Введение

Колоректальный рак (КРР) в Российской Федерации находится на третьем месте по частоте выявления среди всех онкологических заболеваний и, несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении данного заболевания, продолжает занимать второе место среди причин смерти от злокачественных опухолей [1]. Большинство КРР развивается из эпителиальных неоплазий (аденом и зубчатых образований) прямой, ободочной и слепой кишки [2]. Такие образования при скрининговой колоноскопии выявляются у 20—40% людей старше 50 лет и у 12—24% — моложе 50 лет [3, 4].

В группу поверхностных эпителиальных новообразований (ПЭН) толстой кишки, помимо традиционных аденом (тубулярных, ворсинчатых и тубуло-ворсинчатых), по классификации ВОЗ 2010 г. также отнесены зубчатые новообразования, злокачественные новообразования без глубокой инвазии и гамартомные образования [5], однако в классификации ВОЗ последнего пересмотра (2019 г.) гамартомные образования исключены из этого списка [6]. В зависимости от вида ПЭН тактика варьирует. Так, удаление мелких истинных гиперпластических полипов (ГП) гипотетически не показано с учетом отсутствующего (или казуистически редкого) злокачественного потенциала, несмотря на то, что в настоящий момент рекомендовано удаление всех образований толстой кишки по причине крайне затруднительной дифференциальной диагностики зубчатых образований. Зубчатые аденомы (ЗА) и традиционные аденомы должны быть удалены эндоскопическим методом с целью прерывания последовательности аденома—карцинома. Эндоскопическая резекция ранних карцином с поверхностной инвазией в подслизистый слой должна быть выполнена с соблюдением онкологических принципов, в частности — единым блоком в пределах здоровых тканей. Наконец, пациент с раком толстой кишки с более глубокой инвазией должен быть сразу направлен на хирургическое лечение [7].

Длительное время стандартная практика предоперационной диагностики заключалась в рутинном проведении эндоскопической щипцовой биопсии всех новообразований толстой кишки с целью их патоморфологической верификации и определения дальнейшей тактики. Однако в литературе все чаще появляются сообщения о низкой диагностической ценности эндоскопической щипцовой биопсии и высоком уровне расхождения ее данных и итогового патолого-анатомического заключения об удаленном материале [8—10]. Кроме того, предварительная щипцовая биопсия провоцирует развитие фиброза в подслизистом слое, что затрудняет эндоскопическое удаление новообразований и ухудшает результаты эндоскопических вмешательств [11, 12].

В то же время существует концепция «оптической биопсии» — метода прогнозирования морфологического строения эпителиальных новообразований толстой кишки, основанного на визуальной оценке поверхности новообразований, анализе рисунков кишечных ямок и микрососудистого рисунка [13, 14]. В ряде работ «оптическая биопсия» продемонстрировала высокую чувствительность и специфичность в диагностике эпителиальных неоплазий толстой кишки — до 89 и 95% соответственно [15]. Данная работа посвящена сравнению значения эндоскопической щипцовой и «оптической» видов биопсии в выборе тактики лечения пациента.

Цель исследования — оценить значение эндоскопической и «оптической» биопсии при поверхностных колоректальных эпителиальных новообразованиях.

Материал и методы

Исследование выполнено на базе трех клиник (ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Владивосток», ФГАОУ ВО ДВФУ, ГБУЗ «ГКБ №31 ДЗМ»). За период с сентября 2015 по июнь 2019 г. проспективно отобраны 207 пациентов (81 мужчина и 126 женщин) с 258 ПЭН толстой кишки. Средний возраст пациентов составил 61,6±11 года (33—84 года). Критериями включения служило наличие как минимум одного ПЭН размерами >5 мм у пациента, достигшего возраста 21 год и подписавшего письменное информированное добровольное согласие на использование его персональных и медицинских данных в научных целях. Критерии исключения: наличие у пациента какого-либо синдрома полипоза (диффузный семейный полипоз, синдром Гарднера, синдром Пейтца—Егерса и др.) или какого-либо воспалительного заболевания толстой кишки, в том числе в ремиссии (язвенный колит, болезнь Крона, лучевой колит); опухоли с эндоскопическими признаками глубокого инвазивного роста (бесструктурная поверхность: III тип по NICE, или 3-й тип по JNET, или Vn тип кишечных ямок по S. Kudo); промежуток между взятием биопсии и эндоскопическим удалением образования 60 сут и более; случаи, в которых противопоказаны диагностическая колоноскопия, эндоскопическая биопсия и/или эндоскопическое удаление образований.

