Введение
Термин «печеночная остеодистрофия» включает различные нарушения костного обмена, в первую очередь остеопению и остеопороз, которые возникают у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Остеопения и остеопороз характеризуются снижением костной массы, ухудшением макро- и микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенному риску переломов при минимальной травме или в ее отсутствие [1]. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), вызванное как уменьшением скорости физиологического обмена костной ткани, так и нарушением процессов остеогенеза, является одним из наиболее частых внепеченочных осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями печени [2]. Распространенность остеопении и остеопороза у пациентов с хроническими заболеваниями печени выше, чем в общей популяции, и достигает почти 50%, а распространенность переломов варьирует в пределах 6—35% [3]. Независимо от этиологии и тяжести заболевания, у пациентов с заболеваниями печени остеопороз ухудшает качество жизни, отрицательно влияет на долгосрочный прогноз и обусловливает осложнения со стороны печени.
Ранее внимание исследователей по изучению проблемы остеопороза у пациентов гепатологического профиля было сосредоточено в основном на больных первичным билиарным холангитом (ПБХ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и терминальной стадией цирроза печени [4]. Известно, что распространенность остеопороза при ПБХ и при ПСХ составляет 20—32% и 15% соответственно [5].
Гораздо меньше известно о взаимосвязи между заболеваниями печени, не сопровождающимися холестазом, и состоянием костной ткани, однако предполагается, что заболевания печени, независимо от этиологии, оказывают неблагоприятное влияние на состояние костной ткани. Так, у пациентов с хроническими вирусными гепатитами B и C распространенность остеопороза может достигать 10—30% [6, 7]. Остеопороз выявляется у 25—34% пациентов с наследственным гемохроматозом; причем на его распространенность у этой категории пациентов не влияет наличие цирроза или гипогонадизма [8]. У пациентов с болезнью Вильсона—Коновалова остеопороз встречается практически в 50% случаев [9], а при циррозе печени остеопороз может быть выявлен в среднем у 12—28% пациентов [10]. Интересно, что трансплантация печени способна привести к повышению показателя МПК, особенно в случае отсутствия признаков холестаза и приема более низких доз глюкокортикостероидов [11]. Остеопения/остеопороз также относятся к часто встречающимся коморбидным состояниям при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), однако остается неясным, какой вклад вносит непосредственно НАЖБП в снижение МПК. В данном обзоре освещены вопросы эпидемиологии НАЖБП и остеопении, а также роль гепатокинов и остеокинов в патогенезе этих заболеваний.
Неалкогольная жировая болезнь печени и снижение минеральной плотности кости
Недавно опубликован систематический обзор и метаанализ, в котором изучается ассоциация между НАЖБП и снижением МПК у взрослых [12]. В метаанализ включены 19 исследований, в рамках которых оценивали влияние НАЖБП на МПК (9 исследований, 21 294 участника), на риск развития остеопороза (6 исследований 133 319 участников) и риск остеопоротических переломов (5 исследований, 227 901 участник). Согласно полученным результатам, НАЖБП ассоциировалась со снижением МПК (средняя разница 0,019 г/см2; 95% доверительный интервал (ДИ) от −0,036 до −0,002; I2=93%), увеличением рисков развития остеопороза (скорректированное отношение рисков (ОР)=1,28; 95% ДИ 1,08—1,52; I2=84%) и остеопоротических переломов (скорректированное ОР=1,17; 95% ДИ 1,00—1,37; I2=67%). Анализ по подгруппам в зависимости от этнической принадлежности показал, что НАЖБП была связана со снижением МПК, риском остеопороза или остеопоротических переломов только у азиатской популяции.
Для удобства изучения и краткости представления данных мы приводим таблицы с результатами исследований, включенных в метаанализ, в которых оценивалось влияние НАЖБП на МПК [13—23] (табл. 1), а также исследований, в рамках которых анализировали связь между НАЖБП и риском развития остеопороза и остеопоротических переломов [22—24] (табл. 2).
