Инфекционные осложнения (ИО) различных заболеваний, включая циррозы печени (ЦП) - серьезная медико-социальная проблема. ИО наблюдаются у 32-34% больных ЦП и служат непосредственной причиной смерти у ¹/4 из них [1].

Частыми причинами развития ЦП (от 20 до 95% случаев в различных странах) является хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ), при этом одновременное наличие ХАИ и ЦП относится к факторам риска развития стрептококковой и стафилококковой инфекций.

Кроме того, хроническая персистенция вирусов гепатитов В (HBV) или С (HCV) в 10-40% случаях приводит к возникновению ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы. Вследствие прямого иммуносупрессивного действия на лимфоциты и макрофаги, а также опосредованно, через индукцию Т-супрессоров гепатотропные вирусы способствуют развитию дисбаланса в процессах иммунорегуляции, снижению уровня циркулирующих Т-лимфоцитов, что создает благоприятные условия для возникновения бактериальных инфекций [2].

ЦП - заболевание, которое часто становится причиной развития вторичного иммунодефицита, обусловленного нарушениями отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета. Пациентов с ЦП относят к иммунокомпрометированным лицам, что приводит к развитию «особой» группы заболеваний, а именно внутрибольничных инфекций (до 65%) [3].

При ЦП диагностируются спонтанный бактериальный перитонит (8-32%), пневмония (4-21%), инфекция мочевыводящих путей (5-20%), спонтанная бактериальная эмпиема плевры (13%), бактериемия (7-20%), бактериальный эндокардит (0,34-1,33%) и др. [4].

Наиболее часто инфекции при ЦП обусловлены грамотрицательными бактериями: в 80% случаев при спонтанном бактериальном перитоните (СБП), в 68% - при инфекции мочевыделительной системы. Грамположительная флора у 50% пациентов с ЦП встречается при бактериемии, развившейся вследствие выполнения инвазивных манипуляций, а в 50% случаев также может явиться причиной развития внутрибольничных инфекций. Вместе с тем ИО почти у 60% больных ЦП вызываются сообществом микроорганизмов.

Наличие ИО значительно осложняет течение и прогноз при ЦП. В этой группе летальность (25-50%) значительно выше, чем у пациентов с ЦП в отсутствие инфекций (5-20%), и значительно выше, чем у пациентов с бактериальными инфекциями, но без ЦП [5].

Иммунитет - способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации, включая микроорганизмы, чужеродные клетки, ткани или генетически изменившиеся клетки.

Согласно современным представлениям, иммунная система состоит из двух взаимосвязанных составляющих: врожденного (иннатного) и специфического (адаптивного) иммунитета [6].

К компонентам врожденного иммунитета относятся клетки-эффекторы - моноциты/макрофаги, дендритные клетки (ДК), гранулоциты, естественные киллеры (NK), NKT (подкласс Т-клеток, характеризующийся свойствами Т-клеток и NK-клеток), а также эозинофилы, тучные клетки, В1-лимфоциты и гуморальные факторы (комплемент, естественные антитела, катионные противомикробные пептиды, провоспалительные цитокины, белки острой фазы воспаления и др.).

К основным функциям врожденного иммунитета относят: распознавание патогенов, прямое противомикробное действие, поддержание микробиоценоза, развитие воспаления, индукция приобретенного иммунитета. Активация врожденного иммунитета сопровождается опсонизацией микроорганизмов, активацией системы комплемента и коагглютинации, фагоцитозом, секрецией провоспалительных цитокинов, усилением апоптоза, хемотаксисом в очаг поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов и развитием локальных сосудистых реакций в очаге поражения и выработкой сигналов, обусловливающих формирование специфического иммунного ответа [7].

Toll-подобные рецепторы (TLR) характеризуются как ключевые рецепторы врожденного иммунитета и играют центральную роль в инициировании системы врожденного иммунитета [8].

Здоровая печень по сравнению с другими органами содержит низкий уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) TLR. Предполагают, что это обусловлено высокой устойчивостью печени к TLR лигандов с кишечной микрофлорой, воздействию которых она постоянно подвергается [9].

TLR распознают высококонсервативные структуры патогенных микроорганизмов - паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (pathogen-associated microbial patterns - PAMP). Паттернами обычно являются различные компоненты бактериальной стенки, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны, флагеллин, ДНК микроорганизмов, вирусная двухцепочечная РНК и др. [10]. Дополнительно к своей роли в системе врожденного иммунитета TLR принимают активное участие в регуляции воспаления, даже в стерильных условиях, таких как травма, заживление ран. Печень является мишенью для PAMP при различных инфекциях, способствующих активации системы TLR и врожденного иммунитета [11].

