Введение

Болезнь Вильсона (БВ) — аутосомно-рецессивно наследуемое нарушение обмена меди в гепатоцитах, вызванное мутациями в гене ATP7B с зарегистрированной распространенностью 1:30 000—50 000 [1]. Данных о клинической распространенности БВ нет, но глобальная генетическая распространенность оценивается примерно как 1:7026 [2, 3]. Значительное несоответствие между количеством клинически встречающихся случаев БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть обусловлено генетически-фенотипической гетерогенностью и/или сложной диагностикой, особенно в детском возрасте, когда нейропсихиатрические признаки и симптомы не учитываются в дифференциальной диагностике БВ.

Ген ATP7B кодирует фермент ATP7B, называемый трансмембранной АТФазой, транспортирующей медь, которая необходима для ее включения в церулоплазмин и для выведения меди с желчью. Недостаток или дисфункция этого фермента приводят к прогрессирующему накоплению меди в нескольких органах, особенно в печени, нервной системе, роговице, почках и сердце.

Известно, что в детском возрасте преобладает печеночный фенотип этого заболевания. Неправильная утилизация меди приводит к ее задержке и хроническому повреждению печени. Токсичность меди может вызвать повреждение других органов или тканей (особенно головного мозга, глаз, почек, эритроцитов и хрящей). У детей с БВ могут наблюдаться бессимптомные заболевания печени, цирроз или острая печеночная недостаточность (ОПН) с неврологическими симптомами и признаками психических расстройств или без них [1]. Примерно у 20—30% пациентов с БВ наблюдается ОПН, в то время как у большинства других пациентов при отсутствии лечения развивается хронический прогрессирующий гепатит или цирроз печени [4].

Ранняя диагностика, скорее всего, приведет к почти нормальной продолжительности жизни и удовлетворительному здоровью при условии, что пациент хорошо переносит эффективные лекарственные препараты, пожизненно придерживается режима лечения и имеет постоянный доступ к лекарствам [5].

Диагноз БВ устанавливают на основании клинической картины и визуализации головного мозга. В отличие от взрослых с неврологическими проявлениями БВ признаки и симптомы двигательных расстройств у детей менее выражены и, следовательно, их сложнее обнаружить. Кроме того, пациенты/родители могут не сообщать об этих симптомах, поскольку основное внимание уделяется заболеванию печени. Основные двигательные симптомы, описанные у детей, включают тремор, легкую атаксию и дизартрию со слюнотечением. Очень редко возникает быстро прогрессирующая дистония. Симптомы психических нарушений могут не распознаваться как симптом БВ. Они распространены у взрослых, у каждого четвертого из них симптомы проявляются при поступлении, и почти у всех симптомы развиваются в течение болезни [6—8]. Расстройства настроения с депрессией и тревогой наблюдаются у 50% взрослых с БВ и, по-видимому, являются основным психиатрическим симптомом у пациентов детского возраста. Однако мало что известно о распространенности этих симптомов у детей. Их можно интерпретировать как расстройство адаптации, поскольку дети, особенно подростки, приспосабливаются к жизни с хроническим заболеванием, требующим лечения.

Когнитивные нарушения могут быть вначале легкими и иногда обратимыми, но у многих со временем усиливаются. У детей это в основном влияет на внимание, обучение и обработку информации, но по мере взросления ребенка проявляется влияние на более высокие функции, включая исполнительное познание (гибкость, планирование и принятие решений), визуально-пространственные навыки и вербальное мышление [9]. Когнитивные трудности в школе могут игнорироваться и приписываться пропуску занятий из-за визитов в больницу, побочных эффектов лекарств и т.д. У многих, но не у всех пациентов с БВ могут быть аномалии мозга, определяемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Изменения могут иметь место до обнаружения неврологических или печеночных проявлений, а некоторые исчезают после лечения хелаторами меди. В литературе представлено ограниченное количество исследований, сообщающих о результатах МРТ мозга у детей с БВ [10—12].

