Введение

Болезнь Вильсона (БВ), также известная как «гепатолентикулярная дегенерация» — это аутосомно-рецессивно наследуемое нарушение обмена меди, которое вызвано мутациями гена ATP7B, располагающегося на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоящего из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований). Ген ATP7B кодирует образование транспортирующей медь АТФазы P-типа — белка-переносчика меди ATP7B, необходимого для включения меди в молекулу апоцерулоплазмина (церулоплазмин без меди), переноса меди из апоцерулоплазмина в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека) и последующего выведения меди с желчью [1—3]. Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B приводят к его нестабильности и снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов, сопровождаются нарушением выведения меди с желчью и накоплением ее сначала в печени, а затем в других тканях, особенно в центральной нервной системе, почках или роговице [2, 4, 5].

Медь является важным микроэлементом и кофактором нескольких ферментов. Она регулирует внутриклеточный метаболизм, а также клеточные сигнальные пути. Медьсодержащие металлотионины включают супероксиддисмутазу Cu/Zn, цитохромоксидазу, бета-гидроксилазу допамина и лизилоксидазу, которая играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани [2, 6].

Суточная потребность в меди составляет от 0,9 до 1,7 мг [2, 7]. К продуктам с высоким содержанием меди относятся моллюски (устрицы), шоколад, грибы, капуста, орехи, печень и почки. В среднем в рационе содержится от 2 до 5 мг меди, и поскольку поступающая с пищей медь превышает количество, необходимое организму, для поддержания гомеостаза меди она обычно выводится с желчью. У взрослого человека медь содержится в количестве от 1,2 до 2,2 мг на 1 кг массы тела и накапливается в основном в печени, головном мозге и почках [2, 8].

Метаболизм меди. Поступившая в организм медь всасывается в тонком кишечнике при посредничестве белка-переносчика меди 1 (copper transporter1 — CTR1). Поглощенная медь затем секретируется энтероцитами в кровь, связывается в комплексы с альбумином и аминокислотами и быстро по системе портального кровообращения поступает в печень с помощью фермента, транспортирующего медь — белка ATP7A [9].

Поступление меди в гепатоциты обеспечивается белком-переносчиком CTR1. Затем медь связывается с белками, которые действуют как шапероны, обеспечивая доставку меди в аппарат Гольджи, где медь с помощью белка ATP7B включается в молекулу апоцерулоплазмина с образованием холоцерулоплазмина (церулоплазмин с 6—8 молекулами меди), который и секретируется в кровь или, при избытке, выводится с желчью.

При наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене ATP7B выведение ее из клеток нарушается. Медь накапливается внутри клеток.

Внутриклеточная перегрузка медью индуцирует выработку активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу, который сопровождается изменениями проницаемости митохондриальных мембран, к повреждению ДНК и увеличению экспрессии проапоптотических белков, а затем индуцирует апоптоз [10, 11].

При БВ в результате токсикоза медью в основном поражаются печень и головной мозг, хотя страдают и другие органы. Считается, что БВ в детском возрасте имеет преобладающий печеночный фенотип. Нейропсихиатрические проявления хорошо описаны у взрослых с БВ, но общая осведомленность об их признаках и симптомах в детском возрасте, особенно при отсутствии симптомов поражения печени, низкая. Своевременное лечение улучшает течение заболевания и прогноз.

Эпидемиология. Распространенность БВ составляет приблизительно 1:30000 [3]. В гене ATP7B уже обнаружено более 900 мутаций, из которых более 700 являются патогенными и вызывают БВ. Миссенс-мутация H1069Q является наиболее распространенной (50—80%) в Европе и Северной Америке, в то время как мутация R778L более распространена (14—49%) в странах Дальневосточной Азии, а Arg778L — в Азии. Однако сообщалось о необычных генетических вариантах, включая наличие трех различных миссенс-мутаций и случаи сегментарной однополой изодисомии [2, 4, 12]. Большинство пациентов являются либо гомозиготами, либо сложными гетерозиготами по распространенным мутациям.

Данных о клинической распространенности БВ нет, но глобальная генетическая распространенность оценивается примерно как 1:7026. Согласно прогнозам, гетерозиготность в Великобритании составляет 2,5% от общей численности населения. По опубликованной информации базы данных Euro Wilson, с 2005 по 2009 г. зарегистрировано 415 новых случаев, причем примерно половина из них были лица моложе 18 лет [13, 14]. Значительное несоответствие между количеством клинически выявленных случаев БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано с генетически-фенотипической гетерогенностью и/или низкой частотой диагностики, особенно у детей, если у них наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические симптомы заболевания, но БВ не учитывается при дифференциальной диагностике.

В России среди пациентов с подтвержденным диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3% [15].

Генетика и эпигенетика. Различные варианты мутаций в гене ATP7B приводят к различным фенотипам заболеваний. У пациентов с гомозиготной мутацией H1069Q часто наблюдаются проявляющиеся в старшем возрасте неврологические симптомы, чем у сложных гетерозиготных пациентов. У пациентов с усекающими мутациями часто выявляется острая печеночная недостаточность (ОПН).

При БВ отсутствует четкая корреляция генотипа/фенотипа, что указывает на потенциальную роль эпигенетических факторов окружающей среды и питания в формировании фенотипов заболевания. Секвенирование следующего поколения позволяет идентифицировать оба мутантных аллеля у 95% пациентов, но следует учитывать ряд ограничений [16]:

— во-первых, молекулярные дефекты за пределами кодирующих областей и в соседних интронных/экзонных соединениях гена и делеции при использовании этих методов все равно могут быть пропущены;

— во-вторых, высокая эффективность этих методов исследования сопряжена с риском выявления вариантов неизвестной значимости, которые создают трудности для диагностики.

Идентификация одной мутации, вызывающей заболевание, подтверждает диагноз БВ только при наличии определенных клинических симптомов и биохимических признаков нарушения обмена меди. У бессимптомных детей для достоверного подтверждения диагноза БВ необходима идентификация двух патогенных мутаций [2, 17].

Отрицательный мутационный анализ не исключает БВ. Необходимы дополнительные исследования корреляции генотипа и фенотипа, чтобы понять несоответствие между фенотипом и различными печеночными и нервно-психическими проявлениями заболевания [4, 12, 16].

