Пищевод Баррета (ПБ) — это патологическое состояние, развивающееся вследствие метапластической трансформации многослойного плоского неороговевающего эпителия слизистой оболочки дистальных отделов пищевода в цилиндрический эпителий кишечного типа [1]. Согласно современным рекомендациям Европейского общества гастроинтестинальной эндоскопии, для установления диагноза ПБ длина участка цилиндроклеточной метаплазии, расположенного проксимальнее зоны пищеводно-желудочного соединения, должна составлять не менее 1 см [2]. Ведущей причиной развития кишечной метаплазии признается хроническое воспаление слизистой оболочки пищевода, индуцированное рефлюксом агрессивного желудочного содержимого в пищевод [1]. Считается, что участки кишечной метаплазии в пищеводе обладают определенным злокачественным потенциалом и через ряд последовательных изменений, включающих дисплазию низкой и высокой степени, приводят к развитию аденокарциномы пищевода (АКП) [3, 4].
Актуальность вопроса своевременной диагностики и лечения ПБ обусловлена прежде всего колоссальным ростом (600% за последние 30—40 лет) заболеваемости АКП в развитых странах, что неизбежно сказывается и на структуре смертности от данного заболевания. Пятилетняя выживаемость при АКП на сегодняшний день не превышает 20% [5].
Перечисленные факты подчеркивают необходимость понимания факторов риска развития ПБ и АКП (наследственность, образ жизни, влияние микробиоты), важность своевременной диагностики, систематического наблюдения и адекватного лечения ПБ и ранних стадий АКП. Так, на сегодняшний день получены вполне обнадеживающие результаты хирургического или эндоскопического лечения АКП (5-летняя выживаемость более 80%) при выявлении опухоли на стадии T1 [6]. Кроме того, данные рандомизированных контролируемых исследований демонстрируют возможность существенного снижения риска развития АКП при своевременном проведении эндоскопической абляции участков ПБ с дисплазией [7, 8].
Диагностика
В норме слизистая оболочка пищевода выстлана многослойным плоским неороговевающим эпителием, который при проведении эндоскопического исследования выглядит бледно-розовым, «жемчужным». Участки метаплазии в пищеводе визуализируются в виде темно-розовых очагов («языки пламени») на фоне «жемчужно-белого» эпителия пищевода.
Установление диагноза «пищевод Баррета» требует соблюдения двух ключевых условий:
1) длина участка цилиндроклеточной метаплазии, расположенного проксимальнее зоны пищеводно-желудочного соединения (определяемой по проксимальному краю желудочных складок), должна составлять не менее 1 см;
2) гистологическое подтверждение признаков кишечного эпителия в биоптатах, полученных при проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) из видимых участков цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода.
Следует отметить, что необходимость верификации кишечной метаплазии признается не всеми сообществами, так, например, в Великобритании и Японии установление диагноза ПБ признано правомочным при выявлении цилиндроклеточной метаплазии любого типа.
В России в соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации для установления диагноза «пищевод Баррета» требуется обязательное гистологическое подтверждение метаплазии эпителия слизистой оболочки пищевода по кишечному типу [9].
Необходимость следования этим критериям обусловлена тем, что большинство имеющихся на сегодняшний день исследований показывают, что только кишечный тип цилиндрического эпителия отличается повышенным потенциалом малигнизации [10, 11]. То же самое касается сегмента метаплазии размером менее 1 см. Во-первых, согласно данным популяционных и мультицентровых когортных исследований, риск возникновения АКП при столь малых размерах возможного сегмента метаплазии крайне низкий [12, 13], а во-вторых, сложность установления границы пищеводно-желудочного соединения имеет невысокий уровень согласия между специалистами при определении неровной Z-линии и истинного сегмента цилиндроклеточной метаплазии в пищеводе длиной менее 1 см и может привести к гипердиагностике ПБ. Существуют работы, показывающие, что более 33% диагнозов «пищевод Баррета» снимаются при пересмотре опытным специалистом [14]. А между тем ошибочное установление такого диагноза ведет к психологической травме пациента, проведению повторных эндоскопических исследований, повышает нагрузку на систему здравоохранения.
В настоящее время во избежание разночтений при описании границ и протяженности сегмента цилиндроклеточной метаплазии дистального отдела пищевода во всем мире принято использовать так называемые Пражские критерии (The Barrett’s Prague C&M Criteria) [11], разработанные в 2006 г. международной группой экспертов для определения и оценки длины ПБ. Согласно этим критериям, необходимо определить верхнюю границу наибольшего по длине «языка» метаплазии (значение M — maximum extent) и циркулярного сегмента метаплазии (от проксимального края желудочных складок до его проксимального уровня (значение C — circumferential extent) (рис. 1, 2).
Рис. 1. Основные анатомические ориентиры для определения длины сегментов цилиндроклеточной метаплазии в дистальном отделе пищевода в соответствии с Пражскими критериями (схема).
Рис. 2. Эндоскопические изображения сегментов метаплазии в дистальном отделе пищевода и примеры использования Пражских критериев для эндоскопического протокола.