Поражения с высокой интенсивностью сигнала в базальных ганглиях на изображениях, взвешенных по T1, обычно сопровождают поражение печени при БВ, то есть изменения, вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени. Поражения с высокой интенсивностью сигнала на изображениях, взвешенных по T2, отражают поражение мозга при болезни БВ, которые обычно включают изменения в глубоком сером веществе (скорлупа, хвостатое ядро и таламические ядра) и белом веществе мезоцефалии и моста, а также атрофию (не отмечено у детей с болезнью БВ) [13—16].

Обнаружить сильное накопление меди в мозговом веществе может магнитно-резонансная спектроскопия, которая является неинвазивным методом исследования метаболизма мозга. Она позволяет выявить аномалии метаболитов до того, как структурные изменения станут видны на МРТ, и ее использование хорошо описано у взрослых с БВ. Исследования БВ у детей подтвердили, что этот метод визуализации дает возможность выявить ранние неврологические изменения даже с помощью обычной МРТ и предоставить важную информацию для мониторинга прогрессирования заболевания [17].

Диагностика БВ у детей с запущенными заболеваниями печени обычно не вызывает затруднений, поскольку есть классические биохимические признаки нарушения обмена меди [1]: снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови. Однако этот показатель может варьировать в зависимости от возраста [18, 19], и на него могут влиять другие заболевания печени, неправильное питание и воспалительные состояния, поскольку церулоплазмин в основном вырабатывается печенью и функционирует как белок острой фазы воспаления. Используется и определение уровня меди в моче, однако интерпретация показателей суточной экскреции меди с мочой может быть затруднена из-за совпадения с другими типами заболеваний печени, особенно при ОПН или при хроническом холестазе другой этиологии [18, 20].

Таким образом, ранняя диагностика БВ представляет сложную проблему и может затягиваться на несколько лет.

Данная статья посвящена разбору клинических случаев детей, которым диагноз гепатоцеребральной дистрофии установлен в возрасте старше 15 лет.

Клинический случай 1

Пациент И., 17 лет, поступил в гематологическое отделение для обследования с жалобами на носовые кровотечения (1—2 эпизода в год) с возраста 11 лет.

При обследовании по месту жительства выявлены тромбоцитопения — 78·10⁹/л, снижение уровня фибриногена — 1,31 г/л, ускорение тромбинового времени до 21 с, протромбинового времени до 15 с, снижение уровня протромбиновой активности по Квику до 65,0%.

При осмотре обращали на себя внимание высокий рост пациента (190 см, z-score: 1,87; перцентиль: 96,9), астенический тип телосложения (масса тела 65 кг, индекс массы тела (ИМТ) 18 кг/м², z-score: –1,54; перцентиль: 6,2). Кожа чистая, обычной окраски. Видимые слизистые оболочки чистые. Периорбитальные тени. Сердечная деятельность удовлетворительная (частота сердечных сокращений (ЧСС) 76 в минуту, артериальное давление (АД) 117/68 мм рт. ст.). В легких везикулярное дыхание, равномерно проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются, частота дыхательных движений (ЧДД) 18 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень пальпируется у края реберной дуги, уплотнена, край заострен, бугристый. Селезенка не пальпируется. Петли кишечника эластичные, безболезненные. Физиологические отправления не нарушены. Неврологическая симптоматика не отмечена. Видит, слышит, контактен, на вопросы отвечает адекватно.

При клинико-лабораторном обследовании в гематологическом отделении выявлены тромбоцитопения со снижением уровня тромбокрита, снижение уровня альбумина, незначительное повышение уровня общего билирубина с преобладанием непрямой фракции, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) до двух верхних границ нормы, а также изменения в коагулограмме (табл. 1).

Таблица 1. Лабораторные показатели пациента И. 17 лет (период пребывания в гематологическом отделении ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; АДФ — аденозиндифосфат.

Исключена вирус-ассоциированная этиология гепатита.

Учитывая выявленные лабораторные отклонения, дифференциальную диагностику провели с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, полидефицитными состояниями, дебютом гемобластоза, аплазией кроветворения. Выполнена пункция костного мозга, признаков дебюта гемобластоза, аплазии кроветворения нет.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлена выраженная диффузная неоднородность паренхимы печени, определялись множественные разнокалиберные цирротические узлы (признаки крупноузлового цирроза печени), увеличенные до 15—20 мм лимфатические узлы, округлой формы, гипоэхогенной структуры в области ворот печени.