Тип образования оценивали согласно Парижской классификации эпителиальных неоплазий, локализацию — согласно анатомическим ориентирам (от купола слепой кишки включительно до селезеночного изгиба — правая половина, от селезеночного изгиба включительно до ректосигмоидного изгиба — левая половина, отдельно — образования прямой кишки).

Перед удалением проводили «оптическую биопсию», т.е. оценку поверхности новообразований согласно общепринятым классификациям: классификации кишечных ямок по S. Kudo с дополнениями T. Kimura [16, 17]; а при невозможности ее использования — классификации NICE, модифицированной классификации Y. Sano, а также классификации WASP [18—20]. По результатам «оптической биопсии» новообразования объединены в 4 группы: «ГП», «ЗА», «Аденомы» и «Карциномы», в зависимости от типа ямочного и/или микрососудистого рисунка. Однако в дальнейшем ГП исключены из статистического анализа «оптической биопсии», поскольку все они расценены как зубчатые неоплазии, подлежащие удалению. После визуальной оценки поверхностей выполняли эндоскопическую щипцовую биопсию всех новообразований, количество биоптатов зависело от размеров образования и для образований <10 мм составляло 1 образец, 11—25 мм — 2, 26—40 мм — 3, >40 мм — 4. Количество образцов выбрано в соответствии с размером самого биоптата и степенью уменьшения образования в размерах после выполнения биопсии; такой подход обусловлен необходимостью сохранения возможности удаления новообразования единым блоком с максимальной долей вероятности. Полученные биоптаты фиксировали на полимерной основе и помещали в 10% раствор формалина, в дальнейшем выполняли стандартную подготовку препаратов к патоморфологическому исследованию. Когда результаты прижизненного патолого-анатомического исследования (ППИ) эндоскопической щипцовой биопсии были готовы, все новообразования снова объединяли в указанные ранее группы.

После выполнения биопсии образование удаляли: методом эндоскопической полипэктомии удалено 72 (28%) новообразования, методом эндоскопической резекции слизистой оболочки — 138 (53,5%), методом эндоскопической подслизистой диссекции — 48 (18,5%). Удаленное образование фиксировали за края на плотной полимерной основе при помощи игл из нержавеющей стали (в том числе удаленное фрагментами образование) и производили замеры образования в двух измерениях; в дальнейших расчетах использовали максимальный размер. Далее прикрепленное новообразование помещали в 10% раствор формалина, после чего выполняли стандартную подготовку препаратов для патоморфологического исследования. После ППИ операционного материала новообразования также объединяли в 4 группы для дальнейшего сравнения результатов каждого вида биопсии с эталонным ППИ всего удаленного новообразования. Патологоанатомические заключения оформляли согласно классификации ВОЗ 2010 г. [5], поскольку набор материала произведен с 2015 по 2019 г., до выхода классификации 2019 г.

Оценивали следующие показатели: чувствительность, специфичность и точность разных видов биопсии, а также уровень расхождения оценки различных видов биопсии и результатов ППИ операционного материала для каждой группы. Кроме того, анализировали влияние различных видов биопсии на выбор тактики ведения пациентов с учетом того, как она меняется в зависимости от принадлежности новообразования к той или иной группе.

Под случаями, для которых была бы выбрана неверная тактика, понимали следующие расхождения результатов биопсии и итогового патолого-анатомического диагноза: «ГП» — «Аденомы», «ГП» — «ЗА», «ГП» — «Карциномы», «Аденомы» — «Карциномы», «ЗА» — «Карциномы».

В качестве возможных факторов, влияющих на риск выбора неверного решения, помимо характеристик самого новообразования, рассматривали различные режимы визуализации (узкоспектральный режим, функцию увеличения, хромоскопию раствором индиго карминового), типы видеоэндоскопических стоек (результаты биопсий, выполненных на оборудовании со стандартным разрешением изображения, сравнивали с таковыми на стойках с HD-изображением), тип биопсийных щипцов для щипцовой биопсии. Для сравнения двух независимых групп исследования между собой по количественному признаку, не соответствующему нормальному распределению, порядковому или качественному признаку, использовали критерий Пирсона χ². Для поиска зависимостей в собранном материале путем определения значимости различий в средних значениях применяли дисперсионный анализ (ANOVA — ANalysis Of VAriance). Для определения операционных характеристик метода проводили расчет диагностической чувствительности, специфичности, эффективности (точности) по стандартным формулам с определением количества ложноположительных и ложноотрицательных ответов для каждого метода. Оценка значимости различий относительных величин в независимых выборках проведена с использованием t-критерия Стьюдента, его критические значения для соответствующих уровней значимости и чисел степеней свободы определяли по стандартной таблице. При всех вычислениях в данной работе уровень значимости p принимали равным 0,05. Для проведения статистического анализа данных использованы стандартные инструменты программы Microsoft Excel 2013.