Таблица 1. Исследования по изучению влияния неалкогольной жировой болезни печени на минеральную плотность кости [12]
| Автор, страна и год | Размер выборки | Краткая характеристика участников | Метод диагностики НАЖБП | Оценка эффекта, основные выводы |
| Moon S.S. и соавт., Корея (2012) [13] | 163 НАЖБП, 102 контроль | Женщины в постменопаузе | УЗИ печени | НАЖБП ассоциирована со ↓ МПК: сОШ= –0,66 (95% ДИ от –0,105 до –0,027) |
| Kaya M. и соавт., Турция (2013) [14] | n=38 НАСГ, n=42 контроль | Мужчины и женщины 18—69 лет | Биопсия печени | МПК поясничного отдела была значительно выше в группе НАСГ, чем в контрольной группе (1,057±0,119 г/см2 по сравнению с 0,941±0,133 г/см2, p<0,001). В группе НАСГ не было статистически значимой связи между МПК и стадией фиброза по данным биопсии печени |
| Cui R. и соавт., КНР (2013) [15] | n=119 НАЖБП, n=105 контроль | Женщины в постменопаузе, мужчины 40—70 лет | УЗИ печени | У мужчин с НАЖБП МПК в области правой бедренной кости и шейки бедренной кости была ниже по сравнению с контролем (0,852±0,117 по сравнению с 0,930±0,123, p=0,002; 0,736±0,119 по сравнению с 0,812±0,132, p=0,004). У женщин с НАЖБП МПК в области правой бедренной кости была ниже, чем в контроле (0,725±0,141 по сравнению с 0,805±0,145, p=0,002) |
| Lee S.H. и соавт., Корея (2016) [16] | 2505 НАЖБП, 4130 контроль | Женщины в постменопаузе, мужчины >40 лет | УЗИ печени | НАЖБП ассоциирована со ↓ МПК у мужчин (сОШ= –0,013 (95% ДИ от –0,025 до –0,0014) и увеличением МПК у женщин (сОШ=0,021 (95% ДИ 0,0063—0,036) |
| Yang H.J. и соавт., Корея (2016) [17] | n=249 НАЖБП, n=610 контроль | Мужчины 20—69 лет | УЗИ печени | НАЖБП была обратно связана с МПК правого бедра (сОШ 0,797; 95% ДИ 0,645—0,984; p=0,035) и сывороточным остеокальцином (сОШ 0,948; 95% ДИ 0,910—0,988; p=0,011) |
| Umehara T. и соавт., США (2018) [18] | n=1690 НАЖБП, n=4399 контроль | Мужчины и женщины 40—75 лет | УЗИ печени | НАЖБП не оказала влияния на МПК: сОШ= –0,006 (95% ДИ –0,016—0,0038) |
| Lee D.Y. и соавт., Корея (2018) [19] | n=605 НАЖБП, n=3134 контроль | Женщины в постменопаузе | УЗИ печени | Средняя МПК поясничного отдела позвоночника (p=0,017) и шейки бедра (p<0,0001) была значительно ниже у женщин с НАЖБП, чем у женщин без НАЖБП |
| Xie R. и соавт., США (2022) [20] | НАЖБП: умеренно выраженный стеатоз n=281, выраженный стеатоз n=489, n=1210 без НАЖБП | Мужчины и женщины 20 —59 лет | Транзиентная эластография с контролируемой вибрацией | Зависимость между НАЖБП и МПК в области поясничного отдела представляла собой U-образную кривую с точками перегиба на уровне 236 дБ/м и 262 дБ/м |
| Hansen S.G. и соавт., Дания (2022) [21] | НАЖБП n=78, НАСГ n=37, контроль n=32 | Мужчины и женщины 18—76 лет | Биопсия печени | Не выявлено достоверных различий между МПК в области поясничного отдела позвоночника (1,09±0,12 г/см2, 1,11±0,18 г/см2 и 1,12±0,15 г/см2, p=0,69) в группах контроля, НАЖБП и НАСГ соответственно или между МПК в области тазобедренного сустава (1,10±0,15 г/см2, 1,12±0,13 г/см2 и 1,09±0,13 г/см2, p=0,48) в группах контроля, НАЖБП и НАСГ соответственно. Не выявлены корреляции между индексом активности НАЖБП (NAS) и МПК в области поясничного отдела позвоночника (r=0,06, p=0,471), а также МПК в области бедра (r= –0,03, p=0,716) |