Проведено УЗИ органов мошонки, признаки патологии не выявлены.

Выполнена компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости (рис. 1—3) с внутривенным контрастированием (ультравист). КТ-картина представлена выраженной неоднородностью паренхимы печени, наличием во всех сегментах правой и левой доли множественных разнокалиберных образований без четких контуров, преимущественно округлой и овальной формы, однородных по своей структуре; спленомегалией.

Рис. 1. Результаты компьютерной томографии. Картина структурных изменений печени и спленомегалии у пациента И. 17 лет.

Рис. 2. Диаметр воротной вены у пациента И. 17 лет (17,9 мм).

Рис. 3. Диаметр нижней полой вены у пациента И. 17 лет (28,7 мм).

Для уточнения диагноза проведены лапароскопическая биопсия печени и морфологическое исследование ее ткани. При этом макроскопическая картина (рис. 4) представлена крупноузловым циррозом печени (множественные крупные цирротические узлы диаметром от 3—4 мм до 7—8 мм).

Рис. 4. Макроскопическая картина: крупноузловой цирроз печени.

При морфологическом исследовании ткани печени (рис. 5—7) обнаружено фиброзирование портальных трактов с формированием разноразмерных ложных долек без центральных вен. В соединительной ткани портальных трактов и септ воспалительная инфильтрация, представленная лимфоцитами и плазматическими клетками; помимо клеток воспалительного инфильтрата выявлены многочисленные пролиферирующие желчные протоки мелкого калибра с неравномерно выраженным перидуктальным фиброзом.

Рис. 5. Микроскопическая картина.

Окрашивание гематоксилином и эозином, ×20.

Рис. 6. Микроскопическая картина.

Трихромное окрашивание по Массону, ×20.

Рис. 7. Результаты иммуногистохимического исследования с анти-CK7, ×20.

При трихромном окрашивании по Массону капсула неравномерно склерозирована, под капсулой определяются участки перигепатоцеллюлярного фиброза, а также фиброзированные портальные тракты с формированием разноразмерных ложных долек без центральных вен.

При иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании биопсийного материала аномалии фенотипа не выявлены. Визуализированы многочисленные пролиферирующие желчные протоки мелкого калибра с неравномерно выраженным перидуктальным фиброзом. Морфологическая картина с учетом данных визуализации и ИГХ-исследования говорит о наличии крупноузлового цирроза печени.

С целью дальнейшего обследования пациент был переведен в гастроэнтерологическое отделение. Учитывая имеющиеся данные проведенного лабораторного и инструментального обследования, дифференциальную диагностику проводили с болезнью Вильсона, аутоиммунным гепатитом, склерозирующим холангитом (в том числе первичным склерозирующим холангитом и аутоиммунным склерозирующим холангитом).

Проведена МРТ органов брюшной полости с контрастированием (гадовист). При этом обнаружено уменьшение размеров печени (рис. 8), неоднородность ее структуры (рис. 9). При МР-холангиографии внутрипеченочные желчные протоки не расширены, без дефектов наполнения. В воротах печени множественные лимфатические узлы до 6—10 мм по короткой оси. Желчный пузырь вытянутой формы, с продольным размером 9,0 см, сечением до 4,0 см, с перегибом в теле, без дефектов наполнения, стенка не утолщена (0,2 см). На фоне артефактов внутрипеченочные желчные протоки плохо прослеживаются, сужены, вероятно, склерозированы. Правый печеночный проток до 0,15 см, левый печеночный проток до 0,26 см, общий печеночный проток до 2,5 мм, участков выпадения сигнала нет. Общий желчный проток имеет диаметр 3,4 см, без дефектов наполнения. Вирсунгов проток не расширен. Поджелудочная железа не увеличена в размерах: 2,2×1,2×1,8 см, структура ее однородная, контуры ровные. Проток поджелудочной железы не расширен (до 0,2 см), не извитой. Селезенка увеличена в размерах: 11,2×11,3×4,6 см, структура ее однородная. Селезеночная вена расширена (1,0 см). Под селезенкой полоска жидкости с толщиной слоя до 0,3 см.

Рис. 8. Краниокаудальный размер печени у пациента И. 17 лет (148 мм) по данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости.