Результаты

Всего в исследование включены 207 человек с выявленными и удаленными согласно дизайну исследования 258 новообразованиями толстой кишки. Правосторонних новообразований было 104 (40,3%); левосторонних — 119 (46,1%), в прямой кишке локализовалось 35 (13,6%) неоплазий. Средний размер образований составил 20,4±14,3 мм (от 5 до 120 мм). В 137 (53,1%) случаях образования имели полиповидную форму (0-Is, 0-Ip), а в 102 (39,5%) — классифицированы как поверхностно-распространяющиеся опухоли (LST), из них 59 случаев — опухоли гранулярного строения (LST-G-NM, LST-G-H), 43 — негранулярного (LST-NG-FE, LST-NG-PD). Неполиповидные образования (0-IIa, 0-IIa+IIc) наблюдались в 19 (7,4%) случаях.

Результаты «оптической» и щипцовой биопсии по сравнению с итоговым патолого-анатомическим заключением об исследовании операционного материала представлены в табл. 1.

Таблица 1. Распределение новообразований по группам в зависимости от морфологического строения

Примечание. «ГП» — гиперпластические полипы; «ЗА» — зубчатые аденомы; ППИОМ — прижизненное патологоанатомическое исследование операционного материала.

Таким образом, статистически значимые различия в уровне диагностированных ПЭН толстой кишки выявлены для всех групп образований при обоих методах предоперационной диагностики, за исключением количества ЗА, диагностированных при помощи «оптической биопсии», — их уровень статистически значимо не отличался от истинного количества ЗА, верифицированных после патолого-анатомического исследования операционного материала. С другой стороны, статистически значимого различия частоты расхождения предварительного и окончательного диагноза между данными эндоскопической и «оптической» биопсии (80 (31%) и 98 (38%) случаев соответственно) не было, p=0,11.

Чувствительность, специфичность и точность «оптической» и щипцовой биопсии представлены в табл. 2.

Таблица 2. Сравнение диагностических характеристик «оптической» и эндоскопической щипцовой биопсии

Таким образом, оба диагностических метода практически не различаются по чувствительности, специфичности и точности. Статистически значимые различия наблюдались лишь в диагностике аденом, где специфичность и точность щипцовой биопсии статистически значимо выше, чем у «оптической». Однако если рассматривать изолированно результаты «оптической биопсии», выполненной на современном HD-оборудовании с функцией увеличения, то «оптическая биопсия» перестает уступать, а в диагностике аденом и карцином — статистически значимо превосходит эффективность щипцовой биопсии (см. табл. 2).

В 58 (22,5%) случаях ориентировка на результаты эндоскопической щипцовой биопсии привела бы к неправильному выбору тактики, тогда как при использовании «оптической биопсии» — в 49 (19,4%), p=0,32. При эндоскопической щипцовой биопсии наиболее часто встречались следующие расхождениями: «ГП» — «ЗА» — 28 (48,3%) случаев и «Аденомы» — «Карциномы» — 19 (32,7%). Для «оптической биопсии» наиболее часто наблюдались расхождения «Аденомы» — «Карциномы» — 26 (53,1%) случаев, «ЗА» — «ГП» — 10 (20,4%).

При этом риск выбора неверной тактики чаще был возможен для более крупных поверхностно-распространяющихся опухолей; средний размер таких образований составил 18,9±2,48 мм, тогда как средний размер образований, для которых была выбрана верная тактика по результатам щипцовой биопсии, — 12,5±0,88 мм, p=0,045. Схожая картина наблюдалась и для результатов «оптической биопсии»: риск выбора неверной тактики выше для более крупных новообразований (26,1±2,9 мм) по сравнению с новообразованиями размером 19±0,8 мм, p=0,01. Локализация не оказывала статистически значимого влияния на результаты обоих методов (p=0,12 и p=0,36 соответственно).

