Посвящается светлой памяти Анатолия Афанасьевича Ильченко, великолепного ученого и врача, замечательного человека и друга

Первые сообщения о холестерозе желчного пузыря (ХЖП) появились еще полтора века назад (R. Wirhov, 1857 г.; A. Bottcher, 1857 г.). В начале ХХ века L. Aschoff (1905 г.), затем B. Moynihan (1909 г.) дополнили сведения об этом заболевании. Позже W. Boyd [3] установил, что включения в стенке желчного пузыря, выявляемые при так называемом земляничном желчном пузыре, содержат эфиры холестерина (ХС). Однако и до настоящего времени ХЖП остается недостаточно изученным и мало известным для практических врачей, создавая себе имидж редко встречающегося и трудно диагностируемого заболевания.

В литературе ХЖП описан под различными названиями, такими как «земляничный», «малиновый», «медовый», «крапчатый», «рыбье-чешуйчатый», желтый акантоз, холестериновый полипоз, липоидоз, липоидный холецистит, ксантомный холецистит, холестеролоз. Термин «холестероз» был предложен в 1925 г. N. Mendez-Sanches и в настоящее время является наиболее часто употребляемым в литературе. Существенный вклад в изучение проблемы ХЖП внесли отечественные ученые — Н.К. Пермяков и А.Е. Подольский [1], которые представили не только общие характеристики, но и различные макро- и микроскопические формы, оригинальную классификацию, сочетанную патологию, результаты гистохимических исследований, а также биохимическую характеристику желчи при холестерозе. Интерпретации полученных авторами результатов соответствовали уровню знаний того времени, но во многом предвосхитили расшифровку спорных моментов патогенеза заболевания.

Несмотря на значительный срок изучения ХЖП, многие вопросы, касающиеся распространенности, патогенеза, диагностики, особенностей клинического течения, лечения и тактики ведения больных, до настоящего времени остаются открытыми и часто носят противоречивый характер. Интерес к проблеме ХЖП значительно вырос в последнее десятилетие, когда удалось раскрыть некоторые патогенетические механизмы заболевания, появились более информативные методы диагностики, что позволило разработать тактику ведения таких больных и методы лечения [2]. По-прежнему требует объяснения ключевой вопрос патогенеза ХЖП: почему при одних условиях нарушение обмена ХС приводит к формированию желчных камней в пузыре, при других — к развитию собственно холестероза в его стенке, а при третьих — выявляются оба патологических процесса.

Со времен R. Virchov, впервые описавшего это заболевание в 1857 г., специфической картиной внутренней поверхности желчного пузыря считается наличие множественных образований (включений) различных оттенков желтого цвета. Размеры этих образований и их вид могут сильно варьировать, но в большинстве случаев диффузного холестероза они имеют ширину 0,5—0,8 мм, длину 3—5 мм и более, поскольку часто сливаются между собой, образуя своеобразную сетку (сетчатая форма) (рис. 1, а). При сопоставлении с гистологической картиной слизистой оболочки становится ясно, что выявляемые желтоватые образования на поверхности есть не что иное, как вершины ворсинок, в апикальной части которых находятся скопления пенистых клеток (см. рис. 1, б), просвечивающих сквозь однослойный эпителий. Еще в 1923 г. W. Boyed [3] установил, что содержимое цитоплазмы этих клеток представлено эфирами Х.С. Гистологическое и электронно-микроскопическое изучение пенистых клеток показывает, что в зависимости от фазы жизни содержимое клетки может меняться и структурно в достаточно широких пределах.

При изучении слизистой оболочки желчного пузыря больных холестерозом основные скопления пенистых клеток обнаруживаются в вершинах ворсинок. Когда пенистые клетки полностью заполняют все пространство собственной пластинки, образуя форму микрополипа, стромальные элементы практически полностью исчезают. Наблюдается сдавление капиллярного русла, что приводит к ишемии участка поверхностного эпителия слизистой оболочки и к ухудшению его метаболизма; уменьшение высоты эпителиоцитов; появление признаков снижения функциональной активности и, достаточно часто, их десквамация. В то же время в соседних участках той же ворсинки и в соседних ворсинках накопление пенистых клеток может быть существенно меньше или вообще отсутствовать.

