Микозы в доковидную эпоху были известны в большей степени как дерматологическая патология либо оппортунистическая инфекция, сопутствующая той или иной форме иммунодефицита [1, 2]. Обусловлено это тем, что для заболевания, вызванного грибами, необходимо наличие предрасполагающих факторов, приводящих к невозможности эффективно противостоять возбудителю, предотвращая развитие болезни. Вместе с распространением COVID-19 по всему миру особую значимость приобрел ряд клинических ситуаций, дополнительно потенцирующих негативное влияние SARS-CoV-2 на иммунную систему организма человека, среди которых особенно отмечают применение глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов, неконтролируемое течение сахарного диабета (СД) (особенно при развитии кетоацидоза), злокачественные новообразования и сопутствующую им иммуносупрессивную терапию [3—10]. Комбинация нескольких указанных факторов у одного пациента приводит к многократному увеличению риска развития грибковой инфекции с неблагоприятным прогнозом, что подтверждается значительным увеличением числа таких случаев в целом ряде стран [5—10].
Среди основных возбудителей микозов в контексте COVID-19 наиболее часто выделяют грибы родов Aspergillus, Candida и семейства Mucorales. Перечень предрасполагающих факторов может изменяться в зависимости от конкретного возбудителя. Так, например, антибактериальная терапия в большей степени ассоциирована с развитием кандидоза, а не аспергиллеза или мукормикоза. Однако даже в рамках одной нозологии ведущие факторы варьируют между разными странами, что обусловлено различиями в применяемых схемах лечения, социально-экономических условиях, демографической характеристике населения [4, 5, 9, 10].
Среди указанных нозологий более распространенными и значимыми считаются аспергиллез и кандидоз, в меньшей степени — мукормикоз, что нашло отражение во Временных методических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [4]. При этом на момент написания статьи в базах данных научной литературы имеются единичные сообщения о случаях мукормикоза в России [10]. Однако эта патология не является настолько редкой, как того можно было ожидать. Подтверждением чего являются описанные в статье случаи мукормикоза в Волгоградской области.
Цель данной работы — представление 2 случаев орбитального мукормикоза, ассоциированного с COVID-19, с анализом возможных причин развития указанной патологии у пациентов и способов ее профилактики и лечения.
Материал и методы
Представлено 2 случая COVID-19-ассоциированного мукормикоза в офтальмологической практике у пациентов, получавших лечение на базе ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница №1». Проанализированы медицинская документация и материалы прижизненных патолого-анатомических исследований. Фиксация полученного материала, а также изготовление парафиновых блоков и гистологических микропрепаратов с окраской гематоксилином и эозином проводились по стандартной методике. Последующее изучение выполнено под световым микроскопом Axio Lab. A1 («Carl Zeiss Microscopy GmbH», Германия) с фотографированием с помощью цифровой фото/видеокамеры AxioCam 105 color («Carl Zeiss Microscopy GmbH», Германия).
Результаты и обсуждение
Мукормикоз — заболевание, вызываемое грибами семейства Mucorales, наиболее часто относящимися к родам Rhizopus, Rhizomucor, Mucor и Absidia, широко распространенными в природе и встречающимися в разлагающемся материале и почве [4, 7, 10]. Среди коморбидных состояний, предрасполагающих к его развитию, чаще всего регистрируется СД.
Мукормикоз принято классифицировать на основании поражаемых в конкретном случае анатомических локализаций, среди которых наиболее часто встречаются рино-орбито-церебральные формы, реже — легочные, желудочно-кишечные, кожные, диссеминированные и др. [4, 5, 7, 10]. При дифференцировании мукормикоза от аспергиллеза можно опираться на различия в строении и свойствах данных грибов [4, 6, 8—11]. Представители семейства Mucorales имеют гипоасептальные ленточные широкие гифы разного диаметра, имеющие тенденцию ветвиться под прямым углом и обладающие выраженной ангиотропностью и способностью к ангиоинвазии, приводящей к тромбозу с окружающим некрозом. Также данные виды склонны к периневральному распространению. В противоположность этому гифы возбудителей аспергиллеза имеют большое количество перегородок и ветвятся под острым углом.
В первом случае представлена пациентка К., 61 года, с длительным анамнезом плохо контролируемого СД 2-го типа, гемитиреоидэктомией, развившейся в 2006 г. без регулярного приема L-тироксина, которая получала лечение в инфекционном стационаре по поводу COVID-19 в январе 2021 г., включая длительную терапию ГКС. На этом фоне пациентка стала отмечать боль в лицевой области, выделения гноя из правого глазного яблока с его выбуханием и из правого уха, а также слабость, однако в течение 5 мес за помощью не обращалась. Кроме того, после выписки ее начали беспокоить подъемы уровня глюкозы крови выше 20 ммоль/л.