а — эндоскопическая картина пищевода Баррета: красными стрелками отмечены два сегмента метаплазии, максимальный по протяженности (M критерий) и циркулярный сегмент (C критерий); длина сегментов отмечена от зоны пищеводно-желудочного соединения (эндоскопическое заключение: пищевод Баррета C-3, M-5); б — детализированное эндоскопическое изображение сегментов цилиндроклеточной метаплазии в пищеводе, полученное с помощью оптического контрастирования в режиме Optical Enhancement (OE) при использовании эндоскопической системы Pentax; в — измерение длины короткого сегмента метаплазии в пищеводе с помощью дистального кончика биопсийного инструмента; г — длина сегмента метаплазии менее 1 см (режим осмотра в белом свете); д — измерение длины «языков» метаплазии с помощью дистального кончика биопсийного инструмента (узкоспектральный режим); е — длина дистальной части биопсийного инструмента 1 см.
Эпидемиология и факторы риска
Согласно данным нескольких крупных популяционных исследований, распространенность ПБ в Европе (Италия и Скандинавские страны) варьирует от 1,3 до 1,6% [15, 16]. В то же время исследование, проведенное в штате Миннесота (США), показало наличие признаков ПБ у 8,5% лиц старше 50 лет [17]. Согласно более ранним данным (2002 г.), распространенность ПБ среди лиц, обследованных в высокоспециализированных клиниках США, составляет от 8 до 17% [18]. Таким образом, можно предположить, что число больных ПБ только в США составляет 3—5 млн. Важно, что растущее с каждым годом число установленных диагнозов ПБ ассоциировано не только с истинным увеличением заболеваемости, но и с ростом объема эндоскопических исследований в популяции.
На сегодняшний день хорошо известны факторы риска развития ПБ:
— возраст старше 40—50 лет;
— мужской пол;
— европеоидная раса;
— ожирение по мужскому типу (центральное ожирение со значением индекса массы тела более 30 кг/м2 увеличивает риск ПБ в 1,4 раза);
— длительный (5 лет и более) анамнез гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) (изжога более 1 раза в неделю);
— курение (в настоящее время или в анамнезе);
— отягощенный по ПБ или АКП наследственный анамнез [19].
Известно, что развитие ПБ ассоциировано с генами MSR1, ASCC1 и CTHRC1 [20], CFTR, MSRA, BLK, KHDRBS2, TPPP/CEP72, TMOD1, SATB2, HTR3C/ABCC5 [21]. Такие данные с учетом удельного веса каждого полиморфизма возможно использовать в методах полигенного расчета для точного определения группы риска.
Интересно, что употребление алкоголя не относят к факторам риска развития ПБ или АКП. Более того, существуют данные, свидетельствующие о том, что небольшие дозы вина и инфицирование Helicobacter pylori могут оказывать даже некий протективный эффект в отношении развития ПБ [22, 23].
Считается, что в развитии ПБ определенную роль играет также изменение состава микробиоты пищевода. Так, известно, что у больных ПБ и АКП наблюдается снижение микробного разнообразия в слизистой оболочке пищевода. При ПБ описано относительное снижение доли бактерий родов Streptococcus, Bacteroidetes, Prevotella и Fusobacterium с одновременным повышением доли бактерий родов Prevotella, Actinobacillus, Veillonella и Leptotrichia [24].
Скрининг пищевода Баррета
Считается, что проведение скрининга и эндоскопического наблюдения за больными с ПБ позволяет своевременно выявлять участки дисплазии или раннего рака в сегменте метаплазированного эпителия, выполнять удаление их с помощью малоинвазивных и органосохраняющих эндоскопических методов. На сегодняшний день не существует убедительных доказательств целесообразности скрининговых мероприятий, однако ряд рандомизированных исследований демонстрируют высокую эффективность эндоскопического лечения ПБ с дисплазией в отношении предотвращения прогрессии в АКП, а также высокий показатель 5-летней выживаемости пациентов, у которых диагноз АКП установлен на ранней стадии [25].
Существующие на сегодняшний день рекомендательные документы, касающиеся стратегии диагностики, наблюдения, лечения ПБ, принятые ведущими европейскими, американскими, японскими и другими профессиональными сообществами, практически единогласно признают целесообразность проведения скрининговых мероприятий (ЭГДС) среди лиц, имеющих определенные факторы риска: мужской пол, возраст старше 50 лет, хронические симптомы ГЭРБ, центральное ожирение, курение в настоящее время или в анамнезе, отягощенная наследственность (см. таблицу) [26—30].