Рис. 9. Неоднородность структуры печени (множественные узлы диаметром от 0,2 см до 2,0 см) у пациента И. 17 лет по данным магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости.

При эзофагогастродуоденоскопии признаки варикозного расширения вен пищевода и желудка не выявлены. В ходе диагностики печеночно-специфические аутоантитела не обнаружены, проведены дополнительные лабораторные тесты (табл. 2). Определены лейкопения, снижение уровня альбумина, сывороточного железа, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), значительное снижение уровня церулоплазмина, высокий уровень экскреции меди с мочой.

Таблица 2. Лабораторные показатели пациента И. 17 лет (период пребывания в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза.

Юноша консультирован офтальмологом, при офтальмологическом осмотре обнаружены кольца Кайзера—Флейшера (рис. 10). При МРТ головного мозга (рис. 11, 12) на серии DWI, SWI, FLAIR, T1- и T2-взвешенных томограмм получены изображения субтенториальных и супратенториальных структур. Срединные структуры не смещены. Дифференцировка на серое и белое вещество сохранена. В области базальных ядер визуализируются периваскулярные пространства. Определяются диффузные, в целом симметричные изменения МР-сигнала (гиперинтенсивный МР-сигнал на T2 и FLAIR ВИ с повышением на DWI (b-1000) без истинной рестрикции на ADC-карте) от лентикулярных ядер (скорлупы), что чуть более выражено слева. Незначительно расширена большая затылочная цистерна (вариант анатомического развития). Сильвиев водопровод проходим. Мозолистое тело допустимой формы и конфигурации, сохранной толщины.

Рис. 10. Осмотр со щелевой лампой: кольцо Кайзера—Флейшера.

Рис. 11. Результаты магнитно-резонансной томографии. Симметричные диффузные изменения МР-сигнала (гиперинтенсивный МР-сигнал на Т2 и FLAIR ВИ с повышением на DWI (b-1000) без истинной рестрикции на ADC-карте).

Рис. 12. Результаты магнитно-резонансной томографии. МР-визуализация изменений у пациента с болезнью Вильсона.

Молекулярно-генетическое обследование. Методом массового параллельного секвенирования на приборе MiSeq (Illumina, Inc., США) проведен анализ кодирующей последовательности 47 генов, ассоциированных с наследственными заболеваниями. Выявлен описанный ранее как патогенный (HGMD_ID CI951903) вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 8 гена ATP7B (chr13:52532497T>TG) в гетерозиготном состоянии, приводящий к сдвигу рамки считывания (NM_000053.4: c.2304dupC, p.(Met769HisfsTer26)). Выявленный вариант нуклеотидной последовательности зарегистрирован в контрольной выборке Genome Aggregation Database (gnomAD v2.1.1) с аллельной частотой 0,011390%. Глубина покрытия точки ×1678. Согласно критериям ACMG, данный вариант является патогенным (PVS1, PM3, PM2, PP5). Кроме того, выявлен описанный ранее как патогенный (HGMD_ID CM930059) вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 14 гена ATP7B (chr13:52518281G>T) в гетерозиготном состоянии, приводящий к миссенс-замене (NM_000053.4: c.3207C>A, p.(His1069Gln)). Выявленный вариант нуклеотидной последовательности зарегистрирован в контрольной выборке Genome Aggregation Database (gnomAD v2.1.1) с аллельной частотой 0,101870%. Алгоритмы предсказания патогенности миссенс-вариантов FATHMM, fathmm_MKL_coding, M_CAP, PROVEAN, SIFT4G, SIFT, Polyphen2_HVAR, Polyphen2_HDIV, DEOGEN2, LRT оценивают данный вариант как вероятно патогенный, в то время как MutationAssessor, PrimateAI — как нейтральный. Комплексная оценка патогенности метапредикторами: MetaSVM — патогенный, MetaLR — патогенный. Глубина покрытия точки ×732. Согласно критериям ACMG, данный вариант является патогенным (PM3, PM2, PM5, PM1, PP3, PP2, PS3, PP1, PP5).

