состояния;
3) длительный прием антикоагулянтов в анамнезе;
4) синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания в рамках индуцированной гепарином тромбоцитопении;
5) органические нарушения с повышенным риском кровотечений (активная пептическая язва, геморрагический инсульт, церебральная аневризма или церебральная неоплазия);
6) отказ от лечения.
Для оценки эффективности проводимой энтеральной корригирующей терапии пациенты разделены на две группы. В группу сравнения (n=35) на основании ретроспективного анализа историй болезни вошли пациенты с ТОП, которым проводили стандартное консервативное лечение, включавшее инфузионную (объем 30—40 мл на 1 кг массы тела с применением преимущественно изотонических растворов кристаллоидов), антисекреторную, симптоматическую терапию. Антибактериальную терапию осуществляли согласно данным микробиологического анализа биологических сред с определением чувствительности к антибактериальным препаратам. Выполняли эпидуральную анальгезию, проводили энтеральную поддержку (кишечная деконтаминация, назначение минимального энтерального питания в объеме не более 1000 мл изокалорической питательной смеси со скоростью введения 30 мл/ч). Проводили антикоагулянтную терапию с применением нефракционированного гепарина. Тяжесть состояния оценена по шкалам APACHE II, SOFA, MARSHALL, Ranson и составила 16,2±4,2; 2,84±1,25; 2,7±0,88; 3,6±1,1 балла соответственно (табл. 2).
Таблица 2. Оценка тяжести состояния пациентов с острым панкреатитом
| Шкала | Тяжесть состояния, баллы | |
| основная группа | группа сравнения | |
| APACHE II | 16,8±3,82 | 16,2±4,2 |
| SOFA | 3,04±0,95 | 2,84±1,05 |
| MARSHALL | 2,6±0,55 | 2,7±0,88 |
| Ranson | 3,4±0,92 | 3,6±1,10 |
В основную группу (n=28) вошли пациенты с ТОП, у которых стандартная терапия дополнена применением солевого энтерального раствора [20], содержащего в своем составе инулин и L-глутамин (2,5 г и 15 г соответственно) для стимуляции моторики кишечника и энтеральной коррекции, а также препаратов двухвалентного железа в сочетании с аскорбиновой кислотой. Энтеральную терапию осуществляли через назоинтестинальный зонд, установленный по инструментальному каналу эндоскопа за связку Трейтца. Солевой энтеральный раствор вводили со скоростью 6—10 мл в минуту в объеме 1500±400 мл под контролем уровня внутрибрюшного давления, которое не превышало 16 мм рт.ст.
Тяжесть состояния пациентов 2-й группы оценена по шкалам APACHE II, SOFA, MARSHALL, Ranson и составила 16,8±3,82; 3,04±1,65; 2,6±0,55; 3,4±0,92 балла соответственно (см. табл. 2).
Все пациенты стандартизированы по возрасту, полу и сопутствующей патологии. Исследуемые лабораторные показатели: сывороточное железо, трансферрин, ферритин, гемоглобин, гематокрит. Контрольные точки забора биологических проб: 1-е, 3-е, 7-е, 10-е, 14-е сутки от госпитализации в ОРИТ.
Полученные данные обработаны статистически. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (σ) — для значений параметрического распределения, медиану (Me), квартили 25% (Q1) и 75% (Q3) — для значений непараметрического распределения. Для уточнения применимости параметрического инструментария провели оценку соответствия распределения переменных нормальному с помощью критерия Шапиро—Уилка. По результатам данного анализа выявлено, что параметрические критерии сравнения неприменимы. Исследуемые группы сопоставляли между собой с применением рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису, а также U-критерия Манна—Уитни (для парных сравнений). Корреляционную связь оценивали с расчетом коэффициента корреляции Спирмена. При оценке статистической значимости различий и изменений в качестве порогового значения принято 0,05 (p<0,05).