| Hassan A.M. и соавт., Египет (2023) [22] | n=50 НАЖБП, n=50 контроль | Женщины и мужчины >18 лет | УЗИ печени | У пациентов с НАЖБП выявлено более выраженное снижение МПК по сравнению с группой контроля (– 2,29±0,4 по сравнению с –1,53±0,1; p< 0,001) |
| Barchetta I. и соавт., Италия (2023) [23] | n=1872 НАЖБП | Женщины и мужчины 18—65 лет | Протонная магнитно-резонансная спектроскопия, неинвазивные маркеры НАЖБП и фиброза печени (FLI, NAFLD-LFS, FIB-4) | У лиц с ожирением и остеопенией/остеопорозом значение индекса FIB-4 было выше, чем у лиц с нормальной МПК (p<0,001). Значения индекса FIB-4 были выше при наличии разрушенной микроархитектоники кости (p<0,001); между значением этого индекса, концентрацией остеокальцина в сыворотке крови (p<0,001) и концентрацией ИФР-1 в сыворотке крови (p<0,001), которые снижались при наличии остеопении/остеопороза, выявлена отрицательная корреляционная связь |
Примечание. Все исследования были перекрестными по дизайну. ДИ — доверительный интервал, ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; МПК — минеральная плотность костей; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; сОШ — скорректированное отношение шансов; УЗИ — ультразвуковое исследование; FLI — индекс стеатоза печени; NAFLD-LFS — индекс содержания жира в печени при НАЖБП; FIB-4 — индекс фиброза печени (Fibrosis-4 Index); NAS — шкала оценки активности НАЖБП.
Таблица 2. Исследования по изучению влияния неалкогольной жировой болезни печени на риск развития остеопороза и остеопоротических переломов [12]
| Автор, страна и год | Дизайн исследования | Размер выборки | Краткая характеристика участников | Метод диагностики НАЖБП | Оценка эффекта, основные выводы |
| Li M. и соавт, КНР (2012) [24] | Перекрестное | НАЖБП n=2352, контроль n=5445 | Женщины и мужчины >40 лет | УЗИ печени | НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопоротических переломов: для мужчин сОШ=2,53 (95% ДИ 1,26—5,07); для женщин сОШ=1,26 (95% ДИ 0,82—1,95) |
| Chen H.J. и соавт., КНР (2018) [25] | Ретроспективное | НАЖБП n=4318, контроль n=17 272 | Женщины и мужчины >35 лет | На основании кода МКБ из медицинских карт | НАЖБП ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОШ=1,35 (95% ДИ 1,2—1,53) |
| Chen D.Z. и соавт., КНР (2018) [26] | Перекрестное | НАЖБП n=64, контроль n=64 | Женщины в постменопаузе | УЗИ печени | Умеренно выраженный и выраженный стеатоз печени выступал независимым фактором риска остеопороза: сОР=2,1 (95% ДИ 1,2—3,9) |
| Wang Y. и соавт., КНР (2018) [27] | Перекрестное | НАЖБП n=614, контроль n=2081 | Женщины и мужчины 55—85 лет | УЗИ печени | НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопоротических переломов у мужчин (сОШ=1,86; 95% ДИ 1,06—3,27), но не у женщин (сОШ=1,05; 95% ДИ 0,74—1,48) |
| Shen Z. и соавт., КНР (2020) [28] | Ретроспективное | n=1720 (656 — со сниженной МПК, 1064 — контроль) | Женщины и мужчины | УЗИ печени, неинвазивные маркеры НАЖБП | НАЖБП ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОР=2,3 (95% ДИ 1,81—2,91) |
| Sung J. и соавт., Корея (2020) [29] | Ретроспективное | НАЖБП n=8804, контроль n=3656 | Женщины и мужчины | УЗИ печени | НАЖБП не ассоциирована с ↑ риском развития остеопороза: сОР=0,84 (95% ДИ 0,65—1,1) |
| Ciardullo S. и соавт., США (2021) [30] | Перекрестное | НАЖБП n=879, контроль n=905 | Женщины и мужчины >50 лет | Транзиентная эластография с контролируемой вибрацией | НАЖБП не ассоциирована с остеопорозом ни у мужчин (сОШ=0,65; 95% ДИ 0,4—1,1), ни у женщин (сОШ=1,1; 95% ДИ 0,64—1,88) |
