Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) является распространенным желудочно-кишечным дисбиозом. Злоупотребление лекарственными средствами, включая ингибиторы протонной помпы (ИПП), в результате эрадикации Helicobacter pylori (Нр) может быть одной из причин данной патологии [1—3]. Длительное снижение желудочной секреции создает благоприятные условия для колонизации различных видов бактерий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1, 3]. У некоторых людей эта инфекция протекает бессимптомно, однако они подвержены побочным эффектам, связанным с наличием этой микрофлоры [3—5].

Наличие Нр практически всегда приводит к прогрессированию хронического гастрита и может провоцировать развитие рака желудка [6, 7]. Кроме того, эта инфекция нарушает секрецию таких гормонов, как гастрин, грелин, обестатин, приводя к нарушению обмена веществ, резистентности к инсулину и ожирению [1]. Считается, что избыток бактерий в тонкой кишке вызывает аналогичные изменения в липидном и углеводном обмене. Согласно Киотскому консенсусу [1, 5, 8], эрадикация Нр должна также проводиться и при бессимптомном СИБР. Аналогично поддержание эубиоза в тонкой кишке является условием для удовлетворительного психосоматического состояния. На практике же антибактериальная терапия применяется только в случае клинических проявлений [9—11].

Наличие Нр в основном проявляется болью в эпигастрии, а СИБР — болью в мезогастрии и вздутием живота [1]. Кроме того, СИБР может приводить к развитию мальабсорбции, потере массы тела, стеаторее, дефициту витаминов, анемии, периферической невропатии, остеопорозу и т. д. [12—14]. Указанные изменения в микрофлоре желудка и кишечника часто сосуществуют с другими этиологическими факторами, что затрудняет диагностику и лечение. Не всегда можно определить этиологический фактор, следовательно, и порядок лечения антибиотиками [1, 7, 15]. Для эрадикации Нр чаще всего используют амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин, тетрациклин и метронидазол [1]. Высокую эффективность в лечении СИБР проявляет рифаксимин [1, 14]. Таким образом, способность установить точный диагноз СИБР имеет клиническое значение, учитывая потенциальные неблагоприятные последствия эмпирического лечения системно абсорбируемыми антибиотиками.

Несмотря на растущий интерес к влиянию Нр на развитие СИБР, нет достаточных данных, доказывающих эту корреляцию. Не полностью изучена частота выявления Нр и СИБР у жителей Сибирского региона. Так, существуют противоречия по поводу эффективности тех диагностических тестов, которые в настоящее время позволяют идентифицировать наличие СИБР.

Цель исследования — изучить влияние Нр на развитие СИБР у жителей Сибирского региона, а также определить параметры наиболее оптимального и доступного метода скрининга данной патологии.

В течение 2018 г. в данное проспективное исследование включены 205 пациентов (жители Кемерова), проходивших скрининговое обследование в АО «Клиническая медико-санитарная часть «Энергетик». В зависимости от наличия или отсутствия СИБР все больные распределены на две группы: 1-я группа — 89 (43,4%) пациентов с СИБР; 2-я группа — 116 (56,6%) пациентов без СИБР (см. рисунок).

Диагноз СИБР установлен на основании водородного дыхательного теста, который проводился медсестрой. Предварительно, при записи пациента на исследование регистратором, объяснены правила подготовки к проведению теста: за 1 мес до обследования исключался прием антибиотиков, за 1 нед — проведение эндоскопических и рентгенологических методов обследования (колоноскопия, ирригоскопия, рентгеноскопия желудка с барием), за 3 дня — прием лекарственных препаратов, влияющих на моторику кишечника (спазмолитики, прокинетики), желчегонных, пробиотиков, сорбентов. Рекомендовалось соблюдение диеты с исключением продуктов, вызывающих брожение, мучного, сладкого, углеводной пищи, молочных продуктов в течение 3 дней. Разрешались только мясо курицы, индейки, рыба, яйца, вода, чай без сахара. Последний прием пищи за 12 ч до исследования — легкий ужин из разрешенных продуктов.