В других клинических случаях распространение процесса может быть более массивным — «и вширь, и вглубь». Пенистые клетки начинают интенсивно накапливаться как в соседних апикальных частях ворсинок, так и в их более глубоких частях (в «шейке микрополипа») (рис. 2, а), часто доходя до фиброзно-мышечного слоя (см. рис. 2, б). В конечном итоге пенистые клетки этих компартментов сливаются в единое целое, образуя крупный холестериновый полип, видимый без микроскопа (рис. 3, а). Это наталкивает на мысль, что различные формы холестероза могут рассматриваться как стадии заболевания.

Ультраструктура большинства пенистых клеток абсолютно не имеет признаков клетки-предшественника (фагоцита): ядро клетки небольших размеров, пикнотично, с извитым контуром кариолеммы и краевой концентрацией хроматина. Обычно вся цитоплазма клетки занята вакуолями с тонкодисперсным гомогенным содержимым (эфиры ХС), отграниченными от цитоплазмы элементарной мембраной (см. рис. 3, б). Размеры этих вакуолей сильно варьируют от мелких (0,1—0,2 мкм) до очень крупных (3 мкм), однако размер большинства из них — 1—1,5 мкм. Не исключено, что мелкие вакуоли могут сливаться, если учесть их структурную и химическую идентичность. Подобные клетки не содержат никаких других цитоплазматических включений и внутриклеточных органелл, что свидетельствует об отсутствии у них какой-либо функциональной активности.

Однако в тех участках собственной пластинки, которые содержат небольшое количество пенистых клеток, встречаются и клетки, сохранившие признаки клетки-предшественника. Помимо того, что в них ядро имеет нормальный вид со светлой кариоплазмой и хорошо выраженным ядрышком, цитоплазма таких клеток содержит небольшое число цистерн шероховатой эндоплазматической сети, что свидетельствует о продолжающемся внутриклеточном синтезе белка, и фагосомы разнообразного строения. Часто эти фагосомы содержат включения, содержимое которых структурно очень похоже на содержимое вакуолей пенистых клеток (рис. 4). Именно последний ультраструктурный признак — наличие большого количества фагосом — более всего указывает на то, что предшественником такой пенистой клетки был макрофаг.

Происхождение пенистых клеток давно вызывает споры среди ученых. В этом отношении наиболее активны те, кто занимается патогенезом атеросклероза. Небольшое число исследователей, изучающих ХЖП, чаще всего опираются на эти работы и цитируют полученные результаты, связанные с изучением сосудов, считая, по-видимому, что оба эти заболевания являются проявлением метаболического синдрома. Именно по этой причине в числе клеток, которые могут быть источником происхождения пенистых, называют адвентициальные и эндотелиоциты, макрофаги и даже гладкомышечные клетки. Мнения, что эндотелиоциты лимфатических капилляров способны накапливать липиды, придерживались Н.К. Пермяков и А.Е. Подольский [1]. Кроме того, они считали, что липиды, накапливаясь в строме слизистой оболочки и просвете лимфатических сосудов, проникают (или фагоцитируются) в цитоплазму соединительнотканных клеточных элементов и адвентициальных клеток, способствуя их трансформации в пенистые клетки. О макрофагах как о предшественниках пенистых клеток ими не было указано.

