В конце декабря 2019 г. в городе Ухань (КНР) были отмечены первые случаи пневмонии, возбудителем которой оказался новый коронавирус 2019-nCoV [1, 2]. В начале февраля 2020 г. Международный комитет по таксономии вирусов дал официальное название вирусу SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), а заболевание получило название COVID-19 (Coronavirus disease 2019) [3, 4]. Согласно данным коммуникационного центра Правительства Российской Федерации, на 20.06.20 по всему миру диагностировано 8,9 млн случаев COVID-19, а число умерших достигло 466 266 человек. В России выявлено 584 680 случаев заболевания, число летальных исходов составило 8111 [5]. Высокая частота летальности при COVID-19 обусловлена развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями органов дыхательной, сердечно-сосудистой, центральной нервной и эндокринной систем [6, 14—33]. Самой частой причиной летальности больных COVID-19, согласно российским исследованиям, является ОРДС, выявленный в 90% случаев [7]. В основе ОРДС лежит диффузное альвеолярное повреждение (ДАП) легочной ткани [8—10], ранее описанное при других коронавирусных инфекциях [11, 12] и гриппе H1N1[13].
На наш взгляд, детальный анализ данных патологических изменений органов, обнаруженных при посмертных исследованиях, позволит восстановить цепь патогенетических событий развития COVID-19, приводящих к смерти пациентов.
В настоящем исследовании проведен анализ результатов посмертного исследования 186 пациентов с COVID-19, опубликованных в 20 источниках литературы. Во всех наблюдениях получены положительные результаты при проведении прижизненной и посмертной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией на РНК SARS-CoV-2. Основные демографические данные и наиболее частые сопутствующие заболевания пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографические данные 186 пациентов с COVID-19
| Показатель | Xu [14] | Liu [15] | Yao [16] | Konopka [17] | Menter [18] | Barton [19] | Wichmann [20] | Buja [21] | Craver [22] | Lax [23] | Adachi [24] | Yan [25] | Ackermann [26] | Martines [27] | Schaller [28] | Nunes Duarte- Neto [29] | Sekulic [30] | Aguiar [31] | Fox [32] | Edler [33] | Всего Total |
| Основные демографические данные | |||||||||||||||||||||
| Число наблюдений | 1 | 1 | 3 | 1 | 21 | 2 | 12 | 3 | 1 | 11 | 1 | 1 | 7 | 8 | 10 | 10 | 2 | 1 | 10 | 80 | 186 |
| Медиана возраста, годы | 50 | 85 | 69 | 37 | 75 | 59 | 73 | 48 | 17 | 80 | 84 | 44 | 78 | 73,5 | 79 | 69 | 67,5 | 31 | 64,5 | 82,4 | 69 |
| Пол (м:ж) | М | М | 2:1 | М | 17:4 | 2:0 | 9:3 | 3:0 | М | 8:3 | Ж | Ж | 5:2 | 4:4 | 7:3 | 5:5 | 2:0 | Ж | - | 46:34 | 114:62/176* |
| Наиболее частая сопутствующая патология | |||||||||||||||||||||
| АГ | — | — | — | — | 20 | 1 | 3 | 1 | — | 9 | — | — | 7 | 6 | 7 | 5 | 2 | — | 7 | 26 | 94/186 (50,5%) |
| КБС | — | — | — | — | 11 | - | 6 | — | — | 3 | — | — | — | 6 | 1 | 5 | 1 | — | — | 46 | 79/186 (42,5%) |
| Ожирение | — | — | — | — | 6 | 2 | 3 | — | — | 2 | — | — | — | 5 | 2 | — | 1 | 1 | 8 | 30 | 60/186 (32,2%) |
| СД ٢-го типа | — | — | 1 | 1 | — | — | 3 | 1 | — | 5 | — | — | 3 | 4 | 2 | 5 | 2 | — | 5 | 18 | 50/186 (26,9%) |
| Болезни ЦНС | — | — | — | — | — | — | 3 | — | — | 8 | — | — | — | 1 | 1 | — | 1 | — | — | 28 | 42/186 (22,6%) |
Примечание. (—) — нет данных; м:ж — соотношение числа мужчин и женщин, АГ — артериальная гипертензия, КБС — коронарная болезнь сердца, ЦНС — центральная нервная система, СД — сахарный диабет. * — соотношение полов для 176 пациентов, так как в работе S. Fox и соавт. [32] нет данных о гендерной принадлежности больных.