Таблица. Рекомендации по скринингу пищевода Баррета
| Общество/ассоциация | Рекомендации |
| Американский колледж гастроэнтерологии (2016) [26] | Скрининг рекомендован пациентам мужского пола с хроническими (5 и более лет) и/или частыми (более 1 раза в неделю) симптомами ГЭРБ и 2 или более факторами риска (степень рекомендации сильная, уровень доказательности средний): европеоидная раса; центральное ожирение; курение (в настоящее время или в анамнезе); отягощенный семейный анамнез (ПБ или АКП у родственников первой линии родства). Скрининг не рекомендован женщинам (может быть опционально проведен среди женщин с несколькими факторами риска). Трансназальная эндоскопия ультратонким эндоскопом без седации может быть использована для проведения скрининговой эндоскопии как альтернативная методика традиционной ЭГДС под седацией. Перед решением о необходимости проведения скрининга необходимо учитывать ожидаемую продолжительность жизни |
| Британское общество гастроэнтерологии (2014) [27] | Скрининг рекомендован пациентам с хроническими симптомами ГЭРБ и множественными факторами риска (как минимум 3 из 4): возраст старше 50 лет; европеоидная раса; мужской пол; ожирение. В случае наличия у родственников первой линии родства ПБ или АКП число факторов риска, необходимых для принятия решения о скрининге, уменьшается на 1 |
| Американская гастроэнтерологическая ассоциация (2011) [28] | Скрининг рекомендован пациентам с множественными факторами риска по развитию АКП (степень рекомендации слабая, уровень доказательности средний). Скрининговые мероприятия в общей популяции не рекомендованы (степень рекомендации сильная, уровень доказательности средний) |
| Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии (2008) [29] | Проведение скрининговой ЭГДС рекомендовано пациентам с множественными факторами риска. Перед проведением исследования пациентов необходимо проинформировать о том, что доказательств эффективности скрининга в отношении предотвращения рака пищевода или увеличения продолжительности жизни недостаточно |
| Американский колледж семейных врачей (2015) [30] | Скрининговая ЭГДС (для выявления ПБ и АКП) может быть рекомендована мужчинам старше 50 лет с хроническими симптомами ГЭРБ (более 5 лет) и дополнительными факторами риска: ночные симптомы ГЭРБ; наличие диафрагмальной грыжи; повышенный ИМТ; курение; абдоминальное ожирение |
Примечание. ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; ПБ — пищевод Баррета; АКП — аденокарцинома пищевода; ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия; ИМТ — индекс массы тела.
Несмотря на общее понимание необходимости скрининга ПБ среди определенных групп населения, инвазивный характер эндоскопического исследования, его относительно высокая стоимость и необходимость проведения ЭГДС в условиях внутривенного наркоза не позволяют использовать его в качестве скринингового метода. Новая технология трансназальной эндоскопии с использованием ультратонкого эндоскопа, проводимого через носовой ход, значительно упрощает проведение исследования для пациента и врача, не требует седации, обеспечивает высокую специфичность, чувствительность в диагностике ПБ и в то же время безопасность и хорошую переносимость. Таким образом, трансназальная ЭГДС может быть рекомендована в качестве альтернативы традиционной ЭГДС при проведении скрининговых исследований, но не может рассматриваться как эндоскопия экспертного уровня для диагностики мельчайших структурных неопластических изменений слизистой оболочки сегмента метаплазии [26—31].
Рассматриваются также возможности применения малоинвазивных методов, таких как получение цитологического материала слизистой оболочки пищевода при помощи специальной губки (цитоспонж). Капсула с цитоспонжем внутри заглатывается пациентом, раскрывается и затем извлекается наружу путем потягивания за нить с образцами ткани, которые исследуются морфологическими, цитологическими и молекулярно-биологическими методами (определение маркеров метилированной ДНК). Сообщается о достаточно высокой чувствительности (78—100%) и специфичности (90—100%) данного подхода [30, 32].
Кроме того, разрабатываются специальные шкалы, учитывающие множественные факторы риска и позволяющие рассчитать персонифицированный риск для каждого конкретного пациента и, исходя из полученных данных, принимать решение о необходимости проведения скрининговых мероприятий [33].
Ведение больных с пищеводом Баррета
Терапия ингибиторами протонного насоса
Согласно большинству международных консенсусных документов и рекомендаций, на сегодняшний день недостаточно доказательств тому, что применение ингибиторов протонного насоса (ИПН) при ПБ вызывает регрессию кишечной метаплазии и предотвращает злокачественную прогрессию в АКП. Кроме того, существуют данные о том, что терапия ИПН может приводить к образованию так называемого «захороненного Баррета»: возникновению пласта многослойного плоского эпителия над слоем цилиндрического эпителия в пищеводе [34]. В связи с этим может быть обоснованным назначение ИПН (в стандартной дозе 1 раз в сутки) больным с ПБ, имеющим симптомы ГЭРБ (с целью их купирования) и/или эрозивно-язвенные повреждения слизистой оболочки пищевода. Назначение ИПН бессимптомным пациентам с целью предотвращения злокачественной прогрессии не показано [26—28, 35].
Однако можно ли ориентироваться на симптомы у больных с ПБ? Хорошо известно, что многие пациенты с ПБ имеют сниженную чувствительность пищевода к рефлюксу и зачастую не испытывают симптомов, что затрудняет принятие адекватного решения о применении ИПН [18, 36, 37]. Более того, ряд наблюдательных нерандомизированных исследований все-таки продемонстрировали возможность снижения риска прогрессии ПБ в аденокарциному пищевода на фоне терапии ИПН [38—40].
Для понимания целесообразности длительного приема ИПН пациентами с ПБ без симптомов рефлюксной болезни требуются дальнейшие исследования.
Роль функциональных методов исследования в диагностике и лечении пищевода Баррета
Широкое распространение тактики кислотосупрессивной терапии находится в явном противоречии с отсутствием тенденции к уменьшению числа больных с ПБ и неуклонным ростом заболеваемости АКП, что свидетельствует о необходимости учитывать другие (кроме воздействия кислоты желудочного сока) факторы патогенеза ГЭРБ и ПБ.
Методы функциональной диагностики пищевода (pH-импедансометрия пищевода и манометрия пищевода) дают возможность практикующему врачу оценить факторы, лежащие в основе развития заболевания в каждом отдельном случае, и обеспечить индивидуализацию подхода к лечению, оптимизировать схему медикаментозной терапии, грамотно принять решение о необходимости или недопустимости хирургического лечения, улучшить качество жизни и долгосрочный прогноз больных с ПБ [41].
