Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — генетически обусловленное заболевание, при котором имеют место необъяснимая, часто асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки (МЖП), других отделов левого и правого желудочков (ЛЖ и ПЖ), многообразие и выраженность фиброза и беспорядочное расположение кардиомиоцитов (КМЦ) и коллагеновых волокон, получившее специальное название «disarray» [17]. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой. Заболевание чаще всего проявляет себя на 2—4-м десятилетиях жизни. Однако иногда первые симптомы могут проявиться как у новорожденных, так и у лиц пожилого и старческого возраста. Первые сведения об этой патологии были получены в морфологических исследованиях. Описание феномена «disarray» было представлено еще в 1958 г. D. Teare [14], а детальная характеристика этих изменений дана в 1975 г. F. Tezuka [15]. В дальнейшем этот признак наблюдали практически все исследователи, изучавшие морфологию миокарда [3—6, 12]. Проблема гистологического строения зон патологической гипертрофии МЖП у больных с ГКМП имеет множество неизученных аспектов и является важной с точки зрения патогенеза и течения заболевания. В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось проведение стратификации риска внезапной сердечной смерти (ВСС) на основе клинико-морфологических сопоставлений с использованием количественного метода оценки площади стромы у детей и взрослых с прогрессирующим течением ГКМП.
Обследованы 66 пациентов с ГКМП. В исследование включены дети и взрослые с ГКМП, у которых обнаружены признаки выраженной асимметричной гипертрофии ЛЖ (гипертрофия МЖП). Во всех случаях имела место обструктивная форма заболевания. Согласно особенностям морфологии МЖП, выделен среднежелудочковый вариант ГКМП (максимум гипертрофии МЖП локализован в средней трети МЖП) и ГКМП с максимумом гипертрофии МЖП в верхнем отделе. Обследованные были разделены на две группы: дети и подростки в возрасте от 5 лет до 21 года (именуемые далее по тексту дети) [7] и взрослые пациенты старше 21 года. Возраст пациентов детской группы на момент морфологического исследования варьировал от 5 лет до 21 года (14,05±1,11 года). Возраст взрослых с ГКМП на момент морфологического исследования колебался в достаточно широких пределах — от 27 до 82 лет (49,80±3,18 года). В связи с прогрессирующим течением заболевания в 47 случаях (у 17 детей и 30 взрослых) была выполнена хирургическая коррекция заболевания [2]. В группе взрослых с ГКМП в возрасте до 45 лет (29 наблюдений) умерли 9 пациентов (8 внезапно и 1 — прогнозируемая сердечная смерть), в возрасте старше 45 лет (18 наблюдений) умерли 8 пациентов (из них 2 пациента с экстракардиальными причинами смерти). У 2 пациентов детского возраста со среднежелудочковым вариантом ГКМП имела место ВСС.
Объектом для морфологических исследований являлись интраоперационные образцы гипертрофированного миокарда правой части МЖП, ближе к эндокарду ПЖ. Проанализированы образцы миокарда правой и левой частей МЖП, образцы миокарда ЛЖ от умерших пациентов.
Миокард фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин и окрашивали полученные срезы гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону. Морфометрический анализ проводили с использованием оптической установки (световой микроскоп Zeiss Axiostar Plus) и цифровой видеокамеры (Baumer Optronics), программы компьютерного анализа видеоизображения Video Test v.4. Определяли площадь стромы миокарда в процентах. Для этого проводили анализ 150 полей зрения при увеличении ×20. В каждом поле зрения с помощью программы выделяли КМЦ и строму миокарда и цветокодировали их соответствующим образом. В таблице классов получали значения площадей (мкм2) в абсолютных значениях и вычисляли площадь стромы в процентах к общей площади среза.
Патологическая гипертрофия МЖП при ГКМП имеет свои отличия от нормального миокарда и гипертрофии вторичного генеза как на макроскопическом, так и микроскопическом уровнях. Особенностью ГКМП является нарушение строения сердца на всех уровнях от макроскопического до ультраструктурного.
Макроскопически (визуально и пальпаторно) относительно часто у некоторых пациентов с ГКМП толщина стенок ЛЖ, в первую очередь МЖП, была неравномерной, и обнаруживались области фокальной гипертрофии по E. Olsen (рис. 1 а, б)
У пациентов с разными клинико-морфологическими вариантами ГКМП (ГКМП с наибольшей гипертрофией МЖП в выходном отделе ЛЖ и среднежелудочковой ГКМП) макроскопически в месте максимального утолщения МЖП волокнистое строение миокарда было не столь отчетливо, мышечная ткань представлялась более однородной.
Микроскопически во всех наблюдениях в месте максимального утолщения МЖП обнаружены участки беспорядочного расположения КМЦ и укороченных мышечных волокон. Распространенность и степень нарушений архитектоники миокарда варьировала от случая к случаю и в пределах миокарда одного пациента. В ряде случаев в пределах анализируемых полей зрения были обнаружены пересекающиеся под разными углами пучки мышечных волокон, в других, особенно в месте максимальной толщины МЖП, наряду с пучками мышечных волокон, пересекающихся в разных направлениях, наблюдалось соединение КМЦ по типу конец в бок и участки беспорядочного, спирального, кругового расположения мышечных волокон (см. рис. 1, а, б).
В таких участках часто встречались ветвящиеся КМЦ иногда неправильной, звездчатой формы. Кроме того, при ГКМП можно было наблюдать миокардиальные мостики «myocardial bridging», что ранее описано другими авторами [8]. В одном сечении часто выявлялись продольно и поперечно срезанные пучки мышечных волокон и увеличение стромы. При этом пучки продольно расположенных мышечных волокон огибали поперечно срезанные пучки (рис. 1, в, г).