Таким образом, аутопсии в 64,8% (114/176) наблюдений произведены у лиц мужского и в 35,2% (63/176) женского пола. Общая медиана возраста составила 69 лет. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (50,5%), коронарная болезнь сердца (42,5%), ожирение (32,2%), сахарный диабет 2-го типа (26,9%) и болезни центральной нервной системы (22,6%) [16—21, 23, 26—33]. Для сравнения у российских пациентов сопутствующие заболевания представлены артериальной гипертензией (59%), хронической ишемической болезнью сердца (27,9%), сахарным диабетом (21,9%), ожирением (19,3%) и хронической ишемией головного мозга (11,4%) [7].
Обнаруженные патологические изменения носили полиорганный характер с преимущественным поражением органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем и указаны в табл. 2.
Таблица 2. Патологические изменения органов дыхательной и сердечно-сосудистой систем
| Показатель | Xu [14] | Liu [15] | Yao [16] | Konopka [17] | Menter [18] | Barton [19] | Wichmann [20] | Buja [21] | Craver [22] | Lax [23] | Adachi [24] | Yan [25] | Ackermann [26] | Martines [27] | Schaller [28] | Nunes Duarte- Neto [29] | Sekulic [30] | Aguiar [31] | Fox [32] | Edler [33] | Всего Total |
| Число наблюдений | 1 | 1 | 3 | 1 | 21 | 2 | 12 | 3 | 1 | 11 | 1 | 1 | 7 | 8 | 10 | 10 | 2 | 1 | 10 | 12 | 118* |
| Макроскопические изменения легких | |||||||||||||||||||||
| Увеличение массы легких | — | — | — | 1 | 21 | 2 | 10 | 3 | 1 | — | — | 1 | 7 | — | — | — | 2 | 1 | 9 | 12 | 70/118 (59,3%) |
| Темно-красный цвет легких | — | — | — | — | 21 | 2 | 12 | 1 | — | 9 | 1 | — | — | — | — | — | — | 1 | 9 | — | 56/118 (47,4%) |
| Уплотнение ткани легких | — | — | — | 1 | 21 | 1 | 8 | 2 | — | — | 1 | 1 | 7 | — | — | — | 1 | 1 | 10 | 12 | 66/118 (56%) |
| Застойные явления | — | — | — | — | 21 | — | — | 1 | 1 | 9 | — | — | — | — | — | — | 2 | — | 10 | — | 44/118 (37,3%) |
| Тромбоз/ТЭЛА | — | — | — | — | — | — | 4 | 1 | — | 11 | — | — | — | — | — | — | — | — | 10 | — | 26/118 (22%) |
| Эмфизема | — | — | — | — | 6 | — | 5 | — | — | 3 | — | — | — | 2 | 2 | — | 1 | — | — | — | 19/118 (16,1%) |
| Изменения плевры | — | — | — | — | 3 | 1 | — | 1 | — | 7 | 1 | 1 | — | — | — | — | — | — | — | — | 14/118 (11,9%) |
| Гистологические изменения легких, трахеи и бронхов | |||||||||||||||||||||
| Гиалиновые мембраны | 1 | — | 3 | 1 | 21 | 1 | 8 | 3 | — | 10 | 1 | 1 | — | 7 | 10 | 10 | 2 | 1 | 9 | 8 | 97/118 (82,2%) |
| Пролиферация АЦ II типа | 1 | — | — | — | 11 | — | 8 | 3 | — | 9 | 1 | — | — | 7 | 10 | 10 | 1 | 1 | 7 | 8 | 77/118 (65,2%) |
| ИС-отек | 1 | 1 | 3 | 1 | 9 | — | — | — | 1 | 10 | — | 1 | — | 7 | 10 | 10 | 1 | 1 | 9 | — | 65/118 (55%) |
| ИЛИ | 1 | 1 | 3 | 1 | 3 | 1 | 4 | 2 | 1 | — | 1 | 1 | — | — | 10 | 10 | - | 1 | 10 | — | 50/118 (42,4%) |
| ИА-экссудат | 1 | 1 | 3 | 1 | 16 | 1 | — | — | — | — | 1 | 1 | — | — | — | — | 2 | 1 | — | 8 | 36/118 (30,5%) |
| Капиллярный стаз | 1 | — | 3 | — | 21 | 1 | 6 | — | 1 | — | 1 | — | — | — | — | — | — | 1 | — | — | 35/118 (29,6%) |