Исследование проводилось утром, натощак. Пациент выполнял первый выдох (производил глубокий вдох, задерживал дыхание на 3 с, затем медленно с силой выдыхал абсолютно весь воздух) через специальный мундштук для определения содержания базовой концентрации газов водорода и метана и исключения нарушения диеты. Если базовая концентрация газов превышала 10 ppm для водорода и 5 ppm для метана, то, скорее всего, пациент не соблюдал диету, и исследование рекомендовалось перенести. Если же пациент соблюдал все рекомендации и базовый уровень газов был низким, то исследование продолжалось. Пациент после первого выдоха сразу же выпивал 200 мл теплой воды с растворенной в ней лактулозой (10 г). Через каждые 15 мин пациент повторял выдох в мундштук на протяжении 90 мин. Каждое значение фиксировалось медсестрой. По завершении исследования данные передавались врачу, который расшифровывал результаты на основе критериев североамериканского консенсуса от 2017 г. [3]. Исследование считалось положительным (СИБР+), если в течение 90 мин концентрация водорода увеличивалась на 20 ppm от начального значения или становилась выше 20 ppm либо если концентрация метана увеличивалась выше 10 ppm.

Наличие Нр устанавливали стандартным методом по результатам микробиологического исследования.

Сравнение количественных признаков в группах проводили с помощью критериев Краскела—Уоллиса и Манна—Уитни. При оценке качественных признаков применяли критерий χ² Пирсона с поправкой Йейтса. Для статистической обработки данных использовали пакеты прикладных программ Microsoft Office Excel 2013 (академическая лицензия Open License 62007606), IBM SPSS Statistics Base Campus Value Unit License v. 24 (лицензионный договор № 20160805−1 от 30.08.16 с ЗАО «Predictive Solutions»).

Возраст пациентов на момент осмотра в исследуемых группах статистически значимо не различался (р=0,146).

Средний возраст (медиана (Q1 — 25-й процентиль; Q3 — 75-й процентиль) исследуемых 1-й группы составил 40,0 (35,0; 48,0) лет, 2-й группы — 41,5 (35,0; 45,0) года. Структура пациентов исследуемых групп по половому признаку не имела статистически значимых различий (р=0,209). Мужчин в 1-й группе было 62 (69,7%), во 2-й группе — 71 (61,2%).

Положительный результат на наличиеНр получен у 66 (74,2%) пациентов 1-й группы и 36 (31,0%) — 2-й группы (р<0,001).

При определении у пациентов исследуемых групп Нр количественным методом также выявлены статистически значимые различия (р<0,001).

Отрицательный результат получен у 23 (25,8%) пациентов 1-й группы и 80 (69,0%) — 2-й группы. Единичные Hp выявлены у 31 (34,8%) пациента 1-й группы и 20 (17,2%) — 2-й группы, умеренное количество Hp — у 15 (16,9%) пациентов 1-й группы и 8 (6,9%) — 2-й группы. У 20 (22,5%) пациентов 1-й группы и 8 (6,9%) пациентов 2-й группы Hp определена в большом количестве.

При определении концентрации водорода в выдыхаемом воздухе исследуемых статистически значимые различия выявлены на всех уровнях, кроме базового. Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе на базовом уровне у пациентов 1-й группы составила 3,0 (2,0; 4,0) ppm, 2-й группы — 3,0 (1,0; 3,0) ppm (р=0,122).

На 1-м уровне определения концентрация водорода в выдыхаемом воздухе пациентов имела статистически значимые различия (р=0,017), составила у пациентов 1-й группы 4,0 (2,0; 5,0) ppm и была такой же у пациентов 2-й группы — 4,0 (2,0; 6,0) ppm.

Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе исследуемых на 2-м уровне имела статистически значимые различия (р=0,005) и составила 4,0 (3,0; 5,0) ppm, у исследуемых 2-й группы — 4,5 (3,0; 5,0) ppm. Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе пациентов на 3-м уровне имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у пациентов 1-й группы 4,0 (2,0; 9,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 3,0 (2,0; 4,0) ppm.

При определении на 4-м уровне концентрация водорода в выдыхаемом воздухе имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у исследуемых 1-й группы 6,0 (5; 18) ppm, у исследуемых 2-й группы — 3,0 (3,0; 5,0) ppm. Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе на 5-м уровне в исследуемых группах имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у исследуемых 1-й группы 13,0 (6,0; 29,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 5,0 (3,0; 6,0) ppm.

Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе пациентов на 6-м уровне в исследуемых группах имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у пациентов 1-й группы 26,0 (7,0; 40,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 6,0 (4,0; 10,0) ppm.

Следует отметить, что на 5-м и 6-м уровнях у пациентов 1-й группы концентрация водорода в выдыхаемом воздухе превышала норму (уровень водорода в течение 90 мин должен быть не более 10 ppm). В то же время у пациентов 2-й группы концентрация водорода в выдыхаемом воздухе в течение 90 мин оставалась в пределах нормы.

Концентрация метана в выдыхаемом воздухе пациентов исследуемых групп имела статистически значимые различия (р<0,001). Метан определялся в выдыхаемом воздухе у 30 (33,7%) пациентов 1-й группы и 1 (0,9%) — 2-й группы. У 57 (64,0%) пациентов 1-й группы и 114 (98,3%) пациентов 2-й группы метан в выдыхаемом воздухе отсутствовал. Концентрация метана в выдыхаемом воздухе пациентов исследуемых групп на всех уровнях имела статистически значимые различия.

Концентрация метана в выдыхаемом воздухе исследуемых на базовом уровне статистически значимо различалась (р=0,001). Медиана концентрации метана в выдыхаемом воздухе исследуемых обеих групп на базовом уровне была одинаковой и равна у пациентов 1-й группы 0,0 (0,0; 1,0) ppm и пациентов 2-й группы — 0,0 (0,0; 0,0) ppm.

Концентрация метана в выдыхаемом воздухе исследуемых на 1-м уровне имела статистически значимые различия (р<0,001). Медиана концентрации метана в выдыхаемом воздухе исследуемых и интерквартильный размах в обеих группах на 1-м уровне были одинаковыми и составили 0,0 (0,0; 1,0) ppm. Концентрация метана в выдыхаемом воздухе пациентов при определении на 2-м уровне в исследуемых группах имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила в 1-й и 2-й группах 0,0 (0,0; 1,0) ppm.

Концентрация метана в выдыхаемом воздухе пациентов на 3-м уровне в исследуемых группах имела статистически значимые различия (р<0,001). Медиана в обеих группах была одинаковой и составила у пациентов 1-й группы 0,0 (0,0; 3,0) ppm, у пациентов 2-й группы 0,0 (0,0; 1,0) ppm. Концентрация метана в выдыхаемом воздухе на 4-м уровне в исследуемых группах имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у пациентов 1-й группы 0,0 (0,0; 2,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 0,0 (0,0; 0,0) ppm.

Концентрация метана в выдыхаемом воздухе пациентов исследуемых групп на 5-м уровне имела статистически значимые различия (р<0,001) и составила у пациентов 1-й группы 0,0 (0,0; 4,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 0,0 (0,0; 1,0) ppm. Концентрация метана в выдыхаемом воздухе исследуемых на 6-м уровне статистически значимо различалась (р<0,001) и составила у пациентов 1-й группы 1,0 (0; 3,0) ppm, у пациентов 2-й группы — 0,0 (0,0; 1,0) ppm.

В обеих группах на всех уровнях содержание метана в течение 90 мин соответствовало референсным значениям и не превышало 10 ppm.

Несмотря на то что дыхательные тесты, используемые в нашем исследовании, показали достаточную эффективность в диагностике СИБР, до сих пор существует необходимость в поиске идеального метода для идентификации данного состояния [5, 6]. Нынешний «золотой стандарт» в виде анализа образцов аспирата тонкой кишки, взятых при эндоскопии, не может быть универсальным ввиду своей инвазивной природы и высокой стоимости [2, 3].

Значительный прогресс в диагностике СИБР достигнут благодаря A. Erdogan и соавт. [15], которые установили, что при микробиологическом исследовании выявлено присутствие СИБР у 45% пациентов, а при выполнении дыхательного теста — у 27%. Это говорит о более низкой чувствительности, но оптимальной специфичности последнего. Авторы пришли к выводу, что, учитывая низкую стоимость, простоту выполнения, доступность и неинвазивность дыхательного теста, его следует использовать в качестве диагностического скринингового метода первой линии.