Суточная pH-импедансометрия пищевода позволяет идентифицировать характер рефлюктата, попадающего в пищевод (кислые и щелочные рефлюксы), определяет продолжительность нахождения агрессивного болюса в пищеводе (экспозиция болюса) и скорость очищения пищевода от заброшенного рефлюктата (клиренс болюса), высоту распространения рефлюксов по ходу пищевода [41, 42].
Возможность метода pH-импедансометрии диагностировать некислые и щелочные рефлюксы особенно важна для пациентов с ПБ, в развитии которого большое значение имеют рефлюксы, содержащие желчь и другие компоненты сока двенадцатиперстной кишки. Выявление при проведении pH-импедансометрии щелочных рефлюксов (рис. 3), дуоденогастрального рефлюкса (ДГР), анацидного гастрита позволяет скорректировать терапию, пересмотреть необходимость назначения ИПН, решить вопрос о целесообразности приема секвестрантов желчных кислот, прокинетиков, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, задуматься о проведении фундопликации.
Рис. 3. Фрагмент графика рН-импедансометрии (аппарат для импедансометрии «Гастроскан-ИАМ» ЗАО НПП «Исток-Система», Россия).
Эпизод щелочного рефлюкса: чашеобразное снижение импедансной кривой и повышение кривой pH более 7 в момент рефлюкса.
Кроме определения типа рефлюктата (кислый, щелочной) для адекватного лечения больных ПБ зачастую необходимо проведение еще одного метода функциональной диагностики — манометрии пищевода высокого разрешения. Возможности этого современного и высокотехнологичного метода включают измерение давления покоя верхнего и нижнего пищеводного сфинктеров, полноты их раскрытия в ответ на глоток (остаточное давление), частоты и длительности преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, интенсивности сокращений грудного отдела пищевода, определение расположения верхнего и нижнего пищеводного сфинктеров (расстояние от ноздрей), длины пищевода, выявление грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и определение ее точных размеров [42].
На сегодняшний день многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями убедительно показано, что ПБ в большинстве случаев протекает на фоне серьезных нарушений моторики пищевода, таких как неэффективная моторика (рис. 4), отсутствие сократимости (рис. 5), фрагментированная перистальтика пищевода (рис. 6), приводящих к замедлению пищеводного клиренса, увеличению времени экспозиции агрессивного рефлюктата в пищеводе (особенно в горизонтальном положении) [42—45]. Выявление данных нарушений моторики имеет значение при выборе тактики лечения.
Рис. 4. Манометрия пищевода у больного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: неэффективная моторика пищевода (сокращения грудного отдела пищевода слабой интенсивности).
Рис. 5. Манометрия пищевода у больного с пищеводом Баррета: отсутствие сократимости в грудном отделе пищевода.
Рис. 6. Манометрия пищевода: фрагментированная перистальтика пищевода.
Неэффективная моторика и особенно отсутствие сократимости грудного отдела пищевода могут служить предикторами послеоперационной дисфагии в случае хирургического лечения (проведения фундопликации). Имеющиеся на сегодняшний день данные исследований по лечению больных ГЭРБ с отсутствием сократимости пищевода свидетельствуют о более благоприятных результатах частичной фундопликации (по Тупе) по сравнению с классической операцией по Ниссену [46, 47].
Согласно современным рекомендациям, лечение больных с ГЭРБ (в том числе с ПБ) на фоне неэффективной моторики пищевода включает назначение высокоэффективных ИПН и соблюдение определенных условий при приеме пищи: тщательно пережевывать и запивать пищу водой, отдавать предпочтение полужидкой пище, есть в вертикальном положении, не ложиться после еды, не принимать горизонтальное положение в течение двух часов после приема пищи [48, 49]. В ряде исследований продемонстрировано некоторое улучшение моторики пищевода на фоне применения прокинетиков: пиридостигмина бромида, буспирона, метоклопрамида, эритромицина, цизаприда и тегасерода, однако наличие побочных эффектов ограничивает использование данных препаратов для лечения больных ПБ на фоне неэффективной моторики пищевода.
Прокинетические препараты, разрешенные для длительного применения (итоприд и прукалоприд), не оказывают существенного влияния на силу и продолжительность сокращений гладкомышечного отдела пищевода, в связи с чем их применение при неэффективной моторике пищевода нерационально [50—58].
Антирефлюксное хирургическое лечение при пищеводе Баррета
Существует мнение, что проведение антирефлюксных операций может предотвратить прогрессирование ПБ в АКП. Тем не менее накопленные к настоящему моменту данные крупномасштабных клинических исследований доказывают обратное [59]. Так, большое популяционное когортное исследование, проведенное в Швеции среди больных ГЭРБ, не показало хоть сколько-нибудь значимого канцерпротективного эффекта антирефлюксных операций [60]. Согласно результатам данной работы, стандартизированный показатель заболеваемости АКП в группе пациентов, подвергшихся хирургическому лечению ГЭРБ, составил 14,1 (95% ДИ 8,0—22,8), в то время как у пациентов, находящихся на медикаментозной терапии, этот показатель оказался значительно ниже — 6,3 (95% ДИ 4,5—8,7). В другом когортном исследовании также не обнаружено преимуществ оперативного лечения ГЭРБ в отношении предотвращения развития АКП: ежегодная частота развития опухоли составила 0,072% среди прооперированных пациентов и 0,04% среди пациентов, находящихся на медикаментозном лечении [61].