| Zhai T. и соавт., США (2021) [31] | Перекрестное | НАЖБП n=5060, контроль n=4469 | Женщины и мужчины 20—59 лет | Неинвазивные методы: FLI, индекс HIS, индекс NFS | НАЖБП не ассоциирована с переломом бедра (сОШ=0,66; 95% ДИ 0,12—3,61) и переломом позвонков (сОШ=0,65; 95% ДИ 0,23—1,79) |
| Loosen S.H. и соавт., Германия (2022) [32] | Ретроспективное | НАЖБП n=50689, контроль n=50689 | Женщины и мужчины >18 лет | УЗИ печени | НАЖБП ассоциирована с ↑ риском остеопороза (скорректированное HR=1,32; 95% ДИ 1,24—1,42) и остеопоротических переломов (скорректированное HR=1,25; 95% ДИ 1,19—1,32) |
| Wester A. и соавт., Швеция (2022) [33] | Ретроспективное | НАЖБП n=10678, контроль n=99176 | Женщины и мужчины >18 лет | На основании кода Международной классификации болезней из медицинских карт | НАЖБП не ассоциирована с повышенным риском остеопоротических переломов (скорректированное отношение рисков 0,99; 95% ДИ 0,89—1,09) |
| Hassan A.M. и соавт., Египет (2023) [22] | Перекрестное | НАЖБП n=50, контроль n=50 | Женщины и мужчины >18 лет | УЗИ печени | Распространенность остеопороза была выше в группе НАЖБП, чем в контрольной группе (19/50 по сравнению с 0/50; p<0,001) |
| Barchetta I. и соавт., Италия (2023) [23] | Перекрестное | n=1872 НАЖБП | Женщины и мужчины 18—65 лет | Протонная магнитно- резонансная спектроскопия, неинвазивные маркеры НАЖБП и фиброза печени (FLI, LFS, FIB-4) | Более высокое значение индекса FIB-4 ассоциировано с повышенной хрупкостью костей (ОШ=3,8; 95% ДИ 1,5—9,3). Данная ассоциация сохранялась значимой после поправки на пол, возраст, ИМТ, сахарный диабет, статус курения и уровень паратиреоидного гормона при многофакторном регрессионном анализе (ОШ=1,91; 95% ДИ 1,15—3,17; p<0,01). Площадь под ROC-кривой=0,842; 95% ДИ 0,795—0,890; p<0,001) |
Примечание. ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; сОШ — скорректированное отношение шансов; УЗИ — ультразвуковое исследование; FLI — индекс стеатоза печени; NAFLD-LFS — индекс содержания жира в печени при НАЖБП; FIB-4 — индекс фиброза печени (Fibrosis-4 Index); HR — отношение рисков; ROC — receiver operating characteristic (рабочая характеристика приемника), или «кривая ошибок».
Исходя из данных, приведенных в табл. 1, 2, невозможно сделать однозначное заключение о наличии и характере взаимосвязи между НАЖБП и сниженной МПК или повышенным риском остеопоротических переломов. Причиной полученных противоречий могут выступать в первую очередь различные методы верификации НАЖБП, использованные в представленных исследованиях. В подавляющем большинстве исследований, в которых НАЖБП диагностирована на основании ультразвукового исследования печени, признанного в настоящее время «золотым стандартом» диагностики стеатоза печени [34], показано, что у пациентов с НАЖБП МПК была ниже, чем у лиц группы контроля. При этом в исследованиях, в которых НАЖБП диагностирована с помощью других методов обследования (биопсия печени, транзиентная эластография, неинвазивные маркеры НАЖБП), ассоциации между НАЖБП и сниженной МПК или остеопорозом не выявлены. Любопытно, что в некоторых исследованиях установлено, что больные НАЖБП имели более низкие значения МПК в области правого бедра по сравнению с контрольной группой [15, 17].