Результаты и обсуждение
В течение 1-х суток у пациентов обеих групп отмечали сниженные концентрации сывороточного железа и трансферрина, при этом уровень ферритина превышал нормальные значения, а также наблюдалась гемоконцентрация. Однако уже на 3-и сутки пребывания в ОРИТ у пациентов основной группы уровни гемоглобина и гематокрита статистически значимо снизились, уровни сывороточного железа и трансферрина были в 6,2 раза и 2,8 раза ниже референсных значений, отмечалось снижение концентрации ферритина. Тенденция к нормализации лабораторных показателей у пациентов группы сравнения зафиксирована на 14-е сутки динамического наблюдения в ОРИТ (табл. 3). Длительность пребывания в ОРИТ пациентов группы сравнения составила в среднем 52,8±9,6 сут (рис. 2).
Таблица 3. Лабораторные показатели пациентов исследуемых групп
| Показатель | Сутки пребывания в ОРИТ | Основная группа | p1 | Группа сравнения | p1 | pc |
| Железо, мкмоль/л | 1-е | 3,3 (1,3; 6,4) | — | 3,5 (1,4; 6,3) | — | 0,531 |
| 3-и | 1,9 (1,2; 5,6) | 0,592 | 1,7 (0,9; 4,1) | 0,328 | 0,248 | |
| 7-е | 2,8 (1,4; 8,4) | 0,808 | 1,9 (1,1; 3,2) | 0,341 | 0,030 | |
| 10-е | 5,8 (2,4; 6,8) | 0,052 | 2,4 (1,4; 4,2) | 0,386 | 0,007 | |
| 14-е | 9,2 (5,3; 10,6) | 0,029 | 3,1 (2,1; 5,2) | 0,856 | 0,008 | |
| Трансферрин, г/л | 1-е | 1,4 (1; 1,8) | — | 1,6 (1,1; 1,8) | — | 0,733 |
| 3-и | 1 (0,9; 2,5) | 0,871 | 0,9 (0,7; 2,0) | 0,881 | 0,586 | |
| 7-е | 1,6 (1,2; 2,5) | 0,642 | 1,1 (0,9; 2,1) | 0,528 | 0,640 | |
| 10-е | 2 (1,4; 2,8) | 0,422 | 1,7 (0,8; 2,2) | 0,464 | 0,440 | |
| 14-е | 2,9 (1,9; 3,7) | 0,211 | 2,0 (1,3; 3,0) | 0,397 | 0,395 | |
| Ферритин, мкг/л | 1-е | 892 (1700; 439) | 924 (400; 1629) | 0,925 | ||
| 3-и | 1120 (348; 1589) | 0,308 | 858 (400; 1846) | 0,112 | 0,142 | |
| 7-е | 534 (204; 1247) | 0,732 | 620 (327; 1300) | 0,692 | 0,751 | |
| 10-е | 325 (196; 1000) | 0,042 | 600 (221; 772) | 0,865 | 0,082 | |
| 14-е | 280 (184; 920) | 0,089 | 522 (200; 712) | 0,489 | 0,138 | |
| Гемоглобин, г/л | 1-е | 155 (142; 165) | — | 150 (138; 157) | — | 0,069 |
| 3-и | 96 (84; 100) | <0,001 | 92 (85; 96) | <0,001 | 0,054 | |
| 7-е | 98 (89; 104) | <0,001 | 82 (76; 99) | <0,001 | 0,010 | |
| 10-е | 103 (88; 109) | <0,001 | 89 (74; 102) | <0,001 | <0,001 | |
| 14-е | 113 (94; 124) | <0,001 | 91 (75; 101) | <0,001 | <0,001 | |
| Гематокрит, % | 1-е | 51,7 (38,2; 56,2) | — | 50,1 (39,6; 54,8) | — | 0,849 |
| 3-и | 28,7 (22,8; 36,2) | 0,004 | 28,4 (22,6; 35) | 0,010 | 0,604 | |
| 7-е | 29,9 (25,4; 34,8) | <0,001 | 27,9 (22,1; 30,2) | 0,003 | <0,001 | |
| 10-е | 31,1 (27,2; 36,4) | <0,001 | 27,2 (25,1; 32,0) | <0,001 | 0,010 | |
| 14-е | 30,3 (26,8; 38,8) | <0,001 | 27,8 (25,4; 31,6) | 0,005 | 0,008 |
Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3); p1 — уровень значимости различий с уровнем показателей в 1-е сутки пребывания в ОРИТ; pc — уровень значимости различий с уровнем показателей группы сравнения.