Патогенез. С момента открытия и клонирования гена ATP7B в 1993 г. знания о генетической основе БВ значительно расширились. Однако патогенез не был полностью расшифрован, и объяснение фенотипической изменчивости по-прежнему отсутствует.

Патофизиология. При БВ дефектная АТФаза (белок ATP7B) приводит к нарушению связывания ионов меди с апоцерулоплазмином и уменьшению экспорта меди из клеток и к прогрессирующему накоплению меди в пораженных органах [2, 18]. Избыток меди негативно влияет на функцию митохондрий гепатоцитов, вызывая нарушение использования энергии и синтеза холестерина, что вызывает стеатоз. Хроническое повреждение гепатоцитов приводит к воспалению или гепатиту, а попытки восстановления поврежденных тканей обусловливают фиброз. Со временем медь, не связанная с церулоплазмином, накапливается в других органах, включая головной мозг, почки и роговицу, что приводит к повреждению клеток, вызванному свободными радикалами. В головном мозге длительное воздействие высокого содержания меди вызывает повреждение астроцитов и демиелинизацию, в основном в базальных ганглиях и таламусе. Высокое содержание свободной меди в крови в результате окислительного повреждения вызывает неиммунный гемолиз. Почечная тубулопатия возникает из-за повышенного содержания меди в мозговом веществе почек.

Клинические проявления. БВ у детей может развиться в любом возрасте. Средний возраст дебюта клинических проявлений в детском возрасте составляет 13,2 года (диапазон от 5 до 35 лет) [2, 19], но симптоматика заболевания может возникать раньше или позже. В возрасте до 3 лет симптомы БВ появляются редко и являются необычными, поскольку для развития токсикоза медью в организме требуется время [2, 7].

Клинические фенотипы БВ разнообразны (табл. 1).

Таблица 1. Клинические проявления болезни Вильсона у детей [20]

Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит.

У большинства детей чаще всего наблюдаются печеночные проявления заболевания, хотя у некоторых (4—6%) они могут сопровождаться незначительными неврологическими симптомами. У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) нервно-психические проявления с поражением печени или без него наблюдаются чаще. И диагноз БВ, даже при отсутствии заболеваний печени, не следует упускать из виду [2—4, 16, 20].

Печеночные проявления. Заболевание печени впервые выявляется у 60% пациентов с БВ во всех возрастных группах. Печеночные проявления весьма разнообразны и могут варьировать от бессимптомных биохимических изменений, осложнений хронических заболеваний и стеатоза до острого гепатита, ОПН, хронического гепатита и цирроза печени [3]. Поражение печени может протекать совершенно бессимптомно, могут быть случайно обнаружены повышенное содержание печеночных ферментов или аномальные результаты ультразвукового исследования (УЗИ) печени. БВ может сопровождаться признаками и симптомами любой формы заболевания печени. Прогрессирование может быть медленным или очень быстрым. Скрининг на БВ должен быть частью обследования любого ребенка с патологией печени.

На ранней стадии у пациентов может не быть симптомов заболевания, но происходит накопление меди в клетках. По мере прогрессирования процесса у пациентов могут проявляться признаки и симптомы хронического заболевания печени (например, гепатоспленомегалия) или осложнения уже сформировавшегося цирроза печени (например, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен). Диагноз БВ всегда должен учитываться при дифференциальной диагностике у любого ребенка или подростка (молодого человека) с аномальными печеночными пробами или клиническими признаками неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) или аутоиммунного заболевания печени [2, 16, 21, 22].

ОПН — это тяжелая форма БВ, характеризующаяся желтухой, гепатитом, гепатомегалией и коагулопатией с энцефалопатией или без нее, у ранее считавшихся здоровыми детей. Исследовательская группа по изучению острой печеночной недостаточности у детей (Pediatric Acute Liver Failure — PALF) предлагает определять ОПН, когда международное нормализованное отношение (МНО) ≥1,5 при наличии энцефалопатии или МНО ≥2,0 независимо от наличия энцефалопатии [23].

У некоторых детей в анамнезе могут быть заболевания, похожие на гепатит, которые сопровождались рецидивирующей желтухой, гемолитической анемией или повышенным уровнем трансаминаз [4]. Некоторые клиницисты рассматривают это проявление как переход ОПН в хроническую печеночную недостаточность, поскольку при гистологическом исследовании неизменно обнаруживаются признаки ранее существовавшего хронического поражения печени.

Острая или хроническая печеночная недостаточность определяется у пациентов с острым гепатитом, который сопровождается желтухой (общий сывороточный билирубин >5 мг/дл или >85 мкмоль/л) и коагулопатией (МНО >1,5), а также асцитом и/или печеночной энцефалопатией в течение 4 недель [24]. Отличительными признаками ОПН при БВ (вильсоновская ОПН) от других причин печеночной недостаточности являются относительно небольшое повышение уровня печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы — АсАТ, аланинаминотрансферазы — АлАТ), соотношение АсАТ/ АлАТ, часто превышающее 2, нормальный или субнормальный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), ассоциация с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией из-за высокого содержания свободной меди в крови, что приводит к высокому уровню общего билирубина, коагулопатии, не поддающейся лечению витамином K, энцефалопатии и почечной недостаточности. При этом отношение ЩФ к общему билирубину, как правило, менее 4, [2, 4, 16, 20].

Общие признаки и симптомы могут включать боль в животе, анорексию, судороги, желтуху, гепатоспленомегалию, асцит, сосудистый рисунок по типу головы медузы, сосудистую сеть по типу паутины и кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Желтуха проявляется сильнее, чем при других хронических заболеваниях печени, и это может быть вторичным по отношению к сопутствующему внутрисосудистому гемолизу в дополнение к декомпенсации функции печени.

Поражение печени при БВ может имитировать НАЖБП, аутоиммунный гепатит и/или острый инфекционный гепатит.

При гистологическом исследовании часто обнаруживается цирроз печени. Иногда у пациентов с полностью бессимптомным течением могут быть биохимические или генетические признаки БВ, и это считается «молчащей» БВ [20].

