Муковисцидоз является самым частым генетическим заболеванием, которое приводит к сокращению продолжительности жизни. Один представитель европейской расы из 25 носит ген, приводящий у гомозигот к развитию этого заболевания [1]. Появившаяся за последние десятилетия терапия значительно увеличила выживаемость детей с этим заболеванием и продолжительность их жизни. Поскольку основой заболевания является поражение желез внешней секреции в результате дефекта белка, участвующего в транспорте ионов хлора, то страдают в первую очередь желудочно-кишечный тракт и органы дыхания. Для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы использовались панкреатические ферменты, которые применяют для улучшения переваривания пищи, по крайней мере, с конца XIX века [2]. Однако только появление современных форм панкреатина привело к значимому влиянию на ситуацию у больных с муковисцидозом. Как отмечают Н.Ю. Каширская и соавт. [3], использование современных микросферических заместительных ферментов приводит к улучшению нутритивного статуса, снижению количества больных со значительными нарушениями со стороны бронхолегочной системы, облегчению тяжести течения заболевания Именно с использованием современных заместительных препаратов авторы связывают произошедшее в Российской Федерации в 1993—2003 гг. увеличение продолжительности жизни больных муковисцидозом с 16 до 27,9 года.

Важно учитывать, что между нутритивным статусом пациента и тяжестью заболевания существует тесная связь: если нутритивный статус плохой, то это сопровождается снижением объема форсированного выдоха (ОФВ₁) примерно на 20%, если статус хороший — снижения ОФВ₁ не отмечают [4]. Являясь предиктором общего клинического состояния, изменения ОФВ₁ предсказывают и расходы на лечение пациента: увеличение ОФВ₁ на 1% ассоциировано со снижением суммарных расходов на 1,7%, а расходов на госпитализацию — на 7% [5]. При этом расходы на лечение пациентов с муковисцидозом нельзя назвать незначительными. Например, в Германии они составляют более 41 тыс. евро в год на человека [6], а в Италии доходят до 30 тыс. евро в год [7]. При этом расходы на ферментную терапию составляют важную часть общих затрат на лечение — у взрослых пациентов (учитывая, что доза зависит от массы тела) они уступают только расходам на рекомбинантную человеческую ДНКазу (дорназу альфа [8]), обгоняя по стоимости затраты на антибактериальную терапию. По этой причине экономические аргументы при выборе наиболее адекватных препаратов для заместительной терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы являются важными.

Обычно экономический анализ включает в себя оценку клинических последствий применения альтернативных медицинских технологий (препараты, изделия, методы лечения). Если последствия различаются, то применяют одну из форм сравнения расходов с теми дополнительными положительными эффектами, которые дает новая технология. Если же альтернативы показывают одинаковый результат, то сравнивают только расходы. Целью данного исследования был экономический анализ последствий широкого использования нового препарата для заместительной терапии — Креон Микро. Эта новая лекарственная форма микросферических заместительных ферментов специально разработана для заместительной терапии у детей, и в первую очередь у детей с муковисцидозом [9]. Препарат представляет собой кишечнорастворимые гранулы, которые дозируются с помощью прилагаемой мерной ложечки, вмещающей 100 мг гранул, которые в свою очередь содержат 60,12 мг свиного панкреатина (5000 единиц липазы, 3600 единиц амилазы и 200 единиц протеазы). Один флакон препарата содержит 20 г гранул. Эта лекарственная форма позволяет более точно подобрать индивидуальную дозу с более низкой активностью липазы, что необходимо для адекватного лечения детей. Гранулы можно принимать со слабокислой жидкостью (например, яблочным соком) или добавлять к небольшому количеству мягкой пищи, не требующей пережевывания, и также имеющей кислую рН (яблочное пюре или пища, куда добавлен яблочный сок). В любом случае рН пищи или жидкости не должен быть выше 5,5. Такой принцип дозирования гранул разработан с целью тщательного их перемешивания с кишечным содержимым и лучшего распределения ферментов после их высвобождения внутри содержимого кишечника.