У млекопитающих выявлено 11 типов TLR. Миелоидные ДК экспрессируют на клеточных мембранах TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, а в эндоплазме - TLR3 и TLR8. Плазмоцитоидные ДК обладают TLR7 и TLR9, расположенными в цитоплазме [12]. Существование большого количества TLR позволяет иммунной системе различать PAMP, которые характерны для разных микроорганизмов, и разрабатывать конкретные механизмы защиты [13].

TLR2 реагируют на широкий спектр грамположительных бактериальных компонентов клеточной стенки, а также ЛПС грамотрицательных и грамположительных бактерий. TLR4 активируются при наличии ЛПС грамотрицательных бактерий. Взаимодействие TLR2 и TLR4 c их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов, что приводит к стимуляции звеньев адаптивного иммунитета. TLR3 и TLR7 активируются при вирусных инфекциях, реагируя на ДНК или РНК вируса. TLR9 реагирует как на бактерии, так и на вирусы [13].

Кишечная микрофлора служит основным бактериальным источником РАМР в организме, морфологическая структура кишки гарантирует защиту от чрезмерной активации бактерий. К таким свойствам кишки относят толстый слой муцинов, секрецию иммуноглобулинов класса А (IgА) и противомикробных факторов, плотное смыкание клеток слизистой оболочки, тесную связь с лимфатической системой кишки [14].

При ЦП и портальной энтеропатии увеличивается проницаемость кишечной стенки, что приводит к проникновению ЛПС грамотрицательных бактерий в воротную вену. Увеличение содержания ЛПС в системе воротной вены стимулирует клетки Купфера через TLR. Активированный TLR4 стимулирует выработку провоспалительных медиаторов: фактор некроза опухолей (TNF-α), интерлейкинов (IL), активные формы кислорода, что способствует повреждению гепатоцитов. Показано, что активация TLR4 на клетках Купфера способствует прогрессированию алкогольного гепатита, а активация TLR4 на звездчатых клетках потенцирует развитие фиброза у пациентов с хроническим заболеванием печени (ХЗП) [15].

Взаимодействие TLR с их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, IL8 и др.), тем самым способствуя развитию адаптивного иммунитета. Дефекты в системе TLR, такие как нарушение распознавания лигандов, трансдукция сигнала, полиморфизм генов TLR, могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, поскольку дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от TLR, лежат в основе повышенной чувствительности к инфекциям [16]. В то же время чрезмерная активация сигнального каскада от TLR ассоциирована с развитием сепсиса, воспалительных заболеваний кишечника и может вызвать деструкцию тканей.

Печень из-за своей анатомической особенности постоянно подвергается воздействию бактерий и/или бактериальных эндотоксинов из кишки и служит первой линией защиты от инфекционных агентов.

В печени помимо гепатоцитов содержится значительное количество специфических клеток врожденного иммунитета (синусоидальные и эндотелиальные клетки, клетки Купфера, печеночные звездчатые клетки, ДК, лимфоциты, NK и др.), которые относятся к клеткам системы врожденного иммунитета [17].

По данным литературы, при внутривенном введении эндотоксина 80% его обнаруживается в печени уже через 20-30 мин. Кроме того, ввиду большого содержания макрофагов, клеток Купфера и др. печень является органом, в котором происходит бактериальный фагоцитоз микроорганизмов и их эндотоксинов, попадающих в печень через систему воротной вены при системных бактериальных инфекциях.

К компонентам врожденного иммунитета относятся клетки-эффекторы (Т- и В-лимфоциты) и их популяции (Т-хелперы, Т-регуляторы, Т-киллеры, регуляторные В-клетки и др.) и гуморальные факторы (антитела различных изотипов и подтипов: IgM, IgG (IgG1-4), IgA (IgA1-2), IgE, IgD, цитокины (IL-2, IL-4, TNF-α и др.).

Специфический иммунный ответ заключается в способности распознавания микробных агентов и выработке специфических факторов защиты (антител), направленных непосредственно против определенного микроорганизма. Данный вид защиты реализуется через тесные связи с факторами врожденного иммунитета и активацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

По данным литературы, у 30% больных ЦП выявляется снижение содержания IgG и его изотипов. Отмечено уменьшение их уровня в 70% случаев у больных алкогольным ЦП; данный дефицит IgG коррелировал с наличием и частотой развития пневмонии.