Обсуждение

Данные обследования ребенка в возрасте 17 лет, в том числе молекулярно-генетическое исследование, свидетельствуют о печеночной форме болезни Вильсона с исходом в цирроз печени, компенсированный на момент обследования. Однако данные МРТ головного мозга, при которой обнаруживается гиперинтенсивный МР-сигнал на Т2 и FLAIR ВИ Т2, свидетельствуют о поражении головного мозга и не исключают развития и неврологических проявлений. Кроме того, заинтересованность внутрипеченочных желчных протоков, определяемая как при МР-холангиографии, так и при гистологическом исследовании ткани печени, свидетельствует (при отсутствии иммунопатологических изменений) о первичном склерозирующем холангите.

На основании проведенного обследования пациенту И. 17 лет установлен диагноз: болезнь Вильсона, печеночная форма с исходом в цирроз печени компенсированный, функциональный класс A по Чайлд—Пью, и с формированием портальной гипертензии.

Ребенку назначен D-пеницилламин в дозе 10 мг на 1 кг массы тела в сутки под контролем анализов крови и под наблюдением в динамике за возможными неврологическими проявлениями заболевания с постепенным увеличением дозы до 20 мг на 1 кг массы тела в сутки. При невозможности терапии хелаторами меди вследствие прогрессирования цитопении или при появлении неврологической симптоматики рекомендовано назначение препаратов цинка в дозе 4 мг на 1 кг массы тела в сутки. При декомпенсации цирроза печени показана трансплантация печени. Урсодезоксихолевая кислота 15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Витаминотерапия.

Клинический случай 2

Пациент Г., 16 лет, в марте 2023 г. поступил в гематологические отделение в связи с выявленными по месту жительства изменениями в анализах крови (лейкопения — 2,50·10⁹/л, тромбоцитопения — 25·10⁹/л).

Из анамнеза известно, что в марте 2023 г. упал в автобусе, неудачно подставив под грудь руку. На следующий день появилась боль за грудиной. Обратились в поликлинику по месту жительства, сдан клинический анализ крови, в котором выявлены выраженные изменения (лейкопения, тромбоцитопения). Со слов мамы, на протяжении нескольких месяцев (декабрь 2022 г. — февраль 2023 г.) у ребенка отмечались замедление речи при разговоре, замирания (как будто забывал или подбирал слова), замирания во время еды, неуклюжесть, снижение остроты зрения. До настоящего времени мама считала ребенка здоровым. Амбулаторно (в рамках диспансеризации) лабораторное обследование не проводилось. В детскую поликлинику обращались по поводу острых респираторных инфекций (2—3 раза в год), инфекций оториноларингологических структур (2—3 раза в год), получения справок для посещения спортивных секций.

При объективном осмотре: юноша астенического типа телосложения, рост 185 см (z-score: 1,47; перцентиль: 92,9), масса тела 54 кг (ИМТ 15,4 кг/м², z-score: –2,57; перцентиль: 0,5). При визуальном осмотре глаз обращали на себя внимание зеленовато-коричневого цвета кольца по краям роговицы обоих глаз, напоминающие кольца Кайзера—Флейшера (рис. 13). Кожа обычной окраски с единичными петехиями, мелкими экхимозами на ногах. Периорбитальные тени. Сердечная деятельность удовлетворительная. В легких везикулярное дыхание, равномерно проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются, ЧДД 19 в минуту, ЧСС 78 в минуту, АД 120/70 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень пальпируется у края реберной дуги, безболезненная, плотная, край заострен. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления не нарушены. Неврологическая симптоматика не отмечена. Видит, слышит, контактен, на вопросы отвечает адекватно. При офтальмологическом осмотре подтверждено наличие колец Кайзера—Флейшера (см. рис. 13).

Рис. 13. Визуальный осмотр глаз — кольца Кайзера—Флейшера.

В течение госпитального периода проведено лабораторное обследование (табл. 3) и выполнена инструментальная диагностика.

Таблица 3. Лабораторные показатели пациента Г. 16 лет (период пребывания в гематологическом отделении ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Исключена вирус-ассоциированная этиология гепатита. Учитывая выявленные изменения в анализах крови, дифференциальную диагностику провели с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, полидефицитными состояниями, дебютом гемобластоза, аплазии кроветворения, болезнью Вильсона. Выполнена пункция костного мозга — признаков дебюта гемобластоза, аплазии кроветворения нет.