Для дальнейшего экономического анализа был выполнен поиск данных о различной эффективности альтернативных препаратов, которые могут использоваться в качестве заместительной терапии экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей с муковисцидозом. Поиск проведен в библиографических базах данных Medline (через интерфейс Pubmed), Google Scholar и российском индексе научного цитирования (РИНЦ, elibrary.ru). Для оценки возможного влияния на бюджет были получены данные по половозрастному распределению и числу детей с муковисцидозом в Российской Федерации на основе данных российского регистра больных с муковисцидозом [10]. Среднесуточная доза ферментных препаратов определялась следующим образом: рекомендованные дозы при лечении муковисцидоза у детей составляют от 500 до 3000 единиц липазы на 1 кг массы тела на прием пищи, но при этом не более 6—10 тыс. единиц липазы на 1 кг в день. Поскольку дети старше 4 лет обычно потребляют меньше жиров на 1 кг массы тела, дозировка у них должна быть меньше (500 и 1000 единиц липазы на 1 кг массы тела на прием пищи соответственно) [11]. Поскольку, согласно имеющимся рекомендациям, суточная доза составляет от 2 до 6 тыс. единиц липазы на 1 кг массы тела [12], было предположено, что в среднем доза составляет 5000 единиц липазы на 1 кг в сутки. Поправка на более низкую массу тела у детей с муковисцидозом не делалась [11], расчеты проводили исходя из значений нормальной для данного возраста массы тела. Далее суточные дозы препаратов были умножены на число детей данной возрастной группы и стоимость липазной единицы. Для оценки стоимости ферментной терапии использовалась сумма всех стоимостей для детей в возрасте 12 лет. Предполагалось, что ферментные препараты получают 96,2% всех пациентов (согласно данным регистра) [10].

За стоимость ферментных препаратов была взята их средняя розничная цена в аптеках Санкт-Петербурга (http://www.pharmindex.ru/, доступ осуществлен 27/02/2017, затем повторен 16/06/2017 для уточнения стабильности цен). Кроме того, были проанализированы зарегистрированные цены ферментных препаратов в государственном реестре предельных отпускных цен (http://grls.rosminzdrav.ru/). Были рассмотрены крайние случаи:

— все пациенты получают препараты одной торговой марки;

— все пациенты получают препараты другой торговой марки;

— используется комбинация препаратов.

Предполагалось, что с 6 лет дети могут переходить на препараты, содержащие 25 000 единиц липазы. Поскольку информации о долях рынка ферментных препаратов для лечения пациентов с муковисцидозом нет, но Креон используется чаще всего, базовый анализ предполагал, что большая часть пациентов использует для заместительной терапии именно его.

Пероральные препараты панкреатических ферментов применяют как минимум с конца XIX в., когда они использовались для улучшения пищеварения. В то время уже было известно, что ферменты разрушаются в кислой среде желудочного сока и поэтому их надо принимать с защелачивающим средством. Согласно некоторым данным всего лишь 8% липазы, содержавшейся в первых препаратах, было доступно в тонкой кишке [13]. Соответственно необходимо было применять 10-кратно повышенные дозы и/или одновременно использовать соду, чтобы справиться с инактивацией ферментов в желудке. Обзор исследований, выполненных в первой половине XX в., показал, что эффективность ферментов по предотвращению стеатореи варьировала в больших пределах, но приводила к ее уменьшению на 50% [14]. Поскольку ферментные препараты появились до принятия в 1938 г. Федерального закона США о продуктах, лекарствах и косметике (Federal Food, Drug and Cosmetics Act), который установил необходимость доказательства эффективности и безопасности лекарственных препаратов перед их выводом на рынок, то требовать для этих препаратов клинических испытаний длительное время было нельзя. В 70-х годах XX в. были разработаны оболочки, которые растворялись только в кишечнике, а не в желудке, что давало надежду на появление более высокоэффективных средств панкреатина. Однако такие новые препараты оказались менее эффективными по сравнению с ранее используемыми. Связано это было, скорее всего, с тем, что кишечно-растворимая оболочка начинала растворяться слишком поздно (рН в двенадцатиперстной кишке недостаточно высокий), и поэтому большая часть препарата не успевала подействовать [13].