Оценка влияния ранее указанных факторов на риск выбора неверной тактики ведения пациентов при использовании «оптической биопсии» представлена в табл. 3.

Таблица 3. Влияние методик улучшения изображения на риск выбора неверной тактики ведения пациента при использовании «оптической биопсии»

Таким образом, не отмечено статистически значимого снижения риска выбора неверной тактики ведения пациентов при применении различных функций улучшения изображения. Однако при анализе роли различных методик осмотра на риск выбора неверной тактики при использовании щипцовой биопсии получены несколько иные результаты (табл. 4). Так, использование функции увеличения для выбора места биопсии значительно снижает риск выбора неверной тактики (с 25 до 9,5%). Применение щипцов с увеличенным объемом чаш, а также хромоскопия с раствором индиго карминового и применение узкоспектрального режима не позволили статистически значимо снизить риск выбора неверного подхода к ведению пациента.

Таблица 4. Риск выбора неверной тактики при использовании щипцовой биопсии для диагностики поверхностных эпителиальных новообразований толстой кишки

Обсуждение

Эндоскопическая щипцовая биопсия в настоящее время рекомендуется как оптимальный метод предоперационной дифференциальной диагностики новообразований толстой кишки [21]. Однако в литературе накапливаются сообщения о том, что щипцовая биопсия не всегда адекватно позволяет диагностировать морфологическую картину новообразования. Так, M. Hwang и соавт. сообщали о несоответствии данных предоперационной биопсии и ППИОМ в 47,2% случаев, а H. Sung и соавт. докладывали о расхождении 39,8% между данными биопсии и ППИОМ [8, 9], что выше, чем полученные нами данные — 31%. Такая разница может быть объяснена различиями в дизайнах исследования: данные авторы рассматривали новообразования с интраэпителиальной неоплазией легкой и высокой степени в разных группах и не выделяли зубчатые аденомы в отдельную группу.

В современных практических рекомендациях имеется указание о необходимости биопсии всех ПЭН толстой кишки для исключения их малигнизации [21—23]. Однако, по сообщениям в литературе, достоверность эндоскопической щипцовой биопсии в выявлении фокусов аденокарциномы в аденоме невелика. Так, А.Р. Гаджиев и соавт. сообщали о 36,5%, а H. Sung и соавт. — о 26,4% чувствительности щипцовой биопсии в диагностике аденокарцином толстой кишки [9, 10]. По нашим данным, чувствительность эндоскопической щипцовой биопсии в диагностике малигнизации составила 35,9%, что соответствует данным литературы.

В качестве альтернативы эндоскопической щипцовой биопсии предлагается концепция «оптической биопсии», т.е. методика прогнозирования морфологического строения ПЭН толстой кишки путем визуальной оценки рисунков поверхности: в настоящее время предложены классификации типов кишечных ямок и микрососудистого рисунка на поверхности новообразований, а также их совокупности. «Оптическая биопсия» теоретически позволяет оценить морфологическое строение опухоли непосредственно во время эндоскопического осмотра и избежать расходов и потенциального риска щипцовой биопсии.

Классификация рисунков кишечных ямок по S. Kudo [16], которая позднее дополнена рисунками кишечных ямок у ЗА [17, 24], позволяет прогнозировать морфологическое строение ПЭН с уровнем совпадения с данными ППИОМ после удаления новообразований в 81,5% случаев. По нашим данным, прогноз морфологического строения ПЭН с использованием данной классификации совпал с результатами ППИОМ в 80,6% случаев. Следует отметить, что статистически значимые различия в диагностической ценности эндоскопической щипцовой биопсии и «оптической биопсии» не установлены (p=0,32).

В оригинале классификация S. Kudo должна применяться при работе на аппаратах с функцией увеличения [16]. Вместе с этим S. Sikka и соавт. сообщали о чувствительности 59% и специфичности 76% «оптической биопсии» с использованием данной классификации на аппаратах без функции увеличения при проведении эндоскопии в белом свете [25]. В нашем исследовании совокупные чувствительность и специфичность «оптической биопсии» в условиях эндоскопии в белом свете без использования функции увеличения составили 34,4 и 79,8% соответственно. Более низкая чувствительность «оптической биопсии» в наших результатах может быть объяснена характером выборки: в исследовании S. Sikka и соавт. проанализированы образования размером до 10 мм, тогда как средний размер образования в нашем исследовании составил 20,4 мм.