Для определения гистогенетических свойств пенистых клеток при атеросклерозе у человека и при экспериментальном атеросклерозе у животных несколькими исследователями была использована иммуногистохимия с макрофаг-специфическими анти-CD68 моноклональными антителами нескольких клонов. При ХЖП подобные исследования не проводились, но на основании схожести пенистых клеток в атеросклеротических бляшках и желчном пузыре принято считать, что их предшественниками при холестерозе являются макрофаги. Однако еще в 1990 г. J. Beranek и N. Cavarocchi [4], используя два клона (RAM11, HAM56) макрофаг-специфических антител и антитела против гладкомышечного актина (asm-1, HHF35) при природном и экспериментальном атеросклерозе, а в 1997 г. и наша соотечественница Е.Р. Андреева и соавт. [5] при изучении интимы аорты, продемонстрировали очень схожие картины и пришли к выводу, что гладкомышечные клетки интимы аорты экспрессируют макрофагальные антигены. Авторы посчитали, что упомянутые клоны CD68-антител можно использовать лишь как маркер фагоцитов, но не для изучения гистогенеза пенистых клеток. Наконец, в 2004 г. E. Kunisch и соавт. [6], используя еще три клона анти-CD68 антител (KP1, EBM11, PGM1) для иммуногистохимии и проточной цитометрии фибробластов и эндотелиальных клеток при сосудистых заболеваниях, пришли к заключению, что CD68 не является макрофаг-специфическим антигеном. Эту точку зрения активно поддержал все тот же J. Beranek [7].

Начиная наши иммуногистохимические исследования желчного пузыря при холестерозе и зная об упомянутых выше результатах, полученных при изучении сосудистых заболеваний, мы тем не менее для определения фенотипических свойств пенис-тых клеток (гистогенез) вначале использовали CD68-антитела (clone PGM1), которые применял E. Kunisch [6] в 2004 г., по нескольким обстоятельствам. Во-первых, в литературе мы не встретили результатов иммуногистохимических исследований, выполненных на желчном пузыре при холестерозе. Во-вторых, в слизистой оболочке желчного пузыря отсутствуют те элементы, которые имеются в интиме сосудов и способны экспрессировать CD68-антигены, за исключением лимфоцитов и гистиоцитов (ретикулярных клеток по старой номенклатуре).

При анализе результатов иммуногистохимической реакции с моноклональными CD68-антителами продукт реакции действительно определялся в цитоплазме и на поверхности пенистых клеток, в гистиоцитах и некотором количестве лимфоцитов (преимущественно в межэпителиальной позиции). На рис. 5 отчетливо видна не только фенотипическая принадлежность пенистых клеток к макрофагам, но и совокупность всех приведенных выше результатов и соображений: накопление пенистых клеток в собственной пластинке вершины ворсинок с образованием микрополипа, их меньшее число в «ножке полипа», разбросанные равномерно в собственной пластинке гистиоциты (неактивированные макрофаги), а также явная «дорожка» активированных макрофагов в соседнюю с микрополипом вершину ворсинки.

И тем не менее для окончательного решения вопроса о предшественнике пенистых клеток при ХЖП было проведено иммуногистохимическое исследование с двумя новыми моноклональными маркерами макрофагов Macrophage Marker NCL-LN5 и Macrophage Marker NCL-Mac387. Согласно аннотации фирмы разработчика, перечисленные моноклональные антитела наиболее специфичны для макрофагов. Полученные результаты с использованием новых маркеров показали, что, как и в случае использования CD68, продукт реакции выявлялся в пенистых клетках и в гистиоцитах собственной пластинки слизистой оболочки, а также в активированных макрофагах в фиброзно-мышечном слое. В большей специфичности к макрофагам (LN5 и Mac387) дополнительно примененных моноклональных антител убеждает и тот факт, что, в отличие от макрофагов, реакция на лимфоцитах в интерэпителиальной позиции (Т-супрессоры) отсутствовала (рис. 6, а, б).

На основании проведенных иммуногистохимических исследований вопрос о фенотипическом предшественнике пенистых клеток можно считать решенным — им является активированный тканевой макрофаг. Однако остается открытым еще один вопрос: имеются ли у макрофагов стенки желчного пузыря какие-либо тканеспецифические характеристики, или они едины для макрофагов любых органов и тканей.

Большая часть авторов публикаций, посвященных холестерозу, исходят из того, что основным липидным компонентом, абсорбция которого ведет к развитию заболевания, является Х.С. Хорошо известно, что свободный ХС, находящийся в водной фазе желчи, абсорбируется эпителиоцитами нормальной слизистой оболочки в значимом количестве вместе с водой и ионами [8]. При этом накопления ХС и его метаболитов в собственной пластинке нормальной слизистой оболочки не происходит, поскольку по физиологическим законам они поступают не в макрофаги, как считает L. Luciano [9], а в капиллярное русло кровеносной и лимфатической систем и в общий кровоток. По всей видимости, причина развития холестероза кроется в другом.