В ответ на эти вызовы были разработаны микросферы и микротаблетки, поскольку было установлено, что для того, чтобы вместе с пищей пройти пилорический сфинктер, размеры частиц ферментного препарата не должны превышать 2 мм [15, 16]. Эти формы проходили в двенадцатиперстную кишку вместе с химусом и начинали быстрее растворяться в кишечнике. Соответственно их возможности по улучшению переваривания пищи (по крайней мере теоретически) были выше. Изменения в эффективности препаратов панкреатина были очень важны для пациентов с муковисцидозом, поскольку позволяли перейти от использовавшейся ранее диеты с низким содержанием жира и высоким содержанием белка к диете, содержащей значительное количество как белков, так и жиров, что позволяло улучшить их нутритивный статус.

Однако в 1990 г. в журнале JAMA [17] опубликована работа, в которой были описаны случаи замены оригинального препарата на воспроизведенный у пациентов с муковисцидозом. На фоне замены появились симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и стеаторея, которые исчезли после возврата на оригинальный препарат. Было установлено, что через 1 ч после контакта с искусственным желудочным соком в капсулах воспроизведенного препарата содержалось всего лишь 200 единиц липазы, тогда как в оригинальном препарате их содержание составляло 6820 единиц. Очевидным было то, что кишечно-растворимая оболочка воспроизведенного препарата была дефектной, поэтому авторы публикации призвали FDA принять меры. Интересен следующий факт: в ходе сравнения экономической эффективности терапии препаратами Креон и Мезим форте в эквивалентной дозе в Российской Федерации было установлено, что сроки госпитализации значительно сокращаются при использовании препарата Креон, что позволяет экономить средства системы здравоохранения, несмотря на большую стоимость терапии [18]. При этом одной из причин большей эффективности препарата Креон оказалось то, что реальная активность протеаз в таблетке Мезим форте 10 000 оказалась значительно ниже (375 ЕД F.I.P.), чем в капсуле препарата Креон 10 000 (600 ЕД F.I.P.). Иными словами, расхождения в содержании ферментов, указанном на упаковке, и их реальной концентрации наблюдаются в разных странах мира.

Еще одна проблема стала очевидной в 90-х годах XX века, а именно развитие серьезных нежелательных реакций на фоне приема больших доз панкреатина у пациентов с муковисцидозом [19]. При этом выяснилось, что, поскольку ферменты поджелудочной железы нестабильны при хранении, производители часто увеличивали концентрацию ферментов (до 160%) [20] в сравнении с указанной на упаковке (так называемое переполнение, overfill). Делалось это для того, чтобы к концу срока годности препарата содержание ферментов находилось в пределах заявленной дозы [13, 21]. Такая возможность у производителей была, поскольку для препаратов панкреатических ферментов фармакопея включала нижнюю (но не верхнюю) границу содержания ферментов. Некоторые авторы утверждают, что колебания содержания липазы составляли от 90 до 165% от того, что было указано на упаковке [22]. Значительное превышение содержания ферментов по сравнению с указанным на упаковке представляло особый риск для пациентов с муковисцидозом, которых и так лечили большими дозами ферментов. По этой причине были внесены изменения в фармакопею, а Федеральное управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарств США (FDA) стало требовать, чтобы переполнения ферментами не было. В 2004 г. FDA фактически изменило традицию, которая существовала с 1938 г., и приняло решение, что препараты панкреатина должны пройти стандартный процесс выхода на рынок (через клинические испытания). Для существующих препаратов производителям было дано 4 года (затем срок был продлен до 28 апреля 2010 г.), чтобы продавать препарат без нового разрешения.

Количество производителей, которые рискнули проводить клинические испытания своих панкреатинов, чтобы остаться на рынке, оказалось небольшим. Одной из первых стала фирма «Solvay», которая разработала новую формулу препарата Креон (сейчас права на препарат принадлежат компании «Эбботт Лэбораториз») и проверила ее эффективность и безопасность на группе пациентов с муковисцидозом (в возрасте 7—11 лет) в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании [23]. Далее эффективность и безопасность была изучена в открытом многоцентровом исследовании без группы контроля у детей до 7 лет [24]. Эти два исследования позволили FDA в 2009 г. выдать первое разрешение на терапевтическое использование панкреатических ферментов в лечении муковисцидоза.