Диагностика поражений печени. БВ остается трудно диагностируемой, и установление диагноза зависит от сочетания клинических признаков, лабораторных маркеров накопления меди, гистологического исследования, концентрации меди в печени и генетического анализа [2, 3, 25]. Результаты клинического обследования, как правило, неспецифичны и варьируют от обычной желтухи до явных проявлений хронических заболеваний печени, таких как гепатоспленомегалия, асцит, пальмарная эритема, сосудистая сеть по типу паутины и т.д. Кольца Кайзера—Флейшера — золотистые или серо-коричневые помутнения на периферической поверхности роговицы, видимые при исследовании с помощью щелевой лампы или невооруженным глазом, становятся более заметными по мере прогрессирования заболевания. Биохимические анализы включают исследования уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина в сыворотке крови со связанной фракцией, альбумина в сыворотке крови, протромбинового времени и глюкозы для оценки повреждения печени и ее синтетической функции. Высокий уровень билирубина (>300 мкмоль/л) при относительно низком уровне трансаминаз (100—500 МЕ/л), ГГТП и ЩФ указывают на БВ, хотя и не являются патогномоничными признаками.

Первым симптомом может быть Кумбс-отрицательная гемолитическая анемия. Тромбоцитопения связана с гиперспленизмом при установленной портальной гипертензии. Несмотря на недостаточность для диагноза каждого отдельного параметра, совокупность трех ключевых биохимических маркеров (низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови, низкий уровень меди в сыворотке крови и высокая экскреция меди с мочой) является весьма предсказуемой для установления диагноза БВ.

Однако при использовании этих параметров существует ряд «подводных камней» [2, 26, 27]:

— уровень церулоплазмина может быть нормальным или повышенным из-за заболеваний печени или других воспалительных заболеваний, а также низким из-за неправильного питания и у 15% носителей мутаций в гене АТР7В;

— анализ мочи на содержание меди до применения D-пеницилламина может быть нормальным или неубедительным, и в этом случае следует провести анализ мочи на содержание меди после применения D-пеницилламина. Однако этот тест также ненадежен у пациентов с БВ до появления симптомов и может быть аномальным у гетерозигот. Разработаны альтернативные, более дифференцирующие тесты на БВ, которые изучаются для регулярного использования в клинической практике. Они являются быстрыми, надежными и неинвазивными и позволяют начать лечение, не дожидаясь результатов генетического теста [28]. При этом предлагается определение уровня свободной меди (CuEXC), который позволяет напрямую и точно измерять уровень избытка меди. При установлении диагноза он предоставляет информацию о распространении и тяжести заболевания;

— очень ценным инструментом для диагностики БВ, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью, является расчет показателя относительной обменной меди (REC — relative exchangeable copper) (процентное соотношение обменной меди к общему ее содержанию в сыворотке крови).

Диагноз БВ может быть подтвержден при биопсии ткани печени. Однако гистологические признаки неспецифичны и включают отложение жира, тельца Мэллори—Денка (цитоплазматические включения неправильной формы), отложение меди, гликогенсодержащие вакуоли в ядрах, отложение липофусцина и железа (у пациентов с гемолизом).

Отрицательное окрашивание ткани печени на медь не исключает БВ, в то время как положительное окрашивание наблюдается при многих холестатических заболеваниях печени [2, 29].

Содержание меди в печени >250 мкг/г сухого веса является диагностическим и подтверждает диагноз в контексте других результатов. Более высокие значения обнаруживаются у новорожденных и при холестатических заболеваниях печени, например, при склерозирующем холангите, и могут вызвать путаницу. У пациентов с циррозом печени результат может быть ниже, что может объяснить, почему у детей с бессимптомным течением заболевания содержание меди в печени выше, чем у детей старшего возраста с симптомами заболевания [2, 30].

Неврологические проявления. Неврологические нарушения хорошо описаны у взрослых с БВ и включают двигательные расстройства (дистония, болезнь Паркинсона, атаксия, дизартрия и тремор) [2, 31]. В педиатрической практике осведомленность о неврологических признаках и симптомах БВ невелика, поскольку обычно считается, что эти симптомы не проявляются до достижения зрелого возраста. Однако ряд клинических случаев свидетельствует о том, что >5% детей с печеночной формой БВ уже имеют неврологические нарушения, и что >15% пациентов с БВ развивают неврологические симптомы или признаки в детском возрасте [32—34]. Многие пациенты с печеночной формой БВ испытывают трудности в обучении, что указывает на возможную нейрокогнитивную патологию при БВ [35].

Неврологические проявления БВ, преимущественно экстрапирамидные, могут развиваться незаметно или стремительно, и тяжесть симптомов часто колеблется иногда даже в течение одного и того же дня. Несмотря на то что неврологические нарушения чаще встречаются у взрослых, они описаны и в раннем детском возрасте и могут также развиться у пациентов с БВ с поражением печени, которые не придерживаются диеты. Наиболее распространены такие начальные проявления, как различные сочетания дизартрии, дистонии, тремора и хореоатетоза (85—97%) [36].

Другие распространенные неврологические проявления включают брадикинезию, гримасничание, дистонию, тремор, ригидность, преднамеренный тремор, недержание мочи, гиперрефлексию и когнитивные нарушения [20].

Психиатрические проявления. У взрослых психические расстройства могут проявляться на ранней стадии, а наиболее распространенные симптомы включают депрессию, резкие изменения личности, агрессивность и раздражительность. У подростков эти симптомы часто путают с нормальным подростковым поведением или злоупотреблением психоактивными веществами. У детей изменения могут быть очень незначительными и подпадать под диагностическое определение «трудностей в обучении».

Психиатрические симптомы могут варьировать от поведенческих и личностных проблем (агрессия и импульсивность), расстройств настроения (депрессия, тревога и биполярное расстройство) до психозов [2, 16, 20, 31].

Поскольку большинство методов лечения основано на нивелировании прогрессирования печеночной недостаточности, менее известно, что нейропсихиатрические симптомы могут развиваться или прогрессировать, несмотря на отличную биохимическую реакцию на лечение. Кроме того, неврологическая форма БВ может протекать без явных признаков поражения печени, и поэтому общее число пациентов детского возраста с БВ может быть выше, чем предполагалось.