Аналогичная картина наблюдается и в когорте больных с ПБ. Метаанализ, сравнивающий частоту развития АКП среди больных ПБ, принимающих антисекреторные препараты, и больных после фундопликации, не выявил статистически значимых различий [62]. В систематическом обзоре, проведенном E. Chang и соавт., также не обнаружены преимущества хирургического лечения в отношении предотвращения злокачественной прогрессии у больных с ПБ [63].Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что хирургическое антирефлюксное лечение не снижает риск развития АКП у больных с ГЭРБ и ПБ.
Эндоскопическая диагностика и наблюдение
Целью эндоскопического наблюдения за больными с ПБ является раннее выявление дисплазии и/или аденокарциномы, позволяющее провести своевременное радикальное лечение, по возможности с использованием малоинвазивных методов. Стандартом своевременной диагностики предраковых изменений и раннего рака в сегменте ПБ является выполнение тщательного эндоскопического осмотра с проведением прицельной биопсии всех видимых патологических участков с признаками неоплазии, а также рандомизированной биопсии (рис. 7). Рандомизированная биопсия выполняется через каждые 1—2 см по всей длине сегмента ПБ в 4 точках по окружности (Сиэтлский протокол) [28].
Рис. 7. Выполнение стандартного протокола биопсии (Сиэтлский протокол).
а — схема рандомизированных биопсий, выполняемых по окружности пищевода Баррета через каждые 2 см при наличии длинного сегмента метаплазии и через каждый 1 см при коротком сегменте (не более 3 см) или в случаях, когда ранее у пациента выявлена дисплазия; б — биоптаты правильно ориентируют и помещают в отдельные кассеты или контейнеры, маркируют их соответственно месту забора материала 4 знаками xxyy. Первые два знака маркировки (xx) означают расстояние от резцов до точек забора биоптатов, вторые два (yy) — расположение биоптата из видимого патологического участка по условному циферблату (от 01 до 12); значение yy — 00 указывается для рандомизированной биопсии в 4 точках по окружности.
Эффективность обнаружения патологических видимых участков неоплазии повышается при использовании контрастных красителей (индигокарминовый краситель) и уксусной кислоты (1,5—3% раствор), наносимых на поверхность слизистой оболочки пищевода с помощью спрей-катетеров. Контрастирование уксусной кислотой вызывает обратимую химическую реакцию с протеинами цитоплазмы клеток цилиндрического эпителия (ацетилирование), в результате чего эпителий после нанесения на его поверхность раствора уксусной кислоты приобретает белесоватый оттенок, а очаги неоплазии остаются красными на этом фоне [64] (рис. 8). Методика является эффективной и достаточно безопасной, однако требует определенных временных затрат на распыление раствора, последующего удаления его из просвета верхних отделов пищеварительного тракта для предотвращения аспирации содержимого в дыхательные пути.
Рис. 8. Выявление и характеристика патологических участков в сегменте метаплазии после аппликации 1,5% раствора уксусной кислоты на поверхность слизистой оболочки.
а — эндоскопическая картина до нанесения контрастирующего вещества; б — процесс распыления уксусной кислоты с помощью спрей-катетера; в — обнаружение патологического участка неоплазии (отмечен стрелками) после контрастирования уксусной кислотой: патологический участок остается красным на фоне белесоватой окружающей слизистой оболочки.
В последние годы в арсенале практического врача появились новые возможности, улучшающие распознавание неопластических изменений слизистой оболочки пищевода, такие как виртуальная оптическая и цифровая хромоскопия с использованием технологий узкоспектрального осмотра: NBI, i-scan или BLI. По данным опубликованного в 2013 г. систематического обзора и метаанализа, применение какого-либо из перечисленных дополнительных методов визуализации увеличивает частоту выявления дисплазии и неопластических изменений до 33% [65].
Метод конфокальной лазерной эндомикроскопии с большим увеличением изображения (рис. 9) позволяет исследовать слизистую оболочку на микроскопическом уровне в режиме реального времени, дифференцировать метапластические и диспластические изменения без проведения гистологического исследования (оптическая биопсия).
Рис. 9. Пирамида прогрессии пищевода Баррета в аденокарциному пищевода с учетом факторов и степени риска.
Рисунок адаптирован из S. Parasa и соавт. [79].
Одной из новинок в скрининге и наблюдении пациентов с ПБ стала методика взятия биопсийного материала с помощью браш-биопсии с использованием специальной жесткой щетки, способной получить материал для гистологического исследования и предоставить образцы клеток для компьютерного трехмерного анализа. Технология предполагает автоматизированный отбор наиболее подозрительных в отношении неоплазии образцов для последующей оценки экспертом-патоморфологом [66].
Обнаружение дисплазии является ключевой задачей эндоскопического исследования, так как именно дисплазия существенно повышает риск развития АКП. Предполагаемый ежегодный риск прогрессирования в аденокарциному у пациентов с ПБ без дисплазии составляет от 0,12 до 0,33% [67, 68], у пациентов с дисплазией низкой степени он выше и может достигать 1,9% [69]. Ежегодный риск прогрессирования ПБ с дисплазией высокой степени наиболее высокий и достигает 7% [70, 71].
Диагноз дисплазии (низкой или высокой степени) должен быть подтвержден экспертными патологами, специализирующимися на заболеваниях желудочно-кишечного тракта, поскольку степень большинства дисплазий, диагностируемых в неспециализированных центрах экспертными гастроинтестинальными морфологами, может быть не подтверждена, а в ряде случаев дисплазия может быть полностью исключена.