Для дальнейшего обследования юноша был переведен в гастроэнтерологическое отделение. При эзофагогастродуоденоскопии (рис. 14) визуализировано варикозное расширение вен пищевода I—II степени, без угрозы кровотечения.

Рис. 14. Эндоскопическая картина варикозного расширения вен пищевода I—II степени у пациента Г. 16 лет.

Выполнена непрямая фиброэластометрия печени на аппарате FibroScan Compact 530 (ECHOSENS, Франция). Средний показатель 23,2 kPa, межквартильный размах (IQR) 1,5. IQR/ср. 11% — соответствует F4 по шкале Metavir (цирроз печени).

При клинико-лабораторном обследовании в отделении гастроэнтерологии выявлены анемия, лейкопения, тромбоцитопения, изменения в биохимическом анализе крови, а также высокие показатели суточной экскреции меди с мочой (табл. 4).

Таблица 4. Лабораторные показатели пациента Г. 16 лет (период пребывания в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. Проба с пеницилламином не выполнена по причине риска декомпенсации состояния ввиду поступления в кровь дополнительного количества меди при проведении пробы. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза.

При КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастным усилением (ультравист) КТ-картина представлена структурными изменениями печени с уменьшением размера органа (дистрофия), фиброзными изменениями клетчатки брюшной полости, выраженной спленомегалией (рис. 15).

Рис. 15. Результаты компьютерной томографии. Картина изменений печени и селезенки у пациента Г. 16 лет.

При МРТ головного мозга выявлены структурные изменения в проекции базальных ядер, а также по ходу проводящих путей (вероятно, метаболического происхождения) как проявление основного заболевания. Визуализированы расширение наружных (слабое) и внутренних (умеренное) ликворных пространств заместительного характера, умеренная гипоплазия червя мозжечка и медиобазальных отделов гемисфер мозжечка с заместительным расширением большой цистерны мозга (рис. 16, 17).

Рис. 16. Результаты магнитно-резонансной томографии (режим FLAIR), аксиальная плоскость. Изменения сигнала дисметаболической природы в области базальных ядер.

Рис. 17. Результаты магнитно-резонансной томографии (режим FLAIR), аксиальная плоскость. Аналогичные изменения по ходу кортикоспинального тракта.

Выполнена электроэнцефалография (ЭЭГ). Корковая ритмика бодрствования сформирована соответственно возрасту. Типичные разряды эпилептиформной активности не обнаружены. При проведении функциональных проб патологических изменений корковой ритмики не было. За время исследования эпилептические приступы и их ЭЭГ-паттерны не зарегистрированы.

Пациент осмотрен врачом-неврологом: сознание ясное, на осмотр реагирует адекватно, команды и инструкции выполняет. Рвоты, судорог при осмотре нет. Менингеальных симптомов нет. Исследование черепных нервов: глазные щели S=D, анизокория D³S. Косоглазие — впечатление об альтернирующем расходящемся OU. Нистагма нет. Конвергенция и аккомодация не нарушены. Движения глазных яблок в полном объеме, при прослеживании вверх — отведение чаще левого глазного яблока кнаружи. Фотореакции (прямая и содружественная) живые, симметричные с двух сторон. Лицо симметричное в покое и при мимике. Болезненности тригеминальных точек нет. Язык в полости рта по средней линии. Небные, глоточные рефлексы живые, симметричные с двух сторон. Двигательно-рефлекторная сфера: атрофии мышц и контрактур нет. Мышечный тонус ближе к физиологическому. Мышечная сила сохранена. Сухожильные рефлексы живые, с рук и ног — средней степени, D³S. Кожные рефлексы (брюшные, подошвенные) живые, симметричные с двух сторон. Патологических рефлексов нет. Поверхностная и глубокая чувствительность ориентировочно не нарушена. Симптомов натяжения нет. Координаторная сфера: в позе Ромберга легкое пошатывание. Пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно. Походка не изменена. На пятках и мысках ходит удовлетворительно. Тазовые функции контролирует. Акрогипергидроз выражен умеренно.

Обсуждение

Данные обследования ребенка в возрасте 16 лет свидетельствуют о смешанной форме болезни Вильсона с исходом в цирроз печени, субкомпенсированный, класс В по Чайлд—Пью, с развитием синдрома портальной гипертензии: варикозное расширение вен пищевода I—II степени без угрозы кровотечения, трехростковая цитопения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), вторичная коагулопатия.

Рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования с целью выявления мутаций в гене ATP7B.

Тактика терапии: назначение препаратов цинка и D-пеницилламина противопоказано из-за выраженной цитопении и высоких значений суточной экскреции меди с мочой (нативная экскреция), так как назначение хелаторов обеспечит поступление в кровь дополнительного количества меди, что может привести к декомпенсации состояния (вплоть до летального исхода). Назначены посиндромная терапия, препараты урсодезоксихолевой кислоты 15 мг на 1 кг массы тела в сутки, витаминотерапия. 13.05.2023 пациенту проведена трансплантация печени от посмертного донора.

Клинический случай 3

Пациентка А., 16 лет, в мае 2022 г. переведена в педиатрическое отделение сочетанной патологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» из ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2 ДЗМ». Из анамнеза известно, что с середины апреля 2022 г. беспокоила слабость, быстрая утомляемость. За медицинской помощью не обращалась, данное состояние расценено как усталость от нагрузок в школе. В апреле 2022 г. гостила у бабушки в Мордовии, пила воду из колодца. Спустя 5 дней на груди появились зудящие папуловезикулезные высыпания с последующим распространением на спину, голову, лицо. Осмотрена врачом-педиатром на дому, установлен диагноз ветряной оспы, назначена терапия. На 3-й день болезни отмечено пожелтение склер, кожи. К 7-му дню иктеричность склер и кожи усилилась. Еще через 5 дней моча стала темной, кал — светлым, появился отечный синдром (выраженные отеки на нижних конечностях). Бригадой СМП госпитализирована в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница №2 ДЗМ».

В ходе лабораторной диагностики выявлены анемия (гемоглобин 101 г/л с последующим снижением до 90 г/л), лейкоцитоз (15·10⁹/л), тромбоцитопения (167·10⁹/л), выраженная коагулопатия (протромбиновый индекс 10%), снижение уровня фибриногена до 0,94 г/л, выраженная гипербилирубинемия (общий/прямой 463/249 мкмоль/л), признаки гепатита умеренной степени активности (АлАТ/АсАТ 38,7/228,9 Ед/л, ГГТП 156 Ед/л). При УЗИ органов брюшной полости визуализированы диффузные изменения паренхимы печени, увеличенный желчный пузырь с отеком парапузырной клетчатки, выявлены признаки холецистита, асцита. Исключена вирус-ассоциированная природа гепатита. Для дообследования переведена в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

При объективном осмотре: девушка нормостеничного типа телосложения, рост 168 см (z-score: –0,90; перцентиль: 18,4), масса тела 68,3 кг (ИМТ 24,2 кг/м², z-score: 1,01; перцентиль: 84,4). При визуальном осмотре обращали на себя внимание выраженная иктеричность кожи и слизистых оболочек, отечный синдром (бедра, голени, стопы, асцит). Живот увеличен в объеме, визуально напоминает «лягушачий», кожа в области живота натянута, с блеском и единичными стриями, глубокая пальпация затруднена, перкуторно и пальпаторно признаки асцита. Геморрагический синдром — выраженные экхимозы в местах инъекций. В общем анализе крови обнаружены анемия, эритропения, тромбоцитопения, нейтрофилез. В биохимическом анализе крови определялись снижение уровня общего белка, альбумина, значительная гипербилирубинемия с преобладанием непрямой фракции, повышение цитолитической активности крови, повышение уровня ГГТП до пяти верхних границ нормы, снижение уровня церулоплазмина, выраженные изменения в коагулограмме (табл. 5).

Таблица 5. Лабораторные показатели пациентки А. 16 лет (период пребывания в педиатрическом отделении сочетанной патологии ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Учитывая выявленные изменения лабораторных показателей, дифференциальную диагностику проводили с болезнью Вильсона (стадия фульминантного гепатита, протекающая с явлением острой печеночной недостаточности), токсическим поражением печени, синдромом нижней полой вены, листериозом. Исключена вирус-ассоциированная этиология гепатита.