Диагностика нейропсихиатрических проявлений. Диагноз нейропсихиатрических проявлений при БВ устанавливается на основании клинической картины и результатов визуализации головного мозга. В отличие от взрослых с неврологическими расстройствами опорно-двигательного аппарата, признаки и симптомы двигательных расстройств у детей более мягкие, менее заметные и, следовательно, их труднее обнаружить. Кроме того, пациенты/родители могут не сообщать об этих симптомах, поскольку основное внимание уделяется заболеванию печени.

Основными двигательными симптомами, описанными у детей, являются тремор, легкая атаксия и дизартрия со слюнотечением. Очень редко наблюдается быстро прогрессирующая дистония.

Психические расстройства могут не быть расценены как симптомы БВ. Они часто встречаются у взрослых, у 25% из них симптомы проявляются сразу, и почти все симптомы развиваются в течение заболевания [2, 37—39].

Расстройства настроения, сопровождающиеся депрессией и тревогой, наблюдаются примерно у 50% взрослых с БВ и, по-видимому, являются основным психиатрическим симптомом у детей. Однако о точной распространенности в этой возрастной группе известно немного. Они могут быть истолкованы как нарушение адаптации, поскольку дети, и особенно молодые люди, начинают мириться с тем, что живут с хроническим расстройством, требующим лечения.

Когнитивные нарушения поначалу могут быть умеренными, а иногда и обратимыми, но со временем во многих случаях они ухудшаются. У детей это, в основном, влияет на внимание, обучение и обработку информации, но по мере взросления ребенка это начинает влиять на более высокие функции, включая исполнительные когнитивные способности (гибкость, планирование и принятие решений), визуально-пространственные навыки и вербальное мышление [2, 35]. Когнитивные трудности в школе могут быть проигнорированы и отнесены на счет отсутствия ребенка в школе из-за посещений больницы, побочных эффектов лекарств и так далее.

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) у многих, хотя и не у всех, пациентов с БВ могут быть обнаружены аномалии головного мозга. Изменения могут наблюдаться до выявления неврологических или печеночных признаков заболевания, а некоторые из них могут измениться после лечения хелаторами меди [2, 40—42].

Поражения с высокой интенсивностью сигнала в базальных ганглиях на Т1-взвешенных изображениях обычно имеются при печеночной форме БВ. Поражения с высокой интенсивностью сигнала на Т2-взвешенных изображениях отражают поражение головного мозга при БВ и обычно включают изменения в глубоком сером веществе (скорлупе, хвостатом ядре и таламусе) и белом веществе головного мозга и моста, а также атрофию (о которой у детей с БВ не сообщалось) [2, 16, 43—46].

Магнитно-резонансная спектроскопия может выявить значительное накопление меди в веществе головного мозга и является неинвазивным методом исследования. С ее помощью можно обнаружить нарушения метаболизма в мозге до того, как структурные изменения станут заметны на МРТ, и применение этого метода исследования хорошо описано у взрослых с БВ. Исследования в педиатрии подтвердили, что этот метод визуализации выявляет ранние неврологические изменения даже при обычной МРТ и может предоставить важную информацию для мониторинга прогрессирования заболевания [2, 47].

Поражения глаз. Классической особенностью поражения глаз являются кольца Кайзера—Флейшера, которые выглядят как серо-коричневые помутнения на периферии роговицы (отложения богатых медью и серой гранул в десцеметовой мембране). Кольца Кайзера—Флейшера сначала появляются сверху, затем снизу и, наконец, в латеральной и медиальной областях роговицы. Они встречаются примерно у 50% пациентов с печеночными проявлениями и примерно у 95% пациентов с неврологическими проявлениями [20]. Кольца Кайзера—Флейшера обратимы и исчезают со временем при лечении БВ. Пациентов следует направить к офтальмологу для осмотра с помощью щелевой лампы.

Примерно у 40% пациентов детского возраста с БВ с заболеваниями печени имеются кольца Кайзера—Флейшера.

Другие проявления на более поздних стадиях могут включать медную катаракту по типу «подсолнуха» (отложения меди под капсулой хрусталика, а не внутри), потерю аккомодации и апраксию века.

Диагностика болезни Вильсона. Диагностика БВ у детей с запущенными заболеваниями печени обычно не вызывает затруднений, поскольку есть классические биохимические признаки нарушения обмена меди [3]:

— уровень церулоплазмина в сыворотке крови <10 мг/дл при референсных значениях 20—40 мг/дл;

— суточная экскреция меди с мочой >100 мг (1,6 ммоль) при референсных значениях <40 мг (<0,65 ммоль);

— содержание меди в печени >250 мг/г сухого веса (>4 ммоль/г сухого веса) при референсных значениях <50 мг/г сухого веса.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Церулоплазмин — это белок, который функционирует как переносчик меди (95% от общего количества циркулирующей меди), а также действует как антиоксидант. Уровень церулоплазмина в сыворотке крови может варьировать в зависимости от возраста пациентов: низкий у новорожденных (<6 месяцев) и максимальный в середине детского возраста, а затем немного снижается в период полового созревания [48, 49]. Поэтому в качестве диагностического критерия БВ у детей определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови рекомендуется в возрасте старше 1 года.

Однако на уровень церулоплазмина могут влиять другие заболевания печени, неправильное питание и воспалительные состояния, поскольку этот белок в основном вырабатывается печенью и функционирует как белок острой фазы воспаления. Например, у пациентов с БВ с активной инфекцией уровень церулоплазмина в сыворотке крови может быть повышен до уровня нормы, или его уровень может быть низким у пациентов без БВ и с энтеропатией, приводящей к потере белка.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови можно определять различными методами, включая ферментативный и иммунологический или антителозависимый анализ. Иммунологическими методами измеряют уровень как апоцерулоплазмина, так и холоцерулоплазмина, что может привести к завышению показателей уровня сывороточного церулоплазмина. Ферментативный анализ определяет активность медьзависимой оксидазы [3, 50, 51], поэтому предпочтительным должен быть именно этот метод [51].