Уже в самом начале изучения изменений слизистой оболочки желчного пузыря при холестерозе нами было отмечено наличие в апикальной части абсорбтивного эпителия достаточно крупных скоплений липидов. При изучении полутонких срезов с препаратов, подготовленных для изучения в электронном микроскопе, включения отличались выраженной осмиофилией (рис. 7, а). На обычных гистологических препаратах липидные включения имели светло-коричневый цвет и были хорошо видны даже на неокрашенных срезах. Все эти характеристики включений свидетельствовали, прежде всего, о том, что в структуре липидов содержится желчный пигмент — билирубин, придающий светло-коричневую окраску, и что его наличие связано с всасыванием компонентов желчи, которые в норме и при дру-гой патологии не абсорбируются. Было ясно, что процесс всасывания желчи активный, поскольку пассивного имбибирования слизистой оболочки желчью не наблюдается. Это хорошо видно на примере сопоставления морфологии абсорбтивных эпителиоцитов и рядом находящихся секреторных клеток альвеолярно-трубчатых желез в шеечной области желчного пузыря, транспорт липидов в которые не осуществляется (см. рис. 7, б). Кроме того, было замечено, что наиболее активное всасывание липидов осуществляется в зонах, где еще не произошло накопление пенистых клеток в собственной пластинке (рис. 8). Именно здесь впервые появляются активированные макрофаги, чаще всего в интерэпителиальном пространстве. В дальнейшем происходит постепенное накопление макрофагов в собственной пластинке, а после того, как все ее пространство оказывается заполненным пенистыми клетками, абсорбтивная активность эпителия угасает, о чем написано выше. После того как мы убедились, что подобная картина является не только характерной, но и обязательной при холестерозе, наши данные и предварительные соображения были опубликованы [10], а исследования были продолжены.

Необходимо было установить цепь событий, происходящих в слизистой оболочке, начиная с всасывания элементов желчи и заканчивая накоплением липидов в макрофагах собственной пластинки (пенистых клетках). Ранее при изучении всасывания желчи в тонкой кишке вне периода пищеварения было установлено, что основной транспортной формой желчи является желчная мицелла, которая, помимо ХС и его эфиров, содержит соли желчных кислот, фосфолипиды (фосфатидилхолины), белки и липопротеиды, конъюгированный билирубин и ряд других минорных компонентов [11].

При электронно-микроскопическом изучении хирургически удаленных желчных пузырей с признаками холестероза в ряде случаев в препаратах сохраняется пристеночная желчь, не отмывшаяся с поверхности слизистой оболочки в результате фиксации и проводки материала. При большом увеличении отчетливо видно, что желчь содержит осмиофильные желчные мицеллы и капли триглицеридов различного размера (0,1—1,0 мкм). И те и другие элементы не имеют отграничивающей мембраны (рис. 9, а). По-видимому, их стабильности способствуют расположенные на поверхности молекулы белков, речь о которых пойдет ниже. Об истинных размерах желчных мицелл можно судить по результатам измерений наиболее осмиофильных мицелл, что свидетельствует о прохождении плоскости среза через их экватор. Как было установлено, размер желчных мицелл пузырной желчи составляет около 0,1 мкм, что полностью совпадает с их размером в тонкой кишке.