Наиболее часто применяемыми субстратами в дыхательных тестах являются глюкоза и лактулоза, которые использовались и в нашей работе. Сущность метода заключается в особой способности бактерий, расположенных в тонкой кишке, метаболизировать углеводы в водород и метан, которые абсорбируются в общий кровоток и транспортируются в легкие, где в конечном итоге выводятся из организма, что позволяет обнаружить их в выдыхаемом воздухе. Характерные изменения водорода или метана в этих пробах указывают на присутствие СИБР [14]. На основе анализа полученных результатов, мы пришли к выводу, что перед проведением дыхательного теста пациенты должны в течение 48 ч придерживаться диеты с низким содержанием клетчатки, не должны принимать слабительные средства и антибиотики, а в течение последних 12 ч не употреблять пищу. Такая подготовка позволяет создать условия для более точной диагностики СИБР.

Тест на определение водорода в выдыхаемом воздухе обеспечивает решение некоторых практических вопросов, но имеет ряд ограничений. В настоящее время существует два согласованных документа, касающихся тестирования выдыхаемого воздуха, опубликованные Итальянской рабочей группой по тестированию на «водородное дыхание» и Немецкого общества гастроэнтерологов [3, 4]. Оба документа не содержат четких руководящих принципов по измерению и интерпретации уровня газа, наличию ложноположительного теста. В конечном итоге в одном из метаанализов представлено 13 исследований, в которых использовали 13 различных методологий проведения этой процедуры и интерпретации результатов [3, 5]. Таким образом, отсутствие стандартизации в отношении показаний, подготовки, исполнения и анализа привело к значительной разнородности между различными центрами и практиками [4—6].

Надлежащий отбор пациентов, правильная подготовка к тестированию, стандартизированное проведение процедуры и измерение уровня метана улучшают диагностическую точность тестирования [2, 3]. Таким образом, придерживаясь этих постулатов, в рамках нашей работы во всех случаях удалось правильно установить наличие СИБР, оценивая результаты тестирования через определенные временные промежутки, что подтверждает эффективность нашей методики.

Чаще всего СИБР вызывается снижением секреции соляной кислоты желудка под воздействием Hp [10]. Рассматривая общую выборку больных в нашем исследовании, следует отметить, что различий в отношении возраста, пола, жалоб и симптомов у пациентов с Нр и отрицательным результатом на наличие Нр не было. Как показали данные тестирования, большая концентрация метана наблюдалась у больных с положительным результатом на наличие Нр, что позволило предположить влияние данной бактерии на состав кишечной микрофлоры и интенсивность СИБР. Данный факт подтверждается результатами исследования F. Del Zompo и соавт. [7, 9], которые также установили, что наибольший объем метана вырабатывался у пациентов с Нр по сравнению с неинфицированными (47,2 и 26% соответственно, р=0,02). Подобные выводы сделаны и в работе D. Enko и соавт. [8, 9], которые установили прочную связь между наличием Нр и выраженностью СИБР с помощью дыхательных тестов. При этом интенсивность симптомов СИБР возрастала после эрадикации Нр.

Хотя до сих пор не проведено достаточное количество исследований, демонстрирующих влияние Нр на развитие и выраженность СИБР, считается, что применение ИПП при эрадикации Нр изменяет желудочно-кишечную микробиоту в сторону большей канцерогенности [10, 11, 16]. Таким образом, наличие Нр может быть лишь маркером этих изменений. Помимо этого, ИПП влияют на АТФазы Р-типа Нр и других бактерий, что в свою очередь провоцирует развитие СИБР [16]. В конечном итоге ИПП могут маскировать влияние Нр на развитие СИБР [10, 11, 17].

Однако в недавней работе B. Chen и соавт. [12] не связали применение ИПП с развитием СИБР (отношение шансов (ОШ) 1,1; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,7—1,7). При этом среди предикторов развития заболевания выделены женский пол (отношение рисков (ОР) 1,5; 95% ДИ 1,0—2,1), пожилой возраст (ОР 3,1; 95% ДИ 0,9—5,4), синдром раздраженного кишечника (ОР 1,7; 95% ДИ 1,3—2,3).