В рекомендациях международных сообществ по БВ [3, 7, 25] указан предельный уровень церулоплазмина, который измеряется иммунологическими методами, указывающий на возможную БВ <0,2 г/л. Уровень церулоплазмина снижен менее чем 20 мг/дл у большинства пациентов с БВ из-за нарушения его биосинтеза и короткого периода полураспада молекулы апоцерулоплазмина, не содержащей меди. Снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови также обнаруживается примерно у 20% гетерозиготных носителей, пациентов с печеночной недостаточностью, мальабсорбцией, нарушениями гликозилирования, болезнью Менкеса, белково-калорийной недостаточностью, нефротическим синдромом, энтеропатией с потерей белка, приобретенным дефицитом меди и наследственной ацерулоплазминемией [3, 26, 27, 52—54].

У пациентов с БВ, сопровождающейся нарушением функции печени, наилучший диагностический порог церулоплазмина в сыворотке крови составил <14 мг/дл (чувствительность 93% и специфичность 100%), а у пациентов с неврологическими симптомами — <20 мг/дл (чувствительность 95% и специфичность 84,5%) [26].

У бессимптомных детей с повышенным уровнем печеночных ферментов уровень церулоплазмина <0,2 г/л при диагностике БВ обеспечивает чувствительность и специфичность 95 и 85% соответственно [27].

До 20% пациентов с БВ могут иметь нормальный уровень церулоплазмина в сыворотке крови, о чем сообщалось у пациентов с биаллельными миссенс-мутациями гена ATPB7 [3, 51].

Уровень церулоплазмина может повышаться у пациентов с БВ с гистологически активным хроническим гепатитом, у беременных женщин или женщин, принимающих эстрогены.

Общая медь в сыворотке крови. Содержание общей меди в сыворотке крови, включая медь, входящую в состав церулоплазмина (холоцерулоплазмин), медь, не связанную с церулоплазмином, или «свободную медь», у пациентов с БВ, как правило, низкое из-за плохой инкорпорации меди в апоцерулоплазмин. Однако у пациентов с БВ и тяжелым поражением печени, независимо от содержания церулоплазмина, уровень общей меди может быть нормальным или заметно повышенным. Например, это возможно на фоне ОПН из-за высвобождения меди из запасов в ткани печени и увеличения содержания свободной меди в крови, что указывает на внезапный выброс свободной меди из печени в кровоток.

Количество свободной меди рассчитывается на основе общих концентраций меди и церулоплазмина в сыворотке крови по следующему уравнению [55]:

Свободная медь (мкг/л)= =сывороточная медь (мкг/л)– –[3,15 мкг/мг церулоплазмин·церулоплазмин (мг/л)].

Однако в этом исследовании многое зависит от адекватности методов измерения уровней сывороточной меди и церулоплазмина.

Общее содержание меди в сыворотке крови имеет низкую диагностическую ценность, но может быть полезным для мониторинга фармакотерапии. Очень низкие значения могут свидетельствовать о системном дефиците меди, который может наблюдаться у некоторых пациентов при длительном лечении.

Выведение меди с мочой. Определение уровня меди в моче используется в качестве одного из диагностических критериев при диагностике БВ.

Точность определения концентрации меди в моче зависит от тщательного выбора времени сбора, типа контейнера и опыта лаборатории.

У бессимптомных детей или детей с легкими поражениями печени содержание меди в моче часто нормальное. Пороговое значение исходного уровня меди в суточной моче, обеспечивающее чувствительность 50—80% и специфичность 75,6—98,3%, при БВ составляет 0,64—,60 мкмоль/24 часа [56]. У бессимптомных пациентов или пациентов с легким поражением печени, на долю которых приходится 16—23% пациентов с БВ, уровень меди в суточной моче может быть <1,60 мкмоль/24 часа [25].

Интерпретация показателей суточной экскреции меди с мочой может быть затруднена из-за совпадения с другими типами заболеваний печени, особенно при ОПН или при хроническом холестазе другой этиологии [56].

Оптимальная предельная концентрация меди в моче для диагностики БВ составляет 40 мг/24 часа (0,65 ммоль/сутки) при чувствительности 78,9% и специфичности 87,9% [3, 27].

Контрольный тест с D-пеницилламином (т.е. 0,5 г D-пеницилламина, вводимого в начале 24-часового анализа мочи и 12 часов спустя) при установленном предельном диагностическом значении 1575 мг/сутки для исключения диагноза у бессимптомных детей является ненадежным с чувствительностью 12 и 46% соответственно (25 ммоль/24 часа) [3, 27, 57]. Однако снижение порогового значения до 5-кратного превышения верхней границы нормы базальной экскреции меди с мочой (200 мг/24 часа; 3,2 ммоль/24 часа) повысило чувствительность до 88% за счет значительной потери специфичности (24,1%) [3, 27].

Важно, что для сбора мочи следует использовать пластиковые или промытые кислотой стеклянные контейнеры, чтобы избежать загрязнения медью.

Однако установление диагноза БВ у маленьких бессимптомных детей с легким заболеванием печени часто затруднено, учитывая, что уровни церулоплазмина и экскреция меди с мочой могут быть нормальными, а кольца Кайзера—Флейшера отсутствуют.

В клинической практике диагностика БВ часто бывает сложной. Медь и церулоплазмин в моче являются хорошо известными биомаркерами заболевания, но они не специфичны и часто дают ложные положительные/отрицательные результаты. За исключением патогенных мутаций в гене ATP7B врачи должны полагаться на сочетание различных клинических/биохимических и/или рентгенологических признаков.

Поскольку ни один из доступных лабораторных тестов не является специфичным для БВ, в 2003 г. рабочая группа по изучению болезни Вильсона предложила использовать Лейпцигские критерии (балльная шкала Ференци) [17], основанные на нескольких клинических признаках и лабораторных характеристиках (табл. 2). Оценка ≥4 делает диагноз БВ весьма вероятным. Эти критерии включены в Европейские рекомендации по БВ [3, 25]. Американские рекомендации предлагают использовать некоторые из этих параметров в рамках практического клинического подхода [7, 58, 59].