26.05.21 поступила в оториноларингологическое отделение ГБУЗ ВОКБ №1 по направлению из поликлиники. В стационаре осмотрена отоларингологом, терапевтом, неврологом, челюстно-лицевым хирургом и офтальмологом. Согласно данным объективного обследования, пациентка находится в тяжелом состоянии и вынужденном положении, но ориентирована и в ясном сознании. При этом отмечено гипостеничное телосложение и сниженное питание. Кожа подглазничной области справа несколько отечна, отмечаются выраженный экзофтальм, хемоз и гноетечение из глаза. Пальпация и перкуссия стенок правой лобной и верхнечелюстной пазух болезненны, носовое дыхание затруднено. В правом общем носовом ходе обнаруживалось отделяемое слизисто-гнойного характера. При этом слизистая оболочка глотки и гортани не изменена, а из правого слухового прохода также отмечались слизисто-гнойные выделения, имелась перфорация барабанной перепонки в заднем верхнем квадранте на той же стороне. Неустойчивость в позе Ромберга, пациентка не выполнила указательные пробы, определялись симптомы пареза лицевого нерва справа (сглаженность носогубной сладки, отставание угла рта справа, девиация языка вправо), а также положительный симптом Кернига справа и восходящая болевая реакция по нижним конечностям при проверке симптома Бабинского. Однако температура тела, пульс, артериальное давление и частота дыхательных движений находились в границах нормы. Выполнен общий клинический и биохимический (креатинин) анализы крови (табл. 1).
Таблица 1. Лабораторные данные пациентки К. при поступлении в стационар
| Показатель | Значение | Норма |
| RBC (эритроциты), 1012/л | 4,9 | 3,9—4,7 |
| HGB (гемоглобин), г/л | 117 | 120—140 |
| HCT (гематокрит), % | 35,7 | 36—42 |
| PLT (тромбоциты), 109/л | 432 | 150—400 |
| WBC (лейкоциты), 109/л | 10,4 | 4—9 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 9 | 1—6 |
| Сегментоядерные нейтрофилы, % | 61 | 47—72 |
| Лимфоциты, % | 24 | 19—37 |
| Базофилы, % | 0 | 0—1 |
| Эозинофилы, % | 0 | 0—5 |
| Моноциты, % | 6 | 3—11 |
| СОЭ по Панченкову, мм/ч | 54 | 2—15 |
| Креатинин, мкмоль/л | 127,2 | 58—96 |
В тот же день проведено КТ-исследование головного мозга с внутривенным контрастированием и нативное КТ-исследование органов грудной клетки. Получены соответствующие заключения:
— при КТ-исследовании головного мозга определяются признаки абсцессов височной области справа; распространенного деструктивного процесса в правой орбите, глазном яблоке, правой гайморовой, лобной, клиновидной пазухах, в клетках решетчатого лабиринта, верхушке правой пирамиды с распространением на правую подвисочную и крыловидную ямки; мастоидита слева, эпимезотимпанита справа; хронического мастоидита справа; выявлены множественные гиподенсивные очаги в лобных и теменных долях (проявление дисциркуляторной энцефалопатии);
— при нативном КТ-исследовании свежих очаговых и инфильтративных изменений органов грудной клетки достоверно не выявлено.
На основании указанных данных выставлены диагнозы флегмоны подвисочной и крылонебной ямок, вторичного абсцесса правой височной доли, эндофтальмита правого глазного яблока, обострения хронического гнойного гемисинусита и хронического гнойного среднего отита с эпитимпанитом справа. После этого больная переведена в реанимационное отделение, где начата инфузионная, антибактериальная, антикоагулянтная терапия, нейропротекция и профилактика стресс-язв.
Наличие гнойно-деструктивных процессов указанных локализаций явилось показанием к проведению 27.05.21 комплексного оперативного вмешательства: видеоэндоскопическая сфеноидо-, гайморо-, этмоидо-, мастоидотомия, вскрытие и дренирование флегмоны челюстно-лицевой области, эвисцерация глазного яблока справа, дренирование и удаление с капсулой абсцесса височной доли головного мозга. После указанных вмешательств к лечению добавлена противогрибковая терапия. С 1-х суток послеоперационного периода отмечались мутность склеры, хемоз и отделяемое гнойного характера справа. На 2-е сутки хемоз стал более выраженным: гнойное отделяемое из правой орбиты у медиального угла глаза через свищевой ход, произведено его иссечение. Кроме того, определялось разлитое гнойно-некротическое воспаление клетчатки орбиты. Некротизированные ткани частично удалены и отправлены на гистологическое исследование с задачей определить наличие мицелия.