Пациентка осмотрена офтальмологом: кольца Кайзера—Флейшера при осмотре со щелевой лампой не обнаружены. Исследован метаболизм меди (табл. 6). Для дальнейшего обследования пациентка была переведена в гастроэнтерологическое отделение.

Таблица 6. Лабораторные показатели пациентки А. 16 лет (период пребывания в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ»)

Примечание. Проба с пеницилламином не выполнена по причине риска декомпенсации состояния ввиду поступления в кровь дополнительного количества меди при проведении пробы.

При КТ органов брюшной полости визуализированы диффузные изменения паренхимы (множественные очаги уплотнения 44HU на фоне диффузно снижения плотности 23HU), увеличение размеров печени, селезенки, скопление жидкости в парапузырной клетчатке (рис. 18—23).

Рис. 18. Результаты компьютерной томографии, венозная фаза, коронарная плоскость. Гепатоспленомегалия у пациентки А. 16 лет.

Рис. 19. Лимфаденопатия (белые стрелки) у пациентки А. 16 лет.

Рис. 20. Результаты компьютерной томографии, режим MIP. Расширение воротной вены (белая стрелка), селезеночной вены (черная стрелка) у пациентки А. 16 лет.

Рис. 21. Результаты компьютерной томографии, венозная фаза аксиальная плоскость. Расширение перипортальных пространств (белая стрелка) у пациентки А. 16 лет.

Рис. 22. Результаты компьютерной томографии. Картина циркулярного утолщения, вероятно, подслизистого слоя желудка (по типу отека, выделено стрелками) у пациентки А. 16 лет.

Рис. 23. Результаты компьютерной томографии, венозная фаза аксиальная плоскость. Жидкость в парапузырной клетчатке (белые стрелки) у пациентки А. 16 лет.

По результатам МРТ головного мозга признаков структурных изменений головного мозга нет. При КТ органов грудной клетки признаков очаговых и инфильтративных изменений нет. Увеличение внутригрудных лимфатических узлов не обнаружено.

Молекулярно-генетическое обследование: выявлена мутация c.2128G>A (p.Gly710Ser) в экзоне 8 гена ATP7B и с.4125-2А>G в экзоне 20 в компаунд-гетерозиготном состоянии.

Обсуждение

Данные обследования ребенка в возрасте 16 лет, в том числе результат молекулярно-генетического обследования, свидетельствуют о печеночной форме болезни Вильсона в стадии фульминантного гепатита, протекающей с явлением острой печеночной недостаточности.

Тактика терапии: назначение препаратов цинка и D-пеницилламина противопоказано из-за выраженной цитопении и высоких уровней суточной экскреции меди с мочой (нативная экскреция), так как назначение хелаторов меди обеспечит поступление в кровь дополнительного количества меди, что может привести к декомпенсации состояния (вплоть до летального исхода). Назначена посиндромная терапия, препараты урсодезоксихолевой кислоты 15 мг на 1 кг массы тела в сутки, витаминотерапия. Пациентке выполнена трансплантация печени от родственного донора.

Заключение

Многообразие клинических симптомов, зачастую первоначально не связанных специалистом с болезнью Вильсона при ранних признаках ее проявления, может создавать сложность диагностики заболевания и удлинять путь до окончательной верификации диагноза, что приводит к потере оптимального времени для начала лечения и к формированию высокой потребности в трансплантации печени.

Проявления болезни Вильсона могут обусловить ошибочный диагноз или неуточненный диагноз в долгосрочной перспективе.

Особое внимание должно быть уделено пациентам с неопределенным (криптогенным/идиопатическим) гепатитом, криптогенным фиброзом и циррозом печени, печеночной недостаточностью, рецидивирующими желудочно-кишечными кровотечениями, носовыми кровотечениями, Кумбс-негативной гемолитической анемией, которая может протекать как единичный острый эпизод или иметь хронический характер, а также с неврологическими или психопатологическими нарушениями неустановленной этиологии. Скрининг на болезнь Вильсона должен быть частью обследования каждого ребенка с патологией печени [21].

При данном заболевании крайне важна ранняя диагностика, так как своевременно установленный диагноз позволяет заблаговременно и в полном объеме начать медикаментозную терапию, предотвратить прогрессирование болезни, остановить развитие осложнений, в том числе с показаниями к трансплантации печени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.