Данные недавних рандомизированных контролируемых [8] и когортных исследований [72] стали основанием для изменения рекомендаций по ведению пациентов с ПБ и дисплазией. Теперь таким пациентам показано эндоскопическое удаление участка дисплазии, а также поэтапная аблация всего сегмента метаплазии. Однако в случае сопутствующих заболеваний, ограничивающих ожидаемую продолжительность жизни пациента, а также в отсутствие согласия на проведение операции у пациентов с дисплазией низкой степени возможна выжидательная тактика с проведением активного наблюдения (каждые 6—12 мес) [73]. Пациентам с ПБ без дисплазии эндоскопическое лечение не рекомендовано.
К сожалению, в реальной клинической практике показатели своевременного выявления дисплазии далеки от идеала. Связано это с несоблюдением стандартов осмотра и проведения биопсии [74, 75] и низкой степенью согласия среди патологов в дифференциальной диагностике дисплазии и воспалительных изменений эпителия [76]. Результаты недавно проведенного систематического обзора и метаанализа более чем 20 исследований показали, что, хотя регулярное эндоскопическое наблюдение и связано с выявлением АКП на ранних стадиях, в настоящее время это не оказывает значительного влияния на показатели смертности от АКП [77].
Стратификация риска прогрессирования пищевода Баррета
Наличие дисплазии, подтвержденной при гистологическом исследовании биоптатов, является наиболее важным показателем риска прогрессирования ПБ в аденокарциному. Кроме дисплазии учитываются и другие факторы риска, такие как возраст старше 50 лет, мужской пол, курение, длина сегмента метаплазии более 3 см и прочее [78].
В одном из последних исследований, проведенном группой профессора Пратика Шармы (P. Sharma), проанализированы факторы риска прогрессии ПБ в аденокарциному и создана шкала прогрессии ПБ (PIB — progression in BE). Эта шкала может стать основой для создания системы персонифицированного наблюдения и лечения пациентов с ПБ [79]. Каждый имеющий значение фактор оценивается определенным числом баллов, в результате чего создается пирамида прогрессии в аденокарциному (см. рис. 9) [78].
Оценка корреляции длины сегмента метаплазии и частоты выявления дисплазии в ПБ проведена в нашем собственном исследовании по длительному наблюдению 172 пациентов с ПБ, выполненном в ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница». У пациентов с длинным сегментом ПБ (более 3 см) дисплазия выявлена в 16,3%, в то время как в коротком сегменте очаги дисплазии удалось обнаружить только у 5% пациентов (рис. 10).
Рис. 10. Распространенность дисплазии в пищеводе Баррета по данным регистра эндоскопического отделения ГБУЗ Ярославской области «Клиническая онкологическая больница».
Выделение групп низкого и высокого риска представляется оправданным с точки зрения разработки персонифицированных программ наблюдения и лечения, отбора пациентов для проведения аблации с учетом повышенного риска появления неопластических изменений.
Эндоскопическое лечение
Отбор пациентов и алгоритм действий
Лечение пациентов с ПБ без дисплазии включает в себя терапию ГЭРБ, направленную на купирование симптомов заболевания, заживление эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки пищевода, предотвращение развития предраковых изменений (дисплазии).
Алгоритм ведения пациентов с ПБ при наличии дисплазии эпителия определен в новых европейских и американских рекомендациях [26—29]. Основные положения алгоритма:
— профилактическая аблация ПБ без дисплазии не должна выполняться (ввиду крайне низкого риска развития аденокарциномы);
— диагноз дисплазии эпителия любой степени в ПБ, включая наличие морфологических изменений, подозрительных или неопределенных в отношении дисплазии (indefinite for dysplasia), требует подтверждения вторым морфологом, имеющим достаточный опыт в данной области (морфологом-экспертом);
— пациенты с видимыми при эндоскопическом исследовании патологическими участками слизистой оболочки, подтвержденными при биопсии как дисплазия или ранний рак, должны быть направлены в экспертный центр для проведения дальнейшей диагностики и лечения;
— пациенты с дисплазией высокой степени, подтвержденной вторым экспертом-морфологом, должны быть направлены в экспертный центр для уточняющей диагностики с использованием техники с высокими разрешающими возможностями;
— все видимые при эндоскопическом исследовании патологические участки должны быть удалены с помощью эндоскопических методов с целью получения материала для морфологического исследования и последующего стадирования;
— пациенты, которым выполнено эндоскопическое удаление видимых патологических образований, имеющих различную степень дисплазии или неоплазии, должны быть подвергнуты дополнительному эндоскопическому лечению, заключающемуся в аблации оставшегося сегмента цилиндроклеточной метаплазии с использованием различных технологий (радиочастотная аблация или аргоноплазменная гибридная технология аблации).