У части пациентов прослойки соединительной ткани и сосуды, расположенные между пучками продольно и поперечно срезанных мышечных волокон в пределах локально увеличенного отдела МЖП или «гипертрофического узла», имитировали «дольчатое» строение миокарда (см. рис. 1, в,г). Как правило, обнаруживалось чередование узких продольных и широких поперечных мышечных волокон. Схожее описание гистологических особенностей нарушения архитектоники миокарда больных с ГКМП представлено в 1989 г. С.И. Костиным [5], в 2000 г. Л.В. Кактурским [3]. Нарушение расположения КМЦ было ассоциировано с увеличением площади стромы миокарда. В КМЦ взрослых и детей с ГКМП встречались периядерные вакуоли. В работе Л.В. Кактурского [3] показано, что формирование перинуклеарных вакуолей обусловлено накоплением атипичных гранул гликогена (α-гранулы), которые вымываются при гистологическом приготовлении препарата. Наряду с этим в наших исследованиях показано, что появление вакуолей в цитоплазме можно объяснить и результатом миоцитолиза с истончением мышечных волокон, разрывом, разволокнением внутриклеточных миофибрилл.
Степень повреждения КМЦ варьировала от случая к случаю и в пределах анализируемых полей зрения одного и того же наблюдения. Более характерным было сочетание признаков выраженной гипертрофии мышечных волокон и их очагового истончения в участках миоцитолиза с последующим замещением структур КМЦ соединительной тканью. В работе С.И. Костина (1989) [5] для характеристики подобных изменений используется термин «дегенерирующая мышца». Особенностью повреждения КМЦ при ГКМП является истончение мышечных волокон, вплоть до полного их исчезновения. Выявлялись мышечные волокна, «замурованные» в строму миокарда.
Количество клеточных элементов стромы в этих участках также было неодинаково, однако они наблюдались во всех полях зрения. Клетки стромы (фиброциты, фибробластоподобные клетки, макрофаги, гистиоциты) встречались как в периваскулярных зонах, так и в участках распространенного миоцитолизиса. В то же время в очагах распространенного фиброза с элементами грубоволокнистой соединительной ткани эти клетки, как правило, были малочисленны. В ряде случаев наблюдались значительные изменения сосудистых стенок и интрамиокардиального сосудистого русла. В стенке сосудов были выражены как гиперпластические процессы с увеличением числа клеток, так и значительное их уменьшение. Количество артерий среднего и мелкого калибра, как правило, было увеличенным, они имели извитой ход. Вокруг сосудов часто наблюдались островки нежноволокнистой соединительной ткани, не содержащей правильно укомплектованных коллагеновых волокон, хотя в некоторых случаях периваскулярные пространства были расширены и имели признаки фиброза и гиалинизации.
Обращало внимание обеднение стромы миокарда коллагеновыми волокнами, которые располагались хаотично, направление их не соответствовало ходу мышечных волокон, часто было перпендикулярно им. Нарушение архитектоники миокарда в виде беспорядочного расположения КМЦ и коллагеновых волокон обнаружено у всех пациентов с ГКМП независимо от возраста. Площадь стромы в правой половине МЖП сердца у детей варьировала от 1,08 до 6,67% (3,62±0,30) и была достоверно ниже (p<0,005), чем у взрослых пациентов (5,36±0,34), у которых этот показатель колебался от 2,12 до 10,60%.
Известно, что правая и левая части МЖП имеют структурные и функциональные отличия не только при патологических процессах, но и у здоровых лиц [9]. Площадь стромы в правой части МЖП ближе с эндокарду ПЖ умерших с ГКМП составила (5,37±0,52). В среднем в группе умерших с ГКМП площадь стромы в правой и левой частях МЖП не отличалась. Однако в данной ситуации анализу подвергались параметры, которые принадлежали одному и тому же пациенту. Поэтому был использован тест Стьюдента для зависимых переменных. На графике, представленном на рис. 2,
Площадь стромы в левой части МЖП была ниже на 10% и достоверно отличалась от аналогичного показателя в правой ее части (p=0,009). Необходимо отметить, что более низкие значения площади стромы обнаружены в левом желудочке — ЛЖ1 на 22% ниже (p=0,03) и ЛЖ2 на 32% ниже (p=0,019) по сравнению с МЖП справа (см. рис. 2).
Обнаружено увеличение риска внезапной смерти среди взрослых пациентов до 45 лет (рис. 3).
Важной особенностью пациентов, умерших внезапно, является достоверное увеличение площади стромы в правой части МЖП ближе к эндокарду ПЖ (6,48±0,48 и 4,27±0,76; p<0,038) по сравнению с 9 пациентами, у которых диагностированы другие причины смерти.
Таким образом, при стратификации риска внезапной смерти у взрослых с ГКМП наиболее важными являются возраст до 45 лет, увеличение стромы в правой части МЖП. Множество механизмов может привести к внезапной смерти, однако их роль в плане оценки риска, по мнению многих исследователей, неясна, так как ни один тест изолированно не может предсказать риск внезапной смерти при ГКМП [16]. По-видимому, ни один из механизмов не является независимым, и их влияние реализуется через другие механизмы и детерминанты. Так, например, выраженная гипертрофия у взрослых с обструктивной ГКМП, как правило, сочетается с увеличением площади стромы миокарда, а максимальная выраженность фиброза наблюдается в местах более тяжелого «disarray». В нашей работе и исследованиях других авторов [10, 13] показано, что микроскопическая характеристика патологической гипертрофии в пределах максимально утолщенного отдела МЖП имеет существенные структурные отличия в правой и левой ее частях. Обнаружен более выраженный фиброз в правой части МЖП ближе к эндокарду ПЖ, и в ряде случаев данное обстоятельство целесообразно учитывать при выборе врачебной тактики.