Опубликованы работы, в которых обсуждаются потенциальные причины несоответствия значений МПК, измеренных в различных отделах скелета [34—36]. Помимо технических причин, таких как артефакты и неправильное положение пациента во время исследования, могут иметь значение и патологические, и физиологические причины. Физиологические причины несоответствия значений МПК между разными отделами скелета могут быть обусловлены различной степенью нагрузки на эти отделы скелета или недостатком эстрогенов. Так, например, известно, что дефицит эстрогенов у женщин в период постменопаузы ускоряет потерю трабекулярной костной ткани, и, таким образом, МПК снижается преимущественно в области поясничного отдела позвоночника, а не в шейке бедра, что приводит к дискордантности значений МПК между этими участками скелета. Патологические причины несоответствия значений МПК в различных локализациях могут включать наличие остеофитов в области позвонков и кальцификацию аорты, что приводит к завышению значений Т-критерия в области поясничного отдела позвоночника по сравнению с таковым в области шейки бедра.
Молекулярные механизмы
И печень, и костная ткань обладают самостоятельной эндокринной функцией, секретируя гепатокины [37] и остеокины [38], благодаря которым печень и костная ткань ведут между собой «перекрестный диалог». Интересно, что печеночную остеодистрофию у пациентов с хроническими заболеваниями печени четко идентифицируют как одно из проявлений нарушенного взаимодействия между печенью и костной тканью. В то же время нарушение функции печени у пациентов с остеопорозом чаще рассматривают в качестве побочного эффекта лекарственной терапии по поводу остеопороза, а не прямого влияния остеопении/остеопороза на функцию печени. Далее мы подробнее остановимся на описании некоторых гепатокинов и остеокинов и их функциях во взаимодействии между костной тканью и печенью.
Гепатокины: от печени к костям
Фактор роста фибробластов 21 (FGF21) — один из членов подсемейства факторов роста фибробластов, который синтезируется преимущественно печенью [39]. Основными стимулами для секреции FGF21 являются голодание, диета с высоким содержанием жиров и углеводов, физические упражнения. Дефицит FGF21 способствует развитию стеатоза, воспаления, повреждения гепатоцитов и фиброза печени [40]. В исследовании на мышах — моделях НАЖБП показано, что введение данной молекулы обладало противовоспалительным и противоопухолевым действием и способствовало предотвращению трансформации неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в гепатоцеллюлярную карциному [41]. В то же время у трансгенных мышей, у которых наблюдалась избыточная экспрессия FGF21, отмечено выраженное снижение массы трабекулярных костей, а у мышей с нокаутом FGF21, напротив, зарегистрировано увеличение костной массы [42]. В отличие от четких и неопровержимых доказательств влияния FGF21 на метаболизм костной ткани, полученных в исследованиях на животных, клинических исследований, посвященных изучению роли этой молекулы в патогенезе нарушений обмена костной ткани, мало, и их результаты остаются противоречивыми. Например, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) введение длительно действующего аналога FGF21 сопровождалось снижением уровня маркеров формирования костного матрикса в крови (инсулиноподобный фактор роста 1-го типа, остеокальцин, N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа и костная фракция фермента щелочной фосфатазы) и увеличением концентрации маркера резорбции костной ткани в крови, С-телопептида коллагена I типа [43].
В исследовании S.Y. Lee и соавт. (2020) показана отрицательная корреляция между МПК в области позвоночника и уровнем FGF21 в крови [44]. В более ранней работе, P. Lee и соавт. (2013), продемонстрировано обратное: выявлена положительная связь между уровнем FGF21 в крови и общей МПК у здоровых женщин [45]. В исследовании W. Hu и соавт. (2019) получены данные о том, что у женщин в постменопаузе сывороточная концентрация FGF21 была ассоциирована с МПК в области поясничного отдела позвоночника, но не с концентрацией маркеров костного метаболизма или наличием остеопоротических переломов [46]. В клиническом исследовании у детей и взрослых с ожирением не выявлены корреляции между FGF21 и значениями МПК [47]. Таким образом, роль FGF21 в «перекрестном диалоге» между печенью и костной тканью остается противоречивой и является предметом дальнейшего изучения.