Однако диагноз может быть постановлен только при наличии серьезных подозрений на БВ и при наличии этих данных. В противном случае может возникнуть ошибочный диагноз, особенно среди печеночных фенотипов, когда у пациентов могут быть диагностированы более распространенные заболевания печени (например, метаболические или аутоиммунные болезни печени). Диагностический подход особенно сложен у тех пациентов, у которых наблюдаются легкие печеночные симптомы (например, легкое/умеренное повышение уровня АлАТ) без явных признаков БВ (отсутствие сопутствующих нервно-психических заболеваний или поражения роговицы). Диагностические трудности становятся более очевидными у детей, поскольку большинство из них клинически малосимптомны, а общепринятые критерии, используемые у взрослых, могут не подходить для диагностики у детей [3].

Кроме того, после установления диагноза БВ непростым делом становится длительное наблюдение за пациентами с этим заболеванием. Необходимо обеспечить контроль метаболизма меди, но ни один из существующих изолированных биомаркеров не является достаточно точным для этой цели, и наблюдение основано на сочетании оценки экскреции меди с мочой и показателей функционального состояния печени [25, 58, 59].

Считается, что токсичную долю общей меди представляет собой «свободная медь». У здоровых людей уровень свободной меди составляет приблизительно 50—100 мг/л, тогда как при БВ, сопровождающейся ОПН или гемолизом, концентрация свободной меди составляет 200 мг/л или выше (до 10 верхних границ нормы). Однако этот маркер может привести к отрицательным результатам в 20% случаев [60], и поэтому часто ненадежен. Недостатком этого расчета является то, что он сильно зависит от точности оценки уровней меди и церулоплазмина в сыворотке крови. В связи с этим разработан новый многообещающий тест — анализ на обменную медь (Exchangeable copper — CuEXC), специально предназначенный для определения содержания несвязанной меди в плазме независимо от уровня церулоплазмина, что позволяет преодолеть трудности и неточность расчета свободной меди в зависимости от уровня церулоплазмина [61]. Определение CuEXC позволяет непосредственно и точно измерить уровень избытка меди. При установлении диагноза этот показатель предоставляет информацию о распространении и тяжести заболевания.

Нормальный уровень обменной меди составляет 0,62—1,15 мкмоль/л. Значения, превышающие этот диапазон, указывают на избыток меди в тканях и в кровотоке. Предельное значение в 2,08 мкмоль/л связано с наличием внепеченочных проявлений БВ. Однако доступность этого теста ограничена из-за высокой стоимости анализа, поэтому он в основном используется в исследовательских учреждениях [28].

В течение последних 10 лет показано, что помочь в диагностике БВ может определение относительной обменной меди (REC) — это соотношение между свободной медью, представляющей собой токсичную фракцию меди в крови, и общей концентрацией меди в сыворотке крови [28, 62—66]. При дифференцировании БВ с заболеваниями печени другой этиологии значение >18,5% помогает диагностировать БВ со 100% чувствительностью и специфичностью [28, 63, 65] для новых случаев [62], в то время как у пациентов с БВ, получающих лечение, REC во время наблюдения составляет >14% [63]. Показатель REC особенно эффективен для дифференцирования людей, несущих один аномальный аллель гена ATP7B, от пациентов с БВ. При отсечении показателя REC в 15% определение значительно отличало пациентов с БВ от лиц, несущих один аномальный аллель гена ATP7B, и здоровых лиц [28]. Показатель REC представляет особый интерес при циррозе печени из-за частого снижения уровня церулоплазмина в сыворотке крови, а при желтушном холестазе из-за того, что часто повышается базальная суточная экскреция меди с мочой.

Таким образом, REC является важным параметром для скрининга семей с БВ, который также позволяет выявить носителей (с гетерозиготной мутацией в гене ATP7B) даже при наличии биологических аномалий обмена меди.

Расчет REC является очень ценным инструментом для диагностики БВ, который обладает высокой чувствительностью и специфичностью.

Определение CuEXC и REC является быстрым, надежным, неинвазивным и подтвердило их важное место в качестве стандарта диагностики и лечения пациентов с БВ. Эти показатели позволяют быстро установить правильный диагноз и начать лечение, не дожидаясь результатов генетического тестирования. Кроме того, они доказали свою полезность при выборе первоначального метода лечения, дозы препаратов и определении скорости прогрессирования.

Одинаковы ли эти показатели для пациентов с симптоматической или пресимптомной БВ, остается неизвестным. Тем не менее, эти биомаркеры еще не валидированы и не включены в действующие международные рекомендации по БВ, и это может быть частично связано с ограниченным количеством публикаций на сегодняшний день и отсутствием реального опыта работы с «вильсоновскими» когортами пациентов по всему миру.

Гистологическое исследование ткани печени. Биопсия печени (с количественным определением содержания меди в ткани печени) или генетическое тестирование являются дорогостоящими и/или инвазивными, и врачи могут неохотно использовать их в качестве первой диагностической линии. На практике диагностика БВ обычно занимает много времени [67], что влияет на долгосрочную выживаемость пациентов или на более поздние стадии заболевания [68].

Мутационный анализ. Важным инструментом диагностики БВ стал мутационный анализ, поскольку он позволяет отличить здоровых гетерозиготных носителей от пациентов с пресимптомной БВ [69] и подтвердить диагноз [70]. Мутантные аллели могут быть идентифицированы с помощью секвенирования следующего поколения у 95% пациентов, в некоторых случаях генетический тест может быть менее доступен, а для получения результатов необходимо определенное время. Кроме того, некоторым пациентам может потребоваться дальнейший молекулярный анализ для поиска таких дефектов генов, как делеции или дупликации всего экзома, которые нелегко идентифицировать с помощью прямого секвенирования ДНК [7, 69, 70].

На сегодняшний день идентифицировано около 900 мутаций в гене ATP7B [2, 70], и большинство пораженных индивидуумов являются составными гетерозиготами. Если выявлена только одна известная мутация, то ребенок является либо гетерозиготным носителем, либо пациентом с БВ, у которого вторая мутация еще не выявлена. В нескольких сериях случаев [54—57, 71] сообщалось, что у 1—27% пациентов с БВ выявлен только один вариант мутации гена ATP7B. Это может быть связано с неполным генетическим анализом.