| ПК -метаплазия | — | — | — | — | 8 | — | 3 | 1 | — | — | 1 | — | — | 3 | 10 | 6 | 2 | 1 | 1 | 8 | 44/118 (37,3%) |
| Микротромбозы/ТЭЛА | — | — | 3 | 1 | 5 | 1 | 4 | 2 | — | 11 | — | — | — | 1 | — | 8 | — | — | 2 | — | 48/118 (40,7%) |
| Кровоизлияния/инфаркты | — | — | 3 | — | 3 | — | 3 | — | 1 | 9 | 1 | 1 | — | 4 | — | 3 | — | 1 | — | — | 29/118 (24,6%) |
| Бронхопневмония | — | — | 3 | 1 | 10 | 1 | 11 | — | — | 6 | — | 1 | — | 3 | — | 6 | 1 | 1 | — | 4 | 48/118 (40,7%) |
| Трахеит/бронхит | — | — | — | — | 5 | 1 | 4 | 1 | 1 | — | — | — | — | 8 | — | — | — | 1 | — | 4 | 25/118 (21,2%) |
| Макро- и микроскопические изменения органов сердечно-сосудистой системы | |||||||||||||||||||||
| Гипертрофия миокарда | — | — | — | — | 15 | — | 5 | 2 | — | 11 | — | 1 | — | — | — | 9 | 1 | — | — | — | 44/118 (37,3%) |
| Дилатация желудочков | — | — | — | — | — | — | — | 2 | — | 10 | 1 | 1 | — | — | — | — | — | — | — | — | 14/118 (11,9%) |
| Кардиомегалия | — | — | — | — | — | — | 5 | 2 | — | 1 | — | — | — | — | — | — | 1 | — | 9 | — | 18/118 (15,2%) |
| Атеросклероз | — | — | — | — | 15 | 2 | 6 | 3 | — | — | — | — | — | — | — | — | 2 | — | 9 | — | 37/118 (31,3%) |
| Склероз миокарда | — | — | — | — | — | — | 6 | 1 | — | 10 | — | — | — | 3 | — | 9 | 1 | — | — | — | 30/118 (25,4%) |
| Поражение коронарных артерий | — | — | — | — | — | 2 | 7 | — | — | 6 | — | — | — | — | — | — | 2 | — | — | — | 17/118 (14,4%) |
| Фокальный некроз КМЦ | — | — | — | — | 3 | 1 | — | 2 | 1 | 1 | — | — | — | — | — | — | — | — | 10 | — | 18/118 (15,2%) |
Примечание. (—) — нет данных; АЦ — альвеолоциты; ИС — интерстициальный; ИЛИ — интерстициальная лимфоцитарная инфильтрация; ИА — интраальвеолярный; ПК — плоскоклеточная; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; КМЦ — кардиомиоциты. * — в исследовании С.Edler и соавт. [33] из 80 представленных наблюдений гистологические исследования были проведены лишь в 12.
Патологические изменения легких, трахеи и бронхов
Самыми частыми макроскопическими признаками поражения легких при COVID-19 были увеличение массы органа (59,3% наблюдений) [17—22, 25, 26, 30—33], темно-красный цвет паренхимы (47,4%) [18—21, 23, 24, 31, 32], уплотнение ткани легких (56%) [17—21, 24—26, 30—33], а также признаки застойных явлений (37,3%) [18, 21—23, 30, 32]. У 22% умерших отмечены выраженный тромбоз и тромбоэмболия ветвей легочной артерии, во многих наблюдениях ассоциированная с тромбозом глубоких вен нижних конечностей [20, 21, 23, 32]. Признаки выраженной эмфиземы легких были выявлены в 16,1% наблюдений [18, 20, 23, 27, 28, 30]. В 11,9% наблюдений обнаружены патологические изменения плевры, чаще всего представленные фиброзными спайками [18, 19, 22], реже отмечались небольшое количество серозного выпота в плевральной полости [18, 22, 23] и слабовыраженные воспалительные изменения [20, 24], и только в одном наблюдении была обнаружена эмпиема плевры [21].