После проведения похожих клинических испытаний в виде двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования у детей старше 7 лет и дополнительного открытого исследования без группы контроля у детей младше 7 лет [25, 26] в том же 2009 г. FDA выдало разрешение на использование препарата Зенпеп (Zenpep, «Aptalis Pharma US, Inc.», EUR-1008). В 2010 г. FDA разрешила использование препарата Панкреаза (Pancreaze, «Janssen Pharmaceuticals, Inc.»), а в 2012 — препаратов Ультреза (Ultresa, «Aptalis Pharma US, Inc.»), Виоказа (Viokace, «Aptalis Pharma US, Inc.») и Пертзи (Pertzye, «Digestive Care, Inc.»). Креон, Зенпеп, Панкреаза и Ультреза представляют собой кишечно-растворимые капсулы, содержащие микросферы или микротаблетки, препарат Пертзи содержит микросферы кишечного растворения с бикарбонатным буфером, а препарат Виоказа не покрыт кишечно-растворимой оболочкой.

В Российской Федерации на рынке присутствует несколько препаратов, которые содержат микросферы, пеллеты или микротаблетки, — это препараты Креон (микросферы), Микразим (пеллеты), Эрмиталь (микротаблетки) и Пангрол (микротаблетки). Первым из них, как и в США, на рынок вышел препарат Креон.

Мультицентровое исследование клинической эффективности и безопасности препарата Микразим у 42 больных муковисцидозом детей выявило высокую частоту (26%) серьезных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, потребовавших отмены средства, и еще у 14% пациентов отсутствовала эффективность. В связи с этим данный препарат не был рекомендован к широкому применению у больных муковисцидозом [27]. Опубликованные в 2016 г. результаты исследования эффективности и безопасности препарата Пангрол у пациентов с муковисцидозом [28] показали отсутствие объективных различий в эффективности и безопасности препарата. Тем не менее, врачи и пациенты оценивали эффективность и переносимость препарата Пангрол достоверно ниже, чем препарата Креон. По результатам российских клинических испытаний, для лечения больных муковисцидозом, кроме препарата Креон, мог быть рекомендован дополнительно только препарат Эрмиталь [12], хотя А.В. Орлов и соавт. [28] считают препарат Пангрол альтернативой препарату Креон. В 2015 г. Н.Ю. Каширская и соавт. [9] опубликовали результаты 3-месячного открытого многоцентрового клинического испытания препарата Креон Микро, проведенного в Российской Федерации. В него были включены дети в возрасте от 1 мес до 4 лет. В результате было показано улучшение нутритивного статуса детей на фоне приема данного препарата, а 95% родителей отметили простоту применения препарата.

Таким образом, анализ литературы показывает, что для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы при муковисцидозе в Российской Федерации могут использоваться препараты Креон Микро, Креон, Пангрол и Эрмиталь. В таблице 1 приведены данные о сравнительной стоимости 1000 липазных единиц (по аптечным данным и данным регистра предельных отпускных цен) препаратов Креон, Пангрол и Эрмиталь.

Как видно из данных табл. 1, стоимости препаратов Креон и Эрмиталь в регистре предельных отпускных цен отличались почти в 2 раза, а аптечные цены вели себя несколько иначе. Сравнение цен на препарат Эрмиталь 10 000 зимой и летом 2017 г. показывает резкие колебания аптечных цен, при том, что колебания стоимости других препаратов были меньшими с некоторым снижением цены (видимо, обусловленным укреплением рубля).

Согласно методике регулирования цен на препараты, входящие в список ЖНВЛП, регистрационная стоимость препарата Креон Микро за одну липазную единицу будет соответствовать таковой у средства Креон 10 000, составляя 1,12 руб. за 1000 липазных единиц. Соответственно, ожидать изменения в уровне расходов при применении препарата Креон Микро вместо препарата Креон можно только в том случае, если происходит более адекватное дозирование препарата.

Результаты проведенных расчетов с учетом цен февраля 2017 г. показывают, что если все пациенты в возрасте до 12 лет (всего их, по данным регистра, 1820 человек) [10] принимают Креон 10 000 или Креон Микро, расходы бюджета на приобретение ферментных препаратов составляют 99,3 млн руб. Если дети старше 6 лет при этом начинают принимать Креон 25 000, то оценка расходов снижается до 85,8 млн руб.