Действие ИПП можно сравнить с последствиями гастрэктомии. Удаление желудка само по себе исключает выделение соляной кислоты и ее воздействие на микрофлору кишечника, что схоже с эффектом ИПП. В ряде исследований доказано, что после данной операции у пациентов развивается СИБР, который в отдельных случаях плохо поддается лечению [13].

Помимо перекрестного фармакологического воздействия на формирование СИБР, в ряде работ установлено прямое воздействие Нр на развитие этой патологии. Так, X. Yao и соавт. [18] показали, что колонизация Нр слизистой оболочки желудка влияет на пластичность эпителиальных клеток и гомеостаз, способствуя прогрессированию неоплазии. Вмешиваясь в экспрессию протонного насоса, Нр регулирует количество и качество микробиоты кишечника посредством изменений в выработке соляной кислоты.

Особый интерес вызывает нерешенность ряда вопросов, касающихся лечения СИБР [19—21]. Несомненно, что рецидив клинической симптоматики является мерой эффективности и клинической реакции на эмпирическое лечение заболевания. Однако отсутствие стандартизации в отношении типа, дозы и продолжительности применяемой антибиотикотерапии накладывает некоторые серьезные ограничения на этот метод [1, 14, 21]. По нашему мнению, терапия СИБР должна быть комплексной и нацеленной на все причины, симптомы и осложнения. Варианты лечения включают метронидазол, амоксиклав, котримоксазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин и рифаксимин. Терапевтическая стратегия, которой мы придерживаемся в соответствии с рекомендациями EULAR, должна включать пероральное введение амоксициллина в течение 1-го месяца (500 мг/сут, 3 приема), ципрофлоксацина в течение 2-го месяца (500 мг/сут, 2 приема) и метронидазола в течение 3-го месяца (500 мг/сут, 3 приема) [1, 14]. В настоящее время в большинстве работ большой интерес проявляется к рифаксимину, который не всасывается в пищеварительном тракте и обладает высокой бактерицидной активностью. Эффективность данного препарата достигает 73,3% при лечении СИБР [1, 14]. Особого внимания заслуживают полное прекращение диареи, уменьшение проявления других абдоминальных симптомов и нормализация результатов тестов дыхания у всех пациентов после введения рифаксимина [1, 14, 20].

Пациенты с установленным наличием Hp являются наиболее подверженными развитию СИБР. Hp может как напрямую вызывать развитие заболевания, так и действовать опосредованно — при лечении той патологии, которую она провоцирует. Наибольший риск представляют гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивный гастрит, которые являются показаниями к приему ингибиторов протонной помпы в комплексной терапии, применяемой для эрадикации Hp. Ввиду того, что синдром избыточного бактериального роста имеет схожую симптоматику с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, необходимо тщательное скрининговое обследование больных для верификации диагноза и назначения индивидуальной терапии. Регламент и протокол дыхательного теста, которые мы применяем, на наш взгляд, представляют собой наиболее точный неинвазивный инструмент, имеющийся в настоящее время в арсенале гастроэнтеролога и позволяющий с высокой степенью чувствительности и специфичности идентифицировать развитие СИБР и дифференцировать его с возможной сопутствующей патологией. Терапия СИБР должна включать лечение симптомов и осложнений, достаточное и адекватное диетическое питание и цикличную антибиотикотерапию. Однако следует отметить, что до сих пор не существует высокочувствительного доступного неинвазивного метода диагностики СИБР, что подчеркивает необходимость проведения дальнейших исследований по поиску новых тестов и биомаркеров, которые позволят установить точный диагноз при наличии данной патологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.К.

Сбор и обработка материала — Т.К.

Написание текста — Т.К., Т.А.

Редактирование — Т.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Колмогорова Т.О. — https://orcid.org/0000-0002-6658-7698

Анчикова Т.А. — https://orcid.org/0000-0002-2287-0205; e-mail: anchikova8333@mail.ru

Автор, ответственный за переписку: Анчикова Т.А. — e-mail: anchikova8333@mail.ru

Колмогорова Т.О., Анчикова Т.А. Роль Нelicobacter pylori в развитии синдрома избыточного бактериального роста. Доказательная гастроэнтерология. 2019;8(3):12-18. https://doi.org/10.17116/dokgastro20198031