Макроскопически присланный материал был представлен четырьмя фрагментами ткани белесоватого цвета от 0,4 до 0,7 см в диаметре. Микроскопически в участках некроза определялось наличие широких лентовидных не имеющих перегородок и ветвящихся преимущественно под прямым углом гифов гриба разного диаметра с участками гнойного воспаления по периферии (рис. 1). В рамках рутинного исследования не имелось возможности уточнить вид гриба. Отсутствие септ в структуре мицелия гриба более характерно для мукормикоза. Вокруг некротизированной орбитальной ткани обнаружены воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из нейтрофильных лейкоцитов.
Рис. 1. Наблюдение 1. Некротизированная ткань орбиты с наличием мицелия гриба.
а — в участках некроза широкие лентовидные, не имеющие перегородок и ветвящиеся преимущественно под прямым углом (*) гифы гриба разного диаметра, ×400; б — мицелий гриба без перегородок, ×400; в — некротические изменения ретробульбарной ткани с оставшимися фрагментами гифов гриба, с участками гнойного воспаления по периферии (флегмона), ×200. Окраска гематоксилином и эозином.
На 4-е сутки после операции (31.05.21) при осмотре обнаружено снижение мышечной силы в левой руке. Сохраняющаяся отрицательная динамика гнойного процесса в орбите стала показанием к экзентерации орбиты справа, выполненной 01.06.21. В послеоперационном периоде начала появляться слабоположительная динамика, хотя сохранялось тяжелое состояние пациентки. Однако 03.06.21 был отмечен подъем температуры тела до 38 °C. Выполненные 06.06.21 лабораторные исследования крови показали утяжеление анемии, усиление лейкоцитоза, повышение уровня глюкозы и выраженную гиперкалиемию, купированную в те же сутки (табл. 2).
Таблица 2. Лабораторные данные пациентки К. в послеоперационном периоде
| Показатель | Значение | Норма |
| RBC (эритроциты), 1012/л | 3,48 | 3,9—4,7 |
| HGB (гемоглобин), г/л | 83 | 120—140 |
| WBC (лейкоциты), 109/л | 17,4 | 4—9 |
| Калий, ммоль/л | 8,26 | 3,3—5,1 |
| Натрий, ммоль/л | 141,8 | 136—145 |
| Глюкоза, ммоль/л | 13,5 | 3,3—5,5 |
Сохраняющаяся стойкая положительная динамика, улучшение состояния пациентки, восстановление мышечной силы в левой руке послужили основанием для выписки 12.06.21 из стационара с рекомендацией долечиваться по месту жительства.
Во втором случае пациент Х., 70 лет, завершил лечение по поводу COVID-19, а через 3 дня, 21.02.22, появились жалобы на слепоту, покраснение, гнойное отделяемое, болевые ощущения в области левого глаза. 25.02.22 состояние ухудшилось, 28.02.22 был госпитализирован в отделение микрохирургии глаза на оперативное лечение. Из сопутствующей патологии отмечены хроническая сердечная недостаточность I ФК, гипертоническая болезнь II стадии, артериальная гипертензия 2-й степени, риск 3.
По данным объективного обследования температура тела 36,6 °C, артериальное давление 130/85 мм рт.ст., частота дыхательных движений и сердечных сокращений в пределах нормы, общее состояние удовлетворительное. Слева выраженный отек век, глазная щель сомкнута, подвижность ограничена. Пальпация левого глазного яблока болезненна. Выраженная смешанная инъекция глазного яблока, хемоз, слизистая оболочка ущемлена. Роговица отечная, мутная, передняя камера просматривается местами на среднюю глубину, тотальный гипопион. Глубжележащие отделы не просматриваются. На основании данных симптомов выставлен диагноз гнойного эндофтальмита левого глаза. 01.03.22 проведены лабораторные исследования крови (табл. 3).
Таблица 3. Лабораторные данные пациента Х. при поступлении в стационар
| Показатель | Значение | Норма |
| RBC (эритроциты), 1012/л | 4 | 4—5 |
| HGB (гемоглобин), г/л | 130—160 | 120—140 |
| HCT (гематокрит), % | 36,9 | 40—48 |
| PLT (тромбоциты), 109/л | 474 | 150—400 |
| WBC (лейкоциты), 109/л | 16,2 | 4—9 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 12 | 1—6 |
| Сегментоядерные нейтрофилы, % | 64 | 47—72 |
| Лимфоциты, % | 16 | 19—37 |
| Базофилы, % | 0 | 0—1 |
| Эозинофилы, % | 1 | 0—5 |
| Моноциты, % | 7 | 3—11 |
| СОЭ по Панченкову, мм/ч | 57 | 2—15 |
| Глюкоза сыворотки крови, ммоль/л | 7,2 | 4,1—6,1 |
На рентгенограммах придаточных пазух от 28.02.22 отмечена округлая тень костной плотности в правой лобной пазухе 10 мм в диаметре.