При изучении абсорбтивного эпителия на участках слизистой оболочки вне накопления пенистых клеток (см. рис. 8) в апикальной зоне некоторых клеток можно обнаружить картины эндоцитозного всасывания желчных мицелл (см. рис. 9, б). Отчетливо видно, что количество эндоцитозных везикул, не содержащих желчных мицелл (с прозрачным содержимым), существенно больше, что свидетельствует о сохраненной основной концентрационной функции эпителия. Кроме того, обнаруживается тенденция к слиянию везикул, содержащих желчные мицеллы, чего не наблюдается в тонкой кишке. Отсутствие быстрого перемещения везикул с желчными мицеллами к базолатеральной мембране и способность их к слиянию между собой приводит к образованию в надъядерной зоне крупных вакуолей, содержащих желчные мицеллы и мелкие капли липидов (рис. 10, а). Мицеллы и липидные капли внутри вакуоли не имеют отграничивающей мембраны, а сама вакуоль имеет очень тонкую элементарную мембрану, отделяющую ее содержимое от цитоплазмы эпителиоцита. И при электронной микроскопии, и в световом микроскопе видно, что подобные вакуоли наблюдаются в надъядерной зоне всех без исключения эпителиоцитов (см. рис. 10, б). Они иногда сливаются с лизосомами, в результате чего образуются крупные цитосегресомы, в которых желчные мицеллы и липиды подвергаются переработке лизосомальными энзимами. Однако в большинстве случаев вакуоли с желчными мицеллами продвигаются к латеральной мембране (рис. 11) и, сливаясь с ней, выбрасывают свое содержимое в межэпителиальное пространство, а далее — в собственную пластинку. Здесь желчные мицеллы становятся добычей макрофагов, которые поглощают их и после переработки лизосомальными ферментами превращают в содержимое вакуолей, характерных для пенистых клеток (рис. 12). Некоторые компоненты желчных мицелл не могут превратиться в эфиры ХС и после полной ферментативной переработки в лизосомах остаются в структуре остаточных резидуальных тел, состоящих из липидных капель, липофусцина и миелиноподобных фигур, вплоть до гибели самой клетки (рис. 13).

Следует особо отметить, что в литературе мы встретили лишь одну публикацию 1975 г. A. Koga и соавт. [12], в которой с помощью электронно-микроскопического метода в одном из восьми случаев изучения желчных пузырей с холестерозом был описан процесс накопления в надъядерной зоне эпителиальных клеток дигитонин-положительных круглых образований, или желчных мицелл, и plate-like-структуры (капли липидов), которые не давали реакции с дигитонином (гистохимия ХС). Обе эти структуры не имели отграничивающей мембраны. Авторы пришли к заключению, что в эпителиоцитах желчного пузыря при холестерозе содержится очень много ХС, который образует описанные структуры вследствие его преципитации во время быстрой фиксации. Через 10 лет A. Koga опубликовал статью [13], в которой более точно представил анализ изучения все тех же восьми случаев ХЖП. С помощью световой и электронной микроскопии вновь было отмечено накопление липидных включений, но уже в агранулярном ретикулуме супрануклеарной зоны эпителиоцитов. Липидные включения были также обнаружены в макрофагах собственной пластинки, которые превращались в пенистые клетки. Автор отметил, что эти клетки ригидны и не могут пройти через эндотелий лимфатических сосудов, либо крупные пенистые клетки вызывают обструкцию, а в дальнейшем — разрушение этих сосудов. Еще через 12 лет тот же A. Koga вместе с H. Satoh вновь опубликовал работу [14], которая полностью повторяла предыдущую и по содержанию, и по выводам.

Как видно из описания результатов, полученных A. Koga и его коллегами, наблюдавшиеся ими картины совпадают с теми, которые мы получили в своем исследовании. Однако интерпретация японских ученых, проведенная на основе знаний и гипотез того времени, не объясняет патогенетические механизмы холестероза. В период 70—80-х годов прошлого столетия был хорошо известен эндоцитозный (пиноцитозный) транспортный процесс, а Cheikerd и Palard (1962 г.) даже наблюдали пиноцитоз жира эпителиальными клетками после его введения в желчный пузырь морской свинки. И все же в умах ученых доминировал трансмембранный механизм всасывания. Даже наблюдая в электронном микроскопе мицеллы, содержащие ХС, японские ученые объясняют их происхождение преципитацией под действием фиксатора, а желчные мицеллы в эндоцитозных везикулах выдают за липидные включения в гладкой эндоплазматической сети, которая по функции характерна для секреторных клеток, а не всасывающему эпителию. И все же, несмотря на объяснимые временем ошибки интерпретации, эти работы были пионерскими прежде всего потому, что вполне определенно объясняли макрофагальное происхождение пенистых клеток, хотя дискуссия по этому вопросу продолжалась до настоящего времени.