Эндоскопическая резекция слизистой оболочки
При эндоскопической резекции слизистой оболочки (ЭРС) возможно получение большого фрагмента слизистой оболочки, благодаря чему подробно исследуется как слизистый, так и подслизистый слой, уменьшается число артефактов. Недостаточная степень согласия среди патологоанатомов при установлении диагноза дисплазии в биоптатах, полученных при стандартной биопсии с помощью эндоскопических щипцов, значительно улучшается при исследовании более крупных по размеру эндоскопических пострезекционных фрагментов ткани [80]. Кроме того, возможны точное T-стадирование (прежде всего дифференцирование T1a (в пределах слизистой оболочки) и T1b (инвазия АКП в подслизистый слой)) и оценка краев резецированного участка (латерального и вертикального) [81]. При оценке радикальности эндоскопической операции важно оценивать степень дифференцировки опухоли, отсутствие опухолевых клеток в вертикальном и горизонтальном краях резекции, а также отсутствие лимфоваскулярной инвазии. Только при таких условиях ЭРС может считаться курабельной. Наиболее распространенными методами ЭРС в сегменте ПБ являются методики «аспирации и резекции» (suck-and-cut techniques): с использованием дистального колпачка и лигатора (рис. 11, 12). Обе методики одинаково эффективны и безопасны для удаления нодулярных участков ПБ.
Рис. 11. Этапы выполнения эндоскопической резекции участка неоплазии в сегменте пищевода Баррета с помощью лигирующего устройства Duette, COOK Medical, США.
а — маркировка границ патологического участка для выполнения радикальной резекции; б, в — на дистальной части эндоскопа установлен и фиксирован лигатор, используемый для эндоскопической резекции; г, д — этап операции, аспирация патологического участка в полость лигатора; е, ж — наложение лигатуры под основание патологического участка с образованием псевдополипа; з, и — резекция патологического участка с помощью эндоскопической петли; к — пострезекционный препарат; л — посткоагуляционный язвенный дефект в области выполненной резекции.
Рис. 12. Этапы эндоскопического удаления патологического участка пищевода Баррета с помощью методики колпачковой резекции с дистальным колпачком (EMR-С, Olympus, Япония).
а — патологический участок слизистой оболочки (отмечен стрелками) с признаками неоплазии в сегменте пищевода Баррета (узкоспектральный режим осмотра NBI с оптическим увеличением изображения); б — участок слизистой оболочки с неполной кишечной метаплазией, фокусом дисплазии низкой степени, окраска гематоксилином и эозином, ×100; в, г — инъекция в подслизистый слой в области удаляемого участка физиологического раствора с индигокарминовым красителем и адреналином для создания гидравлической «подушки» и предотвращения перфорации мышечного слоя стенки пищевода; д, е — аспирация патологического участка внутрь колпачка; ж, з — затягивание эндоскопической петли у основания патологического участка с последующей резекцией патологического участка с помощью эндоскопической петли; и, к — эндоскопический гемостаз после проведенной резекции с помощью коаграспера Olympus; л — посткоагуляционный дефект без признаков продолжающегося кровотечения; м — пострезекционный препарат удаленного патологического участка слизистой оболочки, фиксированный к плате иглами; н — гистологическое исследование препарата: фрагмент слизистой оболочки пищевода с диффузной кишечной метаплазией, фокусы регенерации эпителия, диспластические изменения не выявлены, окраска гематоксилином и эозином, ×100.
Эндоскопическое удаление участка неоплазии методом эндоскопической подслизистой диссекции позволяет резецировать патологический участок размером более 1,5 см единым фрагментом, что в большей степени обеспечивает радикальность операции с отсутствием клеток опухоли в краях пострезекционного фрагмента с опухолью (R0 резекция) по сравнению с ЭРС при опухолях такого размера [82] (рис. 13). Однако выбор между продолжением наблюдения за пациентом после эндоскопического лечения или последующим направлением на эзофагэктомию основан в большей степени на глубине инвазии опухоли, данные о которой могут быть получены равно как при ЭРС, так и при диссекции. Метастатическое поражение лимфоузлов редко встречается при АКП T1a стадии (менее 2%), что позволяет считать эндоскопическую терапию достаточной, но значительно чаще при АКП T1b стадии (от 20 до 30%), что определяет эзофагэктомию как основной метод лечения, за исключением пациентов с тяжелой сопутствующей патологией и наиболее «благоприятными» гистологическими характеристиками удаленной опухоли, включая степень дифференцировки и отсутствие лимфоваскулярной инвазии.
Рис. 13. Этапы выполнения эндоскопической операции методом диссекции по подслизистому слою.
а — участок неоплазии в сегменте пищевода Баррета, обнаруженный при проведении эндоскопии экспертного уровня с помощью узкоспектрального светового режима в комбинации с оптическим увеличением изображения (эндоскопическая система Evis Exera III (Olympus, Япония), эндоскоп GIF-HQ 190 (Olympus, Япония), стрелками отмечена четкая демаркационная линия патологического участка с нарушенным рисунком поверхности эпителия и наличием патологического сосудистого рисунка; б, в — этапы эндоскопической диссекции с помощью нового эндоскопического ножа (г) Dual knife J™, Olympus, Япония, включающие циркулярный разрез слизистой оболочки вокруг границ опухоли и последующую диссекцию подслизистого слоя после введения в него раствора гиалуроновой кислоты; д — посткоагуляционный язвенный дефект слизистой оболочки в зоне операции размером 40×35 мм; е — макропрепарат удаленной опухоли с окружающей слизистой оболочкой, фиксированный иглами на плате; ж, з — гистологическое исследование препарата: фокус поверхностной аденокарциномы в центре фрагмента (стрелки), края интактны (ж), тубулярная высокодифференцированная аденокарцинома (з) с инвазией в пределах собственной и мышечной пластинки слизистой оболочки (стрелки), с эрозией на поверхности (1) G1, m3, 8 mm, L0, V0, VM0, HM0, R0 (большое увеличение, окраска гематоксилином и эозином).