Фетуины A и B — гепатокины, которые принимают участие в регуляции гомеостаза [48]. Фетуин A — провоспалительный гепатокин, который синтезируется печенью, жировой тканью и обладает широким спектром биологических функций. Повышение уровня фетуина A в сыворотке крови коррелирует с высоким содержанием жира в печени [49]. Фетуин A считается одной из молекул, вовлеченных в патогенез НАЖБП и связанных с ней коморбидных состояний [49]. Кроме того, фетуин A является одним из важных белков костного матрикса, который регулирует минерализацию и препятствует патологической кальцификации мягких тканей [50]. В экспериментальных исследованиях показано, что введение фетуина A способствует уменьшению размеров видимых остеолитических очагов и эрозий поверхности костей у мышей [51]. В работе Е.В. Папичева и соавт. (2019) установлено, что у больных ревматоидным артритом с пониженным уровнем фетуина A в крови наблюдались более высокая частота выявления остеопороза и остеопоротических переломов, снижение МПК в области поясничного отдела позвоночника, шейки бедра и проксимального отдела бедренной кости [50].
Несколько поперечных исследований с небольшим количеством участников показали, что более высокие уровни фетуина A связаны с более высокими значениями МПК в одном или нескольких участках скелета [52, 53]. В более крупном исследовании, в котором принимали участие мужчины и женщины в возрасте ≥65 лет (n=4714), связи между уровнем фетуина A в крови и риском переломов выявлено не было, несмотря на положительную корреляцию этого маркера со значениями МПК [54].
Показано, что подобно фетуину A фетуин B ведет к нарушению углеводного обмена и его уровень может быть повышен в сыворотке крови у пациентов с СД2 и НАЖБП с фиброзом [55]. В 4-летнем проспективном исследовании выявлено, что более высокий исходный уровень фетуина B был ассоциирован с заболеваемостью остеопорозом (скорректированное ОШ=1,179; 95% ДИ 1,119—1,243, p=0,009) [56]. На рисунке представлены молекулярные механизмы взаимодействия печени и костной ткани.
«Перекрестный диалог» печени и костной ткани. Пояснения в тексте.
Остеокины: от костной ткани к печени
Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) — фосфатурический гормон, синтезируемый остеоцитами [57]. Данный остеокин препятствует дифференцировке остеобластов и минерализации костного матрикса, а также увеличивает экскрецию фосфатов почками [58]. Высокий уровень FGF23 в сыворотке крови ассоциирован с гипофосфатемическим рахитом [59]. В экспериментальных работах показано, что выраженное повышение уровня FGF23 в крови усиливает воспаление в ткани печени [60, 61].
У пациентов с СД2 и НАЖБП наблюдались значительно более высокие уровни FGF23 в крови, чем у пациентов без НАЖБП, независимо от наличия СД2 [62]. Более того, частота заболеваемости НАЖБП увеличивалась по мере роста концентрации FGF23 в крови. Уровень FGF23 служил независимым предиктором развития НАЖБП и коррелировал со значением индекса стеатоза печени (Fatty Liver Index — FLI), что косвенно свидетельствует об участии данной молекулы в патогенезе НАЖБП [62].
С полученными данными согласуются результаты недавно опубликованного исследования с большим количеством участников (n=1827), в котором оценивается концентрация FGF23 в крови у пациентов с НАЖБП [63]. У больных НАЖБП наблюдался повышенный уровень FGF23 в крови по сравнению с участниками без НАЖБП, и он не зависел от наличия у пациентов СД2. Концентрация FGF23 в крови была независимо связана с НАЖБП и содержанием жира в печени [63].