Морфологическая перестройка слизистой оболочки желчного пузыря при холестерозе, образование микрополипов и возможная их ишемическая самоампутация могли бы послужить причинами уменьшения толщины слизистой оболочки, а также высоты ворсинок и их разветвленности, то есть атрофии. Однако частичная атрофия наступает лишь в глубоко запущенных случаях, что встречается крайне редко. У большинства больных холестерозом основные структурные параметры сохраняются, даже несмотря на постоянную десквамацию эпителия с поверхности холестериновых микрополипов. Напротив, иммуногистохимически с использованием одного из маркеров фаз деления клеток (Ki-67, clone MB1) мы установили, что процесс десквамации влечет за собой адаптивную активацию пролиферации в криптальных зонах ворсинок, что выражается не только в увеличении количества делящихся клеток, но и в расширении зоны пролиферативной активности. Это приводит к репаративной регенерации эпителия.

Каковы причины, объясняющие изменение свойств желчных мицелл и появление характеристик, обеспечивающих их всасывание эпителием желчного пузыря? Одной из возможных причин структурно-химических изменений желчи является питание и химический состав липидных компонентов рациона. Многочисленные эксперименты на животных, проведенные в 60—70-е годы прошлого столетия, свидетельствуют о том, что избыточное потребление ХС с пищей влечет за собой повышение его уровня не только в сыворотке крови, но и в желчи. И хотя некоторые исследователи высказывают сомнения в значении перенасыщения желчи ХС для развития холестероза, все же избыточное потребление животных жиров всегда отрицательно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой и билиарной систем. Было бы очень полезно получить сведения о распространенности холестероза среди вегетарианцев, но подобные исследования не проводились. Вместе с тем имеются сведения [15] о положительном влиянии вегетарианства на липидный спектр сыворотки крови, что служит одной из причин более низкой смертности от ишемической болезни сердца вегетарианцев по сравнению с населением в целом. Так, в Калифорнии при обследовании 27 530 адвентистов было установлено, что смертность от ишемии миокарда у строгих вегетарианцев на 77% ниже, чем у невегетарианцев. Кроме того, холестероз может наблюдаться не только у человека — он характерен преимущественно плотоядным. Например, знакомясь с учебными иллюстрациями к занятиям и экзаменам для студентов по данной тематике на интернет-сайтах университетов США и Европы, мы обнаружили фотографию строения нормальной слизистой оболочки желчного пузыря собаки, на которой присутствуют признаки холестероза в виде пенистых клеток в собственной пластинке и даже микрополипы (рис. 14).

Источниками эфиров ХС в пенистых клетках могут служить до 80% компонентов желчных мицелл, его содержащих. В нормальных условиях уже в процессе синтеза в гепатоците желчные кислоты конъюгируются с глицином и таурином в соотношении 3:1, образуя первичные соли. При некоторых заболеваниях печени, а также под влиянием алиментарных и гормональных факторов, это соотношение может меняться в пользу тауриновых конъюгатов. Учитывая более высокую их полярность (по сравнению с глициновыми солями) [7] можно ожидать изменения физико-химических свойств желчных мицелл, основным компонентом которых (до 70%) являются именно конъюгированные желчные кислоты. Не менее важным фактором, влияющим на физико-химические свойства желчи, является изменение соотношения желчных кислот и Х.С. При холестерозе на фоне нормального содержания ХС в сыворотке крови его содержание в желчи увеличивается в 2—3 раза, преимущественно за счет холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [17], тогда как количество желчных кислот, напротив, уменьшается во столько же раз [1]. Снижаются не только солюбилизирующие и транспортные свойства желчных мицелл, но и их стабильность. В результате часть желчных мицелл может получить свойства, обеспечивающие их эндоцитозное всасывание эпителием желчного пузыря. Видимо эти свойства приобретает только какая-то часть (возможно, небольшая) желчных мицелл, а заболевание, вплоть до появления клинических проявлений, развивается крайне медленно. В настоящее время нет методической возможности вычленить из общего пула желчи ту часть желчных мицелл, которые способны к эндоцитозному транспорту эпителиоцитом, и получить их физико-химические характеристики.