В доступной нам литературе отсутствовали данные по долям рынка заместительной ферментной терапии у лиц с муковисцидозом, которые занимают препараты Эрмиталь и Пангрол. Однако, учитывая то, что Эрмиталь рекомендуется как препарат второй линии [27], вряд ли его присутствие на рынке является значительным. Более того, по данным А.В. Орлова и соавт. [28], большинство врачей и пациентов предпочитали сохранить терапию препаратом Креон, не заменяя его на Пангрол. Поскольку стоимость упаковки 50 капсул препарата Пангрол превышает таковую для препарата Эрмиталь, в дальнейших расчетах предполагалось, что именно последний может стать альтернативой препарату Креон. Были выполнены повторные расчеты с учетом того, что до 30% пациентов старше 6 лет будут вместо препарата Креон 25 000 принимать Эрмиталь 25 000 (50 капсул в упаковке). При таких условиях расходы на ферментную терапию составляют 77,5 млн руб. в год для детей до 12 лет с муковисцидозом.

Одним из предполагаемых эффектов от распространения средства Креон Микро является сокращение потребности в ферментном препарате в результате более точного дозирования и устранения потерь, особенно у детей младшего возраста. В настоящее время для применения у детей младшего возраста, которые не могут проглотить капсулу, рекомендуется ее вскрыть и отобрать необходимое количество микрогранул. Так, при необходимости принять дозу 5000 липазных единиц, следует вскрыть капсулу, содержащую 10 000 липазных единиц, разделить содержимое на две части, одну принять, а другую оставить на следующий раз. Очевидно, что такой подход сопряжен с появлением отходов и неточным дозированием. По этой причине были выполнены повторные расчеты с округлением дозировки до ближайших 10 000 единиц в каждой возрастной группе в возрасте до 6 лет (поскольку предполагалось, что при оплате государством нет стимула сохранять вскрытую капсулу). Суммарные расходы выросли на 1,5 млн руб. в год (табл. 2). Далее было сделано предположение, что около 10% пациентов в возрасте старше 6 лет вместо препарата Эрмиталь 25 000 принимают Пангрол 25 000. В этой ситуации расходы увеличиваются на 3 млн руб. в год. За счет потерь от неиспользования вскрытых капсул стоимость терапии может быть на 1,5—3 млн руб. в год выше, чем при отсутствии потерь. Из этого следует, что более точное дозирование, что возможно при использовании Креон Микро, позволяет экономить около 1,5—3 млн руб. в год.

Анализ был дополнен изучением возможного изменения расходов при терапии детей в возрасте до 2 лет. При этом мы исходили из того, что в условиях отсутствия препарата Креон Микро вторая половина капсулы Креон 10 000 будет утилизироваться, соответственно доза Креон 10 000 в сутки будет равна частоте приема пищи умноженной на среднюю дозу на прием пищи, округленную до ближайших 10 000 липазных единиц (в отличие от других сценариев, где учитывалась только суточная доза). Результаты этих расчетов показывают, что при отказе от сохранения вскрытой капсулы расходы составляют 8,98 млн руб. в год, а при использовании более точно дозируемого Креон Микро они сокращаются до 5,91 млн руб. в год, обусловливая экономию в 34,2%.

Анализ литературы показывает, что современные ферментные препараты имеют доказательную базу в виде клинических испытаний, показывающую их важную роль в терапии муковисцидоза. Согласно данным российского клинического испытания препарата Креон Микро, родители в 95% случаев отмечают простоту применения препарата. Оценка расходов на ферментную терапию позволяет предположить, что введение в практику препарата Креон Микро не приведет к росту расходов бюджета Российской Федерации, которые будут сильно зависеть от соотношения частоты использования капсул Креон 25 000 и Креон 10 000, а также степени проникновения на рынок препарата Эрмиталь и его стоимости. С другой стороны, устранение возможных потерь после вскрытия капсул Креон 10 000 или Креон 25 000 (хранение вскрытой капсулы не более 1 сут) может привести к экономии средств бюджета в объеме, как минимум, 1,5—3,0 млн руб., а использование Креон Микро в группе детей до 2 лет потенциально может снизить расходы на терапию на 34%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.П., А.Б.

Сбор и обработка материала: С.П., А.Б.

Написание текста: А.Б., С.П.

Редактирование: С.П.