Рис. 2. Сроки пребывания пациентов с острым панкреатитом в отделении реанимации и интенсивной терапии (сутки).
У пациентов основной группы в 1-е сутки отмечали схожую картину с пациентами контрольной группы. Однако на 3-и сутки наблюдения в результате проведения описанной терапии с добавлением солевого энтерального раствора и препаратов Fe2+ плюс аскорбиновая кислота уровни сывороточного железа, трансферрина и гемоглобина были выше на 11,8%, 11,1% и 4,3% соответственно. Положительная динамика сохранялась на всем протяжении наблюдения в ОРИТ, и к 14-м суткам лабораторные показатели стремились к нижним границам референсных значений (см. табл. 3). Сроки пребывания в ОРИТ пациентов основной группы составили 41,6±6,2 сут (см. рис. 2).
Описанные эффекты достигнуты благодаря применению в составе комплексной терапии солевого энтерального раствора, не только оказывающего выраженное детоксикационное действие, но и обладающего способностью восстанавливать кишечный барьер. При этом L-глутамин и инулин, входящие в состав раствора, стимулируют пролиферацию энтероцитов и являются важными составляющими для поддержания гомеостаза кишечника. L-глутамин в качестве предшественника глутатиона предотвращает апоптоз, поддерживает окислительно-восстановительный статус клеток [21, 22]. В свою очередь, применение препаратов железа в двухвалентной форме в сочетании с аскорбиновой кислотой обеспечило большую биодоступность, что продемонстрировано в рамках данного исследования.
Отмечена корреляционная связь между исходной концентрацией сывороточного железа и оценкой тяжести состояния пациента с ТОП. Таким образом, в группе сравнения коэффициент корреляции между уровнем сывороточного железа в 1-е сутки пребывания в ОРИТ и оценкой по шкале SOFA составил 0,2, по шкале MARSHALL — 0,4, по шкале Ranson — 0,5. В основной группе коэффициент Спирмена равен 0,2; 0,5; 0,5 соответственно. Дополнительно проведен корреляционный анализ между уровнями сывороточного железа и гемоглобина. Так, в 1-е сутки коэффициент корреляции Спирмена составил 0,3, на 3-и, 7-е и 10-е сутки — 0,4, на 14-е сутки — 0,5.
Заключение
В ходе исследования у пациентов с тяжелым течением острого панкреатита изначально отмечали снижение уровней железа, трансферрина, повышение уровня ферритина, что свидетельствует о развитии синдрома кишечной недостаточности и, как следствие, о нарушении всасывания микроэлементов в тонком кишечнике. В процессе анализа полученных результатов установлена корреляционная связь (коэффициент Спирмена 0,3—0,5) между изменением уровней сывороточного железа и гемоглобина, а также между концентрацией сывороточного железа и тяжестью состояния (коэффициент корреляции 0,2—0,5). Включение в комплексную терапию солевого энтерального раствора и препаратов двухвалентного железа в сочетании с аскорбиновой кислотой позволило статистически значимо повысить уровень железа у пациентов основной группы и сократить сроки их пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.В. Киселев, М.С. Жигалова, Е.В. Клычникова, С.С. Петриков, С.В. Новиков, К.В. Сталева
Сбор и обработка материала — В.В. Киселев, М.С. Жигалова, Е.В. Клычникова, С.В. Новиков, К.В. Сталева
Статистический анализ данных — В.В. Киселев, М.С. Жигалова, Е.В. Клычникова, С.С. Петриков, С.В. Новиков, П.А. Ярцев
Написание текста — М.С. Жигалова
Редактирование — В.В. Киселев, М.С. Жигалова, Е.В. Клычникова, С.С. Петриков, С.В. Новиков, П.А. Ярцев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Клинические рекомендации. Острый панкреатит. 2020 (20.04.21). Одобрено Научно-практическим советом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Ссылка активна на 15.10.23. https://disuria.ru/_ld/9/999_kr20K85mz.pdf