Белки, составляющие около 4,5% от веса желчных мицелл, являются чрезвычайно важным их компонентом. В желчи насчитывается несколько десятков протеинов с молекулярной массой от 6 до 220 kDa. Основная масса белков является глобулинами, а меньшая — альбуминами крови, которые с помощью эндоцитоза захватываются на синусоидальной мембране гепатоцита и после трансцитоза выбрасываются экзоцитозом в желчные капилляры. Небольшая часть белков желчи синтезируется в гепатоците и также поступает в желчь. Уже в просвете желчных капилляров в момент формирования желчных мицелл часть протеинов (апоА, апоВ, апоС, апоЕ и их различные фенотипы) встраиваются в их поверхность, почему и носят название апопротеинов. Апопротеины — осмотически активные компоненты: предполагают, что апоА-I выполняет функцию солюбилизатора ХС [18], тогда как апоВ определяет количественные отношения ХС и фосфолипидов в желчи [19]. В норме соотношение апоА: апоВ колеблется в пределах 3—3,5:1. Р.А. Иванченкова [20] установила, что количество апоВ в пузырной желчи при холестерозе снижается, а соотношение апоА-1 к апоВ становится максимальным (≈8:1). Каким образом это явление может влиять на физико-химические свойства желчных мицелл, пока остается непонятным. Однако белки желчи играют чрезвычайно важную роль в патогенезе холестероза. Из всех компонентов желчи только протеины (как антигены), проникающие в собственную пластинку из эпителия в составе желчных мицелл, могут служить триггером активации и привлечения в «зону конфликта» тканевых макрофагов. Другие компоненты желчи имеют липидную природу и не вызывают ответа иммунной системы.

Достаточно частое сочетание ХЖП с атеросклерозом и гипертонической болезнью (63,4—83,5%) дает основание сделать вывод, что в основе патогенеза этих заболеваний лежат общие нарушения липидного обмена. Ключевым органом регуляции этих процессов является печень, осуществляющая синтез элементов желчи, а также формирование ее транспортной формы. Возникающий дисбаланс между сниженным в 23 раза количеством конъюгированных желчных кислот и относительно увеличенным во столько же раз ХС ЛПНП, приводит к нарушению коллоидного равновесия части желчных мицелл и приобретению ими способности к эндоцитозу эпителием слизистой оболочки желчного пузыря. Дальнейшая цепь событий, разворачивающаяся непосредственно в стенке желчного пузыря изложена выше.

Можно считать, что основной группой риска развития холестероза являются лица с генетически обусловленным низким основным обменом, нерациональным питанием с избыточным потреблением животной пищи и недостатком в рационе растительных продуктов как источников нерастворимых (клетчатка, лигнин и др.) и растворимых (пектины, камеди) пищевых волокон, что влечет за собой изменения не только липидного обмена, но и снижение активного изъятия избытка эндогенно синтезированного ХС и продуктов его обмена из энтерогепатической рециркуляции.

Успехи в изучении патогенеза ХЖП позволили расширить представления о нарушении липидного обмена в гепатобилиарной системе, в частности, по-новому взглянуть на процессы транспорта и солюбилизации Х.С. Учитывая однотипный характер нарушений при ХЖП, в том числе сопровождающегося холецистолитиазом, возникает принципиально важный вопрос: как трактовать при холестерозе наличие холестериновых камней в желчном пузыре — ХЖП, осложнившийся холецистолитиазом, или это сочетание двух нозологий (ХЖП и желчно-каменной болезни). Позволим себе высказать собственную точку зрения на этот счет. При общих механизмах нарушения обмена ХС неправомочно расценивать наличие камней в пузыре как желчно-каменную болезнь, логичнее — как осложнение в течении ХЖП.