Наиболее частые гистологические изменения, обнаруженные при посмертном исследовании ткани легких, составили:
— в 82,2% наблюдений — появление гиалиновых мембран, выстилающих контуры альвеол [14, 16, 17, 19—21, 23—25, 27—33];
— в 65,2% наблюдений — пролиферацию альвеолоцитов II типа [14, 18, 20, 21, 23, 24, 27—33];
— в 55% наблюдений — интерстициальный отек [14—18, 22, 23, 25, 27—32];
— в 42,4% наблюдений — мононуклеарную, преимущественно лимфоцитарную инфильтрацию межальвеолярных перегородок [14—22, 24, 25, 28, 29, 31, 32].
Было отмечено наличие многоядерных клеток [18, 24], происходивших из альвеолоцитов II типа, ИГХ-исследование экспрессии маркера TTF1 подтвердило их происхождение [18]. Обнаружение при электронно-микроскопическом исследовании частиц вируса в альвеолоцитах II типа и клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов свидетельствует об ассоциированности вышеперечисленных гистопатологических изменений с вирусом SARS-COV-2 [14, 21]. При ИГХ-исследовании с применением кроличьих поликлональных антител к нуклеокапсидным белкам вируса SARS-CoV частицы SARS-CoV-2 были обнаружены в цитоплазме альвеолярных эпителиоцитов, многоядерных синцитиальных клеток и макрофагах [24]. Косвенным признаком вирусного поражения легочной ткани являлась скудная нейтрофильная и выраженная лимфоцитарная инфильтрация межальвеолярных перегородок [20].
В проанализированных источниках также отмечена высокая частота тромбозов мелких сосудов и тромбоэмболий ветвей легочной артерии (28%) [16, 17, 19—21, 23, 27, 29, 32], нередко сочетающихся с очаговыми интраальвеолярными кровоизлияниями и инфарктом легочной паренхимы (24,6%) [16, 18, 20, 22—25, 27, 29, 31]. В очагах кровоизлияний наблюдались явления гемофагоцитоза и сидерофагии [22, 24]. Феномен аутоцитофагии, по мнению российских исследователей, более характерен для SARS-CoV-2-инфекции и не выявляется при других коронавирусных инфекциях [7].
В трахее и бронхах отмечены признаки хронического воспаления (21,2%) [18—22, 27, 31, 33] и тяжелой гнойной бронхопневмонии (40,7%) [16—20, 23, 25, 27, 29—31, 33]. В отдельных наблюдениях бронхопневмонии отсутствовали признаки ДАП, однако отмечался выраженный капиллярный стаз [18]. По данным российского исследования, бронхопневмония обнаруживалась в 37% смертельных случаев от COVID-19 [7].
Патологические изменения органов сердечно-сосудистой системы
При макроскопическом исследовании описаны гипертрофия миокарда (37,3%) [18, 20, 21, 23, 25, 29, 30], кардиомегалия (15,2%) [20, 21, 23, 30, 32] и дилатация желудочков (11,9%) [21, 23—25], которые, возможно, связаны с артериальной гипертензией и постинфарктным кардиосклерозом. В 31,3% наблюдений обнаружена различная степень распространения атеросклеротического процесса: от умеренного локального поражения коронарных сосудов до массивного атеросклероза аорты с изъязвлением атеросклеротических бляшек [18—21, 30, 32]. Тем не менее острый инфаркт миокарда отмечен лишь у одного пациента [18]. В большинстве наблюдений выявлялись постинфарктные склеротические изменения миокарда (25,4%) и фокальный некроз кардиомиоцитов (15,2%) [18—23, 27, 29, 30, 32]. Старческий амилоидоз сердца обнаружен в 5,9% наблюдений [18, 23].