H. Kanao и соавт. сообщали о чувствительности 42,1% Vi типа кишечных ямок в диагностике аденокарцином [26]. По нашим данным, чувствительность «оптической биопсии» в диагностике аденокарцином составила 35,9%, при этом она статистически значимо не различалась с чувствительностью эндоскопической щипцовой биопсии (p>0,05). Однако H. Kanao и соавт. использовали увеличительную эндоскопию, тогда как в нашем исследовании увеличение применено лишь в 42 случаях. При изолированном анализе «оптической биопсии», выполненной нами на HD-аппаратуре с увеличением, ее чувствительность в диагностике карцином составила 75%, что статистически значимо выше результатов щипцовой биопсии — 35,9% (p<0,001). Низкая чувствительность щипцовой биопсии может быть объяснена очаговым характером малигнизации, который не всегда может быть отражен в биоптате (рис. 1а).

Рис. 1а. Сравнение гистологической картины образования после биопсии и полного удаления единым блоком, окраска гематоксилином и эозином.

Слева гистологическая картина материала биопсии: очаговая гиперплазия крипт без атипии (заключение: гиперпластический полип), справа — то же образование после удаления единым блоком (заключение: высокодифференцированная внутрислизистая аденокарцинома на фоне зубчатой аденомы с интраэпителиальной неоплазией высокой степени).

Дифференциальная диагностика зубчатых образований крайне важна с учетом различий в тактике — гиперпластические полипы практически не имеют риска малигнизации, тогда как зубчатые аденомы должны быть удалены, поскольку есть риск злокачественной трансформации. Чувствительность эндоскопической щипцовой биопсии и «оптической биопсии» в диагностике зубчатых аденом не различается по данным нашего исследования: 52,2 и 50% соответственно (p>0,05). T. Kimura и соавт. сообщали о чувствительности 65,5% «оптической биопсии» в диагностике зубчатых аденом, однако в их исследовании также использована увеличительная эндоскопия, что объясняет разницу в полученных данных [17]. Низкая чувствительность щипцовой биопсии может быть объяснена морфологическими критериями диагностики зубчатых аденом — это L- и T-деформации базальных отделов крипт, которые не всегда могут быть выявлены в биоптате (рис. 1б).

Рис. 1б. Сравнение гистологической картины образования после биопсии и полного удаления единым блоком, окраска гематоксилином и эозином.

Слева биоптат — тангенциальный срез слизистой оболочки толстой кишки, в котором определяются гиперплазированные крипты (заключение: гиперпластический полип). Справа операционный материал — то же образование после удаления единым блоком с L- и T-образной деформацией крипт без убедительных признаков дисплазии (заключение: «стелющаяся» зубчатая аденома).

Заключение

Эндоскопическая щипцовая биопсия не имеет преимущества перед «оптической биопсией» в дифференциальной диагностике поверхностных эпителиальных новообразований толстой кишки, а риск выбора неверной тактики, основываясь на данных этих двух методов, статистически значимо не различается. Тем не менее при использовании современного оборудования с разрешением высокой четкости и функцией увеличения диагностические показатели «оптической биопсии» статистически значимо превосходят таковые для щипцовой биопсии. Отказ от рутинной щипцовой биопсии заведомо неинвазивных поверхностных эпителиальных новообразований толстой кишки позволит сократить затраты на выполнение патолого-анатомического исследования биоптатов и улучшить результаты эндоскопических операций по удалению новообразований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Халин К.Д., Агапов М.Ю., Федоров Е.Д.

Сбор и обработка материала — Халин К.Д., Агапов М.Ю., Федоров Е.Д., Зверева Л.В., Огурченок Н.Е., Иванова Е.В., Двойникова Е.Р., Горбачев Е.В.

Статистическая обработка — Халин К.Д.

Написание текста — Халин К.Д., Огурченок Н.Е.

Редактирование — Федоров Е.Д., Зверева Л.В., Стегний К.В., Иванова Е.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Author contributions:

Study design and concept — Khalin K.D., Agapov M.Yu., Fedorov E.D.

Data collection and processing — Khalin K.D., Agapov M.Yu., Fedorov E.D., Zvereva L.V., Ogurchenok N.E., Ivanova E.V., Dvoynikova E.R., Gorbachev E.V.

Statistical analysis — Khalin K.D.

Text writing — Khalin K.D., Ogurchenok N.E.

Editing — Fedorov E.D., Zvereva L.V., Stegniy K.V., Ivanova E.V.

The authors declare that there is no conflict of interest.