Следует отметить, что наиболее полный генетический анализ обеспечивает частоту выявления от 77% до 98% [71, 72]. Это может привести к тому, что в некоторых случаях будет выявлен только один вариант мутации гена ATP7B или его отсутствие [70]. В этом случае вероятность БВ высока, если лабораторные анализы дают основания для предположений [69], и диагноз может быть поставлен в соответствии с диагностической оценкой БВ (табл. 2).

Таблица 2. Лейпцигская балльная система диагностики болезни Вильсона (шкала Ференци) [20]

Предложен многообещающий метод прямого измерения уровня пептидов ATP7B. Этот метод мог бы представить прямые доказательства последствий обнаруженных вариантов мутаций, даже если вторая мутация не была обнаружена [73].

Редко, но все же у некоторых детей не обнаруживаются какие-либо идентифицируемые мутации гена ATP7B. Диагноз у этих пациентов может быть установлен после длительного наблюдения и оценки результатов лечения. Следует отметить, что другие заболевания печени или генетические нарушения могут имитировать картину, подобную БВ, включая врожденные нарушения гликозилирования, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (дефицит MDR3), умственную отсталость, энтеропатию, глухоту, невропатию, ихтиоз и синдром кератодермии (MEDNIK), а также идиопатические/первичные токсикозы, вызванные медью [70].

Генетическое консультирование имеет большое значение для семей пациентов с БВ, а международными сообществами рекомендован скрининг родственников первой степени родства.

Лечение. Лечение болезни Вильсона также влечет за собой много проблем. Стратегии лечения БВ направлены на снижение содержания меди в организме. Обычно это достигается за счет снижения потребления меди с пищей, уменьшения всасывания меди из желудочно-кишечного тракта за счет использования солей цинка, и/или увеличения выведения меди с мочой за счет использования хелатирующих средств, включая D-пеницилламин и триентин.

Ограничение потребления меди в рационе не может предотвратить ее накопление, однако следует избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых медью, до исчезновения симптомов и устранения биохимических нарушений [3, 74].

Целью лечения является либо увеличение выведения меди с мочой или калом, либо блокирование всасывания меди в кишечнике. Лечение следует начинать после установления диагноза [3, 74].

В настоящее время международные ассоциации из хелатирующих медь средств в качестве лечения первой линии рекомендуют использовать D-пеницилламин или триентина дигидрохлорид, в то время как введенный в 1969 г. триентина дигидрохлорид одобрен в качестве лечения второй линии у пациентов с непереносимостью D-пеницилламина [3, 25, 74—76]. Описана одинаковая эффективность обоих хелатирующих агентов. Побочные эффекты при терапии триентина дигидрохлоридом наблюдались реже, чем при терапии D-пеницилламином [77—79].

Вопрос терапии БВ у детей триентина дигидрохлоридом стал очень важным, поскольку его использование среди западных детских гепатологов увеличилось [80]. Однако публикаций о стратегии лечения пациентов детского возраста очень немного [3, 25, 81].

Фармакотерапия. Несмотря на ограниченное количество данных, позволяющих рекомендовать, какой препарат следует использовать в качестве оптимальной терапии первой линии при БВ, по-прежнему стандартной терапией первой линии является D-пеницилламин.

D-пеницилламин содержит свободную сульфгидрильную группу, связывающую медь, которая выводится с мочой. D-пеницилламин не только увеличивает выведение меди с мочой, но и стимулирует образование эндогенного металлотионеина в печени для детоксикации ионами меди [82].

Начальная доза для детей составляет 150—300 мг/сут с постепенным увеличением (еженедельно) до 20 мг/кг/сут, разделенных на два или три приема, или в общей сложности до 1000 мг (максимум 1500 мг) для молодых людей, вводимых в два или четыре приема [2]. Важно начинать с низкой дозы, а затем медленно повышать дозу до целевой, поскольку у некоторых пациентов (особенно у тех, у кого имеются неврологические признаки и симптомы) наблюдалось парадоксальное ухудшение неврологических симптомов во время начала терапии D-пеницилламином. Об этом неожиданном неврологическом ухудшении, как правило, сообщают в основном у пациентов, получавших D-пеницилламин [83], хотя оно может быть обнаружено примерно в 10% случаев независимо от типа препарата [4].

Побочные нежелательные явления при использовании D-пеницилламина, которые включают реакции гиперчувствительности, лихорадку, нейтропению, тромбоцитопению, лимфаденопатию и протеинурию встречаются часто — у 92,3% пациентов детского возраста [74] и служат основной причиной прекращения приема препарата. Возникающие побочные эффекты могут улучшиться после прекращения приема препарата, а также часто исчезают после перехода на прием триентина дигидрохлорида [74].

D-пеницилламин также может влиять на метаболизм пиридоксина (антагонист пиридоксина), поэтому следует принимать пиридоксин перорально в дозе 25—50 мг/сут [7].

В качестве терапии первой линии все чаще используется триентина дигидрохлорид, хотя этот препарат также может ухудшать неврологические симптомы. Триентин увеличивает выведение меди с мочой, образуя стабильный комплекс с четырьмя составляющими азота в виде плоского кольца [7].

При терапии только триентина дигидрохлоридом побочные эффекты отмечались значительно реже — у 32,3% пациентов. Среди них наиболее частым было повышение уровня трансаминаз, которое оставалось клинически бессимптомным с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) I степени [74].

Прием триентина можно начинать с дозы 20 мг/кг/сут для детей или с 1000 мг (максимум 1500 мг) у молодых людей в два или три приема. Во время поддерживающей терапии доза может составить до 900—1500 мг/сут в два или три приема [2].

Триентин, кроме меди, также хелатирует железо и, таким образом, может привести к железодефицитной или сидеробластной анемии. Поэтому целесообразно параллельно назначать препараты железа. Однако препараты железа следует назначать в другое время, чем триентин, поскольку комплекс триентин-железо нефротоксичен.

Признавая отсутствие контролируемых клинических данных, рекомендации по лечению БВ, опубликованные гепатологическим комитетом ESPGHAN [3] по хелаторной терапии, не отдают предпочтение ни одному из двух хелатирующих агентов. Это связано с тем, что ни один хелаторный препарат не превосходит другой по явно лучшим клиническим результатам.