Патологические изменения почек, печени, селезенки и поджелудочной железы
Во всех источниках литературы указано, что в почках выявлены следующие патологические изменения: острый некроз канальцевого эпителия, расширение просвета канальцев и отек интерстиция. В некоторых наблюдениях отмечено, что просветы канальцев заполнены гомогенными белковыми массами. При COVID-19 с сопутствующей хронической почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или сахарным диабетом 2-го типа описан артериолосклероз сосудов почек. В отдельных статьях говорится о признаках диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с микротромбами в гломерулярных капиллярах. При трансмиссионной электронной микроскопии в цитоплазме подоцитов обнаружено множество везикул с частицами вируса [18].
Для поражения печени при COVID-19 характерны высокая частота стеатоза, некроз гепатоцитов, активация и узловая пролиферация Купферовских клеток. У части умерших обнаружен холестаз с закупориванием желчных канальцев. Портальные изменения включали умеренную лимфоцитарную инфильтрацию, слабый ядерный полиморфизм холангиоцитов, пролиферацию желчных протоков с портальным или неполным перипортальным фиброзом [18, 23].
В селезенке в большинстве наблюдений описана атрофия белой пульпы [18, 23]. В единичных наблюдениях отмечен очаговый панкреатит с некрозом паренхимы и прилегающей жировой клетчатки и дистрофическим кальцинозом [23].
Обсуждение
Анализ результатов патолого-анатомических исследований, представленных в 20 источниках литературы, показал сложность танатогенеза при COVID-19, обусловленную наличием сопутствующей патологии, такой как артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, ожирение и болезни ЦНС.
Описанные патологические изменения носили полиорганный характер с преимущественным поражением органов дыхательной, кровеносной и выделительной систем. Наиболее выраженные изменения отмечены в легких, при этом выявлялись следующие признаки: увеличенная масса органа, темно-красный цвет паренхимы, уплотненная ткань легких и застойные явления. Интерстициальный отек и гиалиновые мембраны наряду с пролиферацией альвеолоцитов II типа свидетельствовали о ДАП как в экссудативной, так и пролиферативной фазе процесса. Выраженная лимфоцитарная инфильтрация межальвеолярных перегородок на фоне скудной нейтрофильной, а также обнаруженные частицы коронавируса в альвеолоцитах II типа и клетках цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов при электронно-микроскопическом исследовании свидетельствовали об ассоциированности вышеперечисленных гистопатологических изменений с вирусом SARS-COV-2. У половины пациентов также выявлена тяжелая гнойная бронхопневмония. Отличительной особенностью поражения легких при COVID-19 была высокая частота тромбозов мелких сосудов и тромбоэмболий ветвей легочной артерии. Наиболее выраженные патологические изменения сердечно-сосудистой системы включали гипертрофию миокарда, дилатацию желудочков, генерализованное атеросклеротическое поражение сосудов, склеротические изменения миокарда и фокальный некроз кардиомиоцитов. В почках выявлены признаки острой почечной недостаточности. Поражения печени характеризовались высокой частотой стеатоза с хроническим застоем. В селезенке отмечалась атрофия белой пульпы. В единичных наблюдениях наблюдался очаговый панкреатит с некрозом паренхимы и прилегающей жировой клетчатки и дистрофическим кальцинозом.
Определение значимости патологических изменений органов, выявленных при посмертном исследовании пациентов с COVID-19, может стать ключом к пониманию патогенеза этого заболевания и послужить основой для поиска терапевтической мишени, которая позволит снизить смертность от SARS-CoV-2-инфекции.
Выводы
Сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия, коронарная болезнь сердца, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и болезни центральной нервной системы, повышают риск тяжелого течения и летального исхода COVID-19.
Диффузное альвеолярное повреждение в сочетании с тромбозами сосудов легких, очагами интраальвеолярных кровоизлияний и инфарктами легочной паренхимы является наиболее частым признаком SARS-CoV-2 коронавирус ассоциированности поражений легочной ткани.
Гипертрофия миокарда, кардиомегалия и дилатация желудочков в большей степени могут быть связаны с сопутствующей артериальной гипертензией и постинфарктным кардиосклерозом, тогда как фокальный некроз кардиомиоцитов может быть признаком поражения коронавирусом SARS-CoV-2. Микротромбозы в капиллярах клубочков и острый некроз канальцевого эпителия с расширением их просвета и отеком интерстиция могут быть следствием прямого вирусного поражения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.