При острой вирусной инфекции, обусловленной HBV и HCV, секретируется большое количество интерферонов 1-го типа (IFNα/β). Интерфероны вызывают ряд специфических реакций в организме, направленных на обеспечение противовирусного ответа в соседних неинфицированных клетках за счет стимуляции NK, а также активации адаптивных иммунных реакций в клетках Т-хелперов 1-го типа (Тх1). В свою очередь NK не только оказывают прямое цитопатическое действие на поврежденные клетки, но и обусловливают взаимодействие клеток врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя продукции различных цитокинов, особенно IFN0xE3;.

При длительной персистенции HBV или HCV в организме отмечается эффект «ускользания» вирусов от иммунной защиты. Оба вируса снижают продукцию эндогенного интерферона, что облегчает распространение вирусов в неинфицированные клетки и увеличивает продолжительную циркуляцию их в организме. Кроме того, отмечается снижение цитотоксической активности внутрипеченочных NK-клеток при хронической HCV-инфекции.

Бактериальная транслокация при циррозе печени. Бактериальная транслокация (БТ) - прохождение жизнеспособных бактерий и/или их эндотоксинов через неповрежденную кишечную стенку в мезентеральные лимфатические узлы (ЛУ), а затем в системный кровоток.

БТ чаще всего вызывают грамотрицательные бактерии Escherichia сoli и Klebsiella, энтерококки и различные виды стрептококков. Отмечено, что БТ возникает в случае, если концентрация E. coli в слепой кишке превышает 10⁸ КОЕ/г [18]. При аутопсии брыжеечных ЛУ в 31% случаев у пациентов с ЦП были обнаружены признаки БТ. Показано, что частота БТ в мезентеральные ЛУ составляет около 40% у крыс с асцитом и около 80% - у этих же животных с СБП.

БТ, как правило, служит основной причиной развития системных инфекций, а также ПОН у пациентов с ЦП [19].

К механизмам, стимулирующим БТ, относят следующие:

- нарушение звеньев клеточного и гуморального иммунитета, вызванное длительным приемом алкоголя, персистенцией вирусов, аутоиммунными механизмами, комплексное повреждение, развивающееся под влиянием факторов окружающей среды и образа жизни, а также повреждение в системе врожденного иммунитета;

- увеличение проницаемости кишечного барьера слизистой оболочки. В случаях, когда эпителий слизистой оболочки не поврежден, бактерии или их эндотоксины перемещаются через эпителиальные клетки, выстилающие кишку, в брыжеечные ЛУ. При непосредственном повреждении кишечной стенки, бактерии и/или эндотоксины поступают в кровоток;

- синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в толстой и тонкой кишке. СИБР характеризуется увеличением количества и/или чрезмерным ростом патогенных и условно-патогенных бактерий в тонкой кишке. Большинство авторов считают, что СИБР диагностируется при обнаружении ≥10⁵ КОЕ/г бактерий в тонкой кишке. Причинами СИБР у пациентов с ЦП являются портальная гипертензия (ПГ), изменения микроциркуляции в сосудах и замедление моторики кишки. СИБР диагностируется у 50-60% больных ЦП и служит одним из факторов риска развития СБП [20].

Наличие БТ, СИБР, а также замедление кровотока в сосудах толстой и тонкой кишки у пациентов с ЦП, вследствие портальной энтеропатии и нарушении дезинтоксикационной функции печени, приводят к развитию эндотоксинемии.

Эндотоксинемия. В дистальных отделах толстой кишки располагается преимущественно грамотрицательная микрофлора, выделяющая эндотоксины. В норме, благодаря барьерной функции кишечника, в кровоток проникает небольшое количество эндотоксина, которое в печени связывается с клетками Купфера, макрофагами, эритроцитами, а также липопротеидами и белками плазмы крови с последующей детоксикацией его в гепатоцитах. Однако у пациентов с ЦП и наличием ПГ часть крови сбрасывается в системный кровоток, минуя печень, через портокавальные и печеночные анастомозы, что способствует развитию эндотоксинемии. Кроме того, у пациентов с ЦП отмечается снижение функциональной активности клеток Купфера, что способствует углублению эндотоксинемии [21].

Эндотоксин (липополисахарид, ЛПС) - постоянный структурный компонент наружной клеточной стенки грамотрицательных бактерий, вызывает ряд эффектов: активацию лейкоцитов и макрофагов; стимуляцию продукции эндогенного пирогена (антагониста глюкокортикоидов), интерферона, IL-1, IL-6, TNF-α и других медиаторов; активацию синтеза белков острой фазы воспаления, митогенный эффект; активацию миелопоэза; поликлональное усиление В-клеток; индукцию развития провирусов; подавление тканевого дыхания; развитие гиперлипидемии; активацию системы комплемента, тромбоцитов и факторов свертывания крови; некроз клеток; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (синдром ДВС); эндотоксиновый шок и ПОН.