По поводу гнойного эндофтальмита начата антибактериальная терапия (ципролет, цефотаксим) и 02.02.22 выполнена энуклеация левого глаза, операционный материал отправлен на патолого-анатомическое исследование.
Во время макроскопического исследования операционного материала установлено, что глазное яблоко обычных размеров и формы. Роговица с очаговыми помутнениями по периферии. На разрезах в переднем и заднем отделах глаза гнойное содержимое (рис. 2, а). При микроскопическом исследовании в переднем и заднем отделах глаза гнойный экссудат с формированием микроабсцессов в структурных элементах. Главным образом вдоль хориоидеи и склеры, а также в участках некроза отмечено наличие скоплений мицелия гриба, представленного лентовидными, в основном не имеющими перегородок и ветвящимися преимущественно под прямым углом гифами разного диаметра (рис. 2, б). Также имелись признаки поражения эндотелия сосудов глаза (рис. 2, в). Описанная морфология мицелия в большей степени характерна для грибов семейства Mucorales, однако, как и в первом случае, для уточнения диагноза необходимы дополнительное ИГХ-исследование, а также специальные методы исследования.
Рис. 2. Наблюдение 2. Гнойный эндофтальмит.
а — энуклеированный глаз: на разрезах глазного яблока в переднем и заднем отделах гнойный экссудат с частичным расплавлением внутренних оболочек; б — вдоль склеры скопления мицелия гриба с прилегающим микроабсцессом, ×100; в — дистрофические изменения и очаговая десквамация эндотелия сосуда глаза, ×400. б, в — окраска гематоксилином и эозином.
Послеоперационный период проходил без особенностей. 03.03.22 выполнена КТ придаточных пазух носа, гортани, в описании которой подтверждены остеома размером 8×10 мм и отсутствие патологических изменений придаточных пазух, полости носа, носоглотки и окружающих тканей. Удовлетворительное состояние и отсутствие осложнений в послеоперационном периоде явились основанием для выписки пациента из стационара 05.03.22.
В обоих описанных случаях отмечены нарушения метаболизма глюкозы: плохо контролируемый СД у пациентки К. и гипергликемия (7,2 ммоль/л) у пациента Х. Мукормикоз, ассоциированный с COVID-19, часто развивается на фоне неконтролируемого течения СД и кетоацидотических состояний [5—9]. Хотя влияние конкретных противодиабетических препаратов на риск развития грибковых инфекций сложно оценить, поддержание целевых значений глюкозы крови и гликированного гемоглобина, по всей видимости, благоприятно сказывается на этом аспекте.
Заключение
Течение COVID-19 и постковидного периода может осложняться широким спектром вторичных инфекций, в том числе вызванных условно-патогенными микроорганизмами. С широким использованием антибиотиков и ГКС при лечении новой коронавирусной инфекции проблема микозов стала приобретать особую значимость во многих областях медицины, особенно в офтальмологии и оториноларингологии. При этом, учитывая высокую вероятность неблагоприятных исходов при запущенных случаях и в отсутствие лечения, для ранней диагностики и начала терапии микозов требуется высокая клиническая настороженность.
Распространение инфекционного процесса, такого как мукормикоз, на ткани орбиты либо обширное поражение структур глаза в большинстве случаев требуют проведения эвисцерации/энуклеации/экзентерации глазного яблока. К подобному инвалидизирующему вмешательству приходится прибегать, так как консервативная терапия без хирургического лечения имеет худший прогноз и более высокий риск летального исхода при микозах. Дополнительная опасность для пациента при этом заключается в способности мукормикоза имитировать течение бактериальных инфекций тканей глазницы и пазух носа.
Стоит отметить, что даже адекватный объем лечения не гарантирует сохранение органа зрения, быстрое излечение и благоприятный исход. Так, в первом случае потребовалась экзентерация орбиты, а во втором — энуклеация глаза, после которых необходим длительный восстановительный период. В связи с этим возникает целесообразность создания специализированных реабилитационных центров для снижения заболеваемости и смертности, а также повышения качества жизни пациентов с постковидным синдромом. Это новое направление исследований можно использовать для усовершенствования методов профилактики офтальмологических заболеваний и, возможно, получения новых данных относительно патофизиологии COVID-19.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.