Эндоскопическое удаление патологических участков в ПБ связано с определенным риском развития осложнений. К ним относятся: перфорация (менее 1% для ЭРС и 1—3% для диссекции), кровотечение (5%) и формирование стриктур. Риск формирования стриктур невелик, когда зона резекции составляет менее 50% окружности пищевода. Стриктуры успешно лечатся с помощью дилатации [83].
Если при гистологическом исследовании удаленного фрагмента обнаруживается дисплазия низкой, высокой степени или АКП (гистологическая стадия — T1a без лимфоваскулярной инвазии и с негативными вертикальным и латеральными краями), рекомендуется эндоскопическая аблация всего сегмента ПБ. Возможность проведения аблации может быть рассмотрена у пациентов с высокодифференцированной T1b АКП с поверхностной подслизистой инвазией (менее 500 мм, sm1), без лимфоваскулярной инвазии и у пациентов с высоко- и умеренно дифференцированной АКП, которым невозможно выполнение хирургического вмешательства [84]. Однако такое решение должно приниматься междисциплинарным консилиумом совместно с онкологами, хирургами и патоморфологами [40].
Методики аблации
После резекции видимых патологических участков элиминация оставшейся ткани ПБ имеет важное значение в снижении риска рецидива неоплазии. Радиочастотная аблация (РЧА) остается наиболее часто выполняемой эндоскопической процедурой для аблации ПБ благодаря ее высокой эффективности и безопасности. РЧА — это термический метод аблации слизистой оболочки с использованием биполярных электродов, расположенных на циркулярных (баллонных) или фокусных (катетерах) устройствах для выполнения аблации [85]. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в США показало, что РЧА у 81% пациентов с дисплазией высокой степени и у 91% пациентов с дисплазией низкой степени обеспечила полную эрадикацию дисплазии в течение 12 мес со статистически значимым снижением прогрессирования до АКП [7]. Новые методики аблации ПБ, такие как баллонная криотерапия, основанная на применении закиси азота [86], и гибридная аргоноплазменная коагуляция, активно применяются в настоящее время в странах Европы. В нашей стране гибридная аргоноплазменная аблация является методикой выбора, преимущественно у пациентов с коротким сегментом метаплазии (рис. 14).
Рис. 14. Этапы эндоскопической аблации сегмента пищевода Баррета с участком дисплазии слизистой оболочки низкой степени с помощью новой гибридной аргоноплазменной технологии APC, ERBE Elektromedizin, Германия.
а, б — диагностика пищевода Баррета (короткий сегмент) в стандартном белом световом режиме и с помощью узкоспектрального режима NBI; в, г — схематичное изображение этапов аблации специальным гибридным зондом, обеспечивающим подачу физиологического раствора в подслизистый слой (для создания гидравлической подушки и предотвращения повреждения мышечного слоя стенки пищевода) и аргоноплазменную аблацию метапластического эпителия; д, е — применение гибридного зонда ERBE и аблация сегмента метаплазии с формированием посткоагуляционного дефекта слизистой оболочки; ж — полная эпителизация участка аблации вновь образованным плоским эпителием; з — биопсия нового плоского эпителия для исключения оставшихся очагов кишечной метаплазии под ним; и — биоптат слизистой оболочки пищевода с выстилкой многослойным плоским эпителием без признаков «захороненного Баррета».
Трудности эндоскопического лечения пищевода Баррета
Аблация сегмента метаплазии высокоэффективна у большинства пациентов. В тех случаях, когда не удается достичь полной регрессии сегмента цилиндроклеточной метаплазии после 3—5 сеансов аблации, необходимо подтверждение адекватного контроля кислотного рефлюкса с помощью pH-метрии и удаление оставшейся части сегмента метаплазии другими методиками, например эндоскопической резекцией или локальной аргоноплазменной аблацией. Криотерапия может быть рассмотрена в качестве перспективной методики в ведении таких пациентов [87].
Заключение
Примерно 95% случаев аденокарциномы пищевода диагностируется у больных с пищеводом Баррета. Поэтому основную роль в профилактике и ранней диагностике железистого рака пищевода играет диагностика и эффективное лечение пищевода Баррета [88]. Высококвалифицированные эндоскопическое и морфологическое исследования лежат в основе правильной диагностики этого патологического состояния. От врача-эндоскописта, его знаний, методических навыков, правильности интерпретации выявленных изменений слизистой оболочки, опыта и, наконец, технического оснащения зависит своевременная и отвечающая современным критериям диагностика пищевода Баррета, диспластических изменений слизистой оболочки и ранних форм аденокарциномы пищевода [39].
В последнее время значительный прогресс достигнут в разработке подходов к выявлению пищевода Баррета и ассоциированной с ним дисплазии, а также в эффективной эндоскопической терапии дисплазии и ранних стадий аденокарциномы пищевода. Для достижения оптимальных результатов эндоскопическое лечение пищевода Баррета следует проводить в экспертных центрах. Задачи, которые еще предстоит решить в ближайшее время, включают внедрение в широкую клиническую практику новых технологий эндоскопического наблюдения и лечения, персонифицированный подход к ведению пациентов, учитывающий все факторы риска прогрессии пищевода Баррета в аденокарциному, генетические биомаркеры и особенности патогенеза этого заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.