Остеокальцин — костно-специфический белок неколлагенового ряда, который экспрессируется остеобластами [38]. Исходно полагали, что данный гормон нужен для минерализации костной ткани, однако роль данной молекулы не ограничивается только участием в костеобразовании. Декарбоксилированная форма остеокальцина участвует в регуляции энергетического обмена [38]. Показано, что у мышей, нокаутных по гену остеокальцина, развивалась развернутая клиническая картина ожирения, сахарного диабета и лишь незначительно выраженная остеопения [64]. У мышей дикого типа, получавших западный тип питания, остеокальцин способствовал улучшению чувствительности к инсулину [65], а также снижению накопления триглицеридов и малонового диальдегида в гепатоцитах. В южнокорейском исследовании с участием 7067 женщин в пре- и постменопаузе без остеопении или остеопороза уровень остеокальцина в крови находился в обратной зависимости от наличия НАЖБП [66]. Таким образом, на данный момент сделать вывод о роли остеокальцина во взаимосвязи НАЖБП и сниженной МПК не представляется возможным. Чтобы описать значение остеокальцина для прогрессирования НАЖБП и развития остеопении, а также возможные мишени терапии, необходимы дальнейшие исследования с участием животных-моделей и проспективные клинические исследования.
Склеростин (SOST) — секретируется остеоцитами, которые находятся в созревшей костной ткани [67]. Склеростин ингибирует дифференцировку остеобластов и уменьшает скорость формирования кости [68]. В настоящее время моноклональные антитела против SOST используются для лечения тяжелых форм остеопороза [69]. В исследованиях у грызунов с нокаутом гена склеростина описано заметное увеличение объема костной ткани наряду со снижением содержания жира в теле и повышением чувствительности тканей к инсулину. После введения нейтрализующих антител к склеростину у мышей не зафиксировано развития ожирения при кормлении обесогенной диетой, используемой для моделирования ожирения у лабораторных животных [70].
Установлено, что уровень склеростина в крови пациентов с циррозом печени значительно повышается [71]. В то же время уровень склеростина в крови оказался значительно ниже у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами контрольной группы, что может отражать снижение секреции склеростина костной тканью [72]. На сегодняшний день остается неясным, можно ли использовать уровень склеростина в крови в качестве суррогатного маркера метаболического состояния костной ткани у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Кроме того, интересным для дальнейшего изучения является вопрос о том, способна ли терапия моноклональными антителами против склеростина замедлить повреждение печени при лечении тяжелого остеопороза или нет.
Заключение
В рамках данного обзора литературы мы рассмотрели взаимосвязь между неалкогольной жировой болезнью печени, мультисистемным заболеванием, ассоциированным с повышенным риском развития различных хронических неинфекционных заболеваний, и снижением минеральной плотности костей, а также риском остеопоротических переломов. Благодаря тщательному изучению проблемы взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с остеопенией и/или остеопорозом наряду с традиционно рассматриваемыми механизмами патогенеза неалкогольной жировой болезни печени стали известны и органокины, в частности гепатокины и остеокины, которые также могут принимать активное участие в развитии и прогрессировании и заболевания печени, и нарушений обмена костной ткани. Не вызывает сомнений тот факт, что пациенты с неалкогольной жировой болезнью печени, особенно те, что имеют дополнительные факторы риска остеопороза и остеопоротических переломов, нуждаются в проведении дополнительного обследования с целью своевременной диагностики остеопороза, профилактики переломов и назначения адекватной терапии. В то же время вполне вероятно, что появление данных о гепатокинах и остеокинах, с помощью которых печень и кости могут регулировать состояние и функции друг друга, откроет новые возможности в плане усовершенствования диагностики и повышения эффективности лечения неалкогольной жировой болезни печени и сниженной минеральной плотности костей.
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках гранта РНФ-БРФФИ: «Распространенность и факторы, ассоциированные с нарушениями костно-мышечного статуса, у пациентов молодого и среднего возраста с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени в российской и белорусской популяциях» (проект №23-45-10030, 2023—2025 гг.).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Funding source. This work was carried out as part of the RSF-BRFFR grant: “Prevalence and Factors Associated with Bone and Muscle Status Disorders in Young and Middle-Aged Patients with Arterial Hypertension and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in the Russian and Belarusian Populations” (Project No. 23-45-10030, 2023—2025).