ЛПС активируют миелоцитарный росток костного мозга, одним из проявлений которого является мегакариоцитоз и лейкоцитоз, сменяющий кратковременную лейкопению. При повторяющихся воздействиях эндотоксинов вновь развивается лейкопения (как следствие истощения резервов миелопоэза).

Реакция костного мозга может реализовываться и вследствие действия колониестимулирующих факторов, освобождающихся из активированных фибробластов и эндотелиальных клеток, которые ускоряют пролиферацию и дифференцировку ряда клеток. Благодаря способности ЛПС активировать фагоцитирующие клетки происходят выброс лизосомальных ферментов, усиление метаболизма арахидоновой кислоты, нарушение клеточного метаболизма [22].

Полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ) - основная популяция клеток крови, связывающих эндотоксин, а эозинофилы - клетки, обладающие ярко выраженным сродством к ЛПС. Они также могут участвовать в реализации патофизиологических эффектов действия эндотоксина [23].

В результате выброса большого количества эндотоксина развивается эндотоксинемия. Синдром эндогенной интоксикации встречается на любой стадии ХЗП и особенно выражен у пациентов с ЦП и инфекцией.

Системная воспалительная реакция (СВР) рассматривается как ключевое патогенетическое звено не только сепсиса, но и многих критических состояний неинфекционной природы. В соответствии с критериями, разработанными Согласительной комиссией ACCP/SCCM, к признакам СВР относят тахикардию >90 уд/мин, тахипноэ >20 в 1 мин или РаСО2 <32 мм рт.ст. на фоне искусственной вентиляции легких, температуру >38 °C или <36 °С; количество лейкоцитов в периферической крови >12·109/л или <4·10⁹/л либо число незрелых форм клеток >10%) [24].

Отличие СВР от сепсиса состоит в том, что сепсис является генерализованной внутрисосудистой инфекцией, для которой характерна бактериемия, в то время как на начальных стадиях патологического процесса при СВР инфекционный компонент может отсутствовать.

Наряду с тяжелыми инфекциями (пневмонии, бактериальный эндокардит, менингит, пиелонефрит и др.) СВР может развиваться при неинфекционных заболеваниях (ишемия, геморрагический шок, ЦП, инфаркт миокарда, панкреатит, ревматические и аутоиммунные заболевания и др.) [24].

Таким образом, СВР представляет собой универсальный клинический синдром и характеризуется неспецифичностью. СВР не является синонимом сепсиса, но может рассматриваться в качестве одного из звеньев развития сепсиса в дальнейшем [25].

При помощи критериев СВР среди больных ЦП можно с высокой степенью достоверности выделить группу риска развития ИО, пациентов с органной дисфункцией, неблагоприятным исходом и определить показания к госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии, оценить эффективность лечения.

В механизмах формирования ПОН независимо от агрессивного фактора ведущую роль играет наличие СВР, а ответная реакция макроорганизма на микробную инвазию лежит в развитии общего адаптационного синдрома (стресс-реакция) на микробную агрессию. Патогенез органной дисфункции складывается из определенных последовательных действий. Вначале активизируется системное воспаление на фоне микробной инвазии, отмечается БТ из кишечника, развивается эндотоксинемия, затем активация инициирующих факторов (тромбоциты, система комплемента, брадикинины, тучные клетки и др.). Происходит выброс большого количества вазоактивных веществ в кровь, возникают изменения в системе микроциркуляции (вазодилатация, повышение сосудистой проницаемости с дальнейшим снижением сосудистого тонуса, повреждением эндотелия сосудов). Кроме того, увеличивается высвобождение провоспалительных цитокинов и активизируется противовоспалительный ответ.

На рисунке

Таким образом, имеется тесная связь между воспалением и гемокоагуляцией: тромбообразование может инициировать воспалительный ответ и наоборот, воспаление, особенно это касается СВР и сепсиса, приводит к выраженной активации процессов свертывания крови, вплоть до развития синдрома ДВС и ПОН. Кроме того, вторичная иммуносупрессия, характерная для ЦП, способствует развитию ИО различной этиологии, усиливает выраженность печеночно-клеточной недостаточности, увеличивая риск развития декомпенсации ЦП и летального исхода.