Цинк вместо того, чтобы увеличивать выведение меди с мочой, препятствует усвоению меди из желудочно-кишечного тракта. Цинк увеличивает экскрецию меди с калом, вызывая образование комплекса металлотионеина энтероцитов с медью, препятствуя поступлению этого комплекса в портальный кровоток [16, 84]. Кроме того, цинк может повышать уровень металлотионеина в печени и, таким образом, нивелировать повреждение гепатоцеллюлярной системы в результате токсического воздействия меди [16, 85].

Терапия цинком используется в качестве монотерапии первой линии у пациентов с неврологическими расстройствами при БВ. Однако препараты цинка следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с симптомами ОПН.

Наиболее распространенный побочный эффект терапии препаратами цинка, зависящий от типа используемой соли цинка — это раздражение слизистой оболочки желудка или гастрит [2, 4, 7, 16, 25, 74].

Начались клинические испытания тетратиомолибдата аммония при лечении БВ у детей, который может очень эффективно хелатировать медь. Он действует путем связывания меди в желудочно-кишечном тракте, таким образом предотвращая всасывание меди и делая ее недоступной для усвоения клетками [25, 16, 86]. В рандомизированном контрольном исследовании оказалось, что тетратиомолибдат действует более эффективно по сравнению с триентином у взрослых пациентов с БВ с неврологическим поражением [16, 87].

Трансплантация печени. Показаниями к трансплантации печени (ТП) [88] у пациентов с БВ является ОПН, что определяется быстрым развитием тяжелой печеночной недостаточности с коагулопатией и печеночной энцефалопатией, с прогрессированием печеночной дисфункции до печеночной недостаточности, несмотря на медикаментозную терапию. ТП показана пациентам с острой или хронической печеночной недостаточностью, вызванной БВ [3, 4, 25]. Вопрос о проведении ТП у пациентов с неврологическими нарушениями все еще остается спорным. Детей с ОПН без печеночной энцефалопатии можно лечить хелатирующими медь препаратами, однако ответная реакция на медикаментозное лечение может занять некоторое время, учитывая, что для улучшения протромбинового времени может потребоваться не менее 1 месяца, а для нормализации показателей — 3—12 месяцев [74, 89].

Может быть сложно решить, когда пациентам с БВ требуется ТП. Для оценки тех пациентов, которые, скорее всего, не смогут пройти хелаторную терапию или умрут без ТП, предложен пересмотренный прогностический индекс Кинга (табл. 3).

Таблица 3. Пересмотренный прогностический индекс болезни Вильсона King’s (Кинга) [90, 91]

Примечание. МНО — международное нормализованное отношение; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.

Сильным предиктором смертности без ТП с чувствительностью и специфичностью 93 и 97% соответственно был показатель индекса ≥11. Оценка также обеспечивает высокие положительные и отрицательные прогностические значения — 92 и 97% соответственно [74, 16, 90].

Проведена проспективная переоценка индекса БВ и высказано предположение, что пациенты с индексом 8—10 в течение первых 2 недель после начала терапии нуждаются в тщательном наблюдении в течение как минимум 2 месяцев, поскольку заболевание может прогрессировать и может возникнуть необходимость в проведении ТП [74, 16].

Будущие терапевтические стратегии: трансплантация клеток печени и генная терапия. Трансплантация гепатоцитов человека показала многообещающие результаты на различных моделях животных, хотя существуют некоторые опасения по поводу нехватки донорских органов, низкой приживаемости клеток и отсутствия долгосрочных эффектов [92, 93].

Другим альтернативным вариантом терапии является генетическая коррекция гена ATP7B или генная терапия. В настоящее время его практическое применение все еще требует дальнейших исследований, хотя сообщалось о хороших результатах в экспериментах на животных с использованием УЗИ и рекомбинантного аденоассоциированного вируса, несущего кДНК ATP7B [94—97]. Сообщалось об использовании технологии CRISPR/Cas9 для коррекции точечной мутации ATP7B, часто выявляемой у пациентов с БВ [88]. Однако необходимы клинические исследования по модификации гена БВ, чтобы в будущем они могли стать альтернативными стратегиями лечения.

Наблюдение и прогноз. У пациентов без серьезных повреждений печени или головного мозга на фоне хелаторной терапии обычно в течение 2—6 месяцев функция печени может улучшиться более чем у 90% пациентов. Улучшение неврологической симптоматики при раннем и правильном фармакологическом лечении наблюдается у 50—60% пациентов в течение более длительного периода времени (1—3 года) [25].

Для долгосрочного успеха большое значение имеет соблюдение режима терапии.

Для мониторинга соблюдения режима у детей с БВ предложено использовать 24-часовую экскрецию меди с мочой [98]. Показано, что уровень меди в моче в течение 24 часов должен снизиться до ≤8 мкмоль/сут и <6 мкмоль/сут после 1 и 5 лет лечения соответственно.

Профилактика и скрининг. Основными целями профилактики наследственных заболеваний являются раннее выявление и лечение. Необходимо генетическое консультирование, и семьям пациентов с БВ рекомендуется систематический скрининг всей семьи (не только родственников первой степени родства) [7, 25, 99]. Оценка должна включать сбор анамнеза, физикальный осмотр, биохимические анализы (определение функции печени, уровня церулоплазмина в сыворотке крови и экскреции меди с мочой) и молекулярное тестирование на мутации в гене ATP7B. Это следует особенно учитывать в отношении обоих родителей больного ребенка, а также всех имеющихся братьев и сестер [3]. Если брат или сестра являются носителями гомозиготных вариантов мутации гена ATP7B или того же сложного гетерозиготного гена, что и у основного пациента, другие диагностические тесты можно не проводить [99].

Особые проблемы у молодых людей по сравнению с детьми. Как упоминалось ранее, неврологические или психиатрические заболевания чаще встречаются у детей старшего возраста и молодых людей (в возрасте 20—30 лет) [3, 4] и могут быть ошибочно диагностированы как психоз [100, 101]. Как правило, НАЖБП при БВ чаще встречается в подростковом возрасте (12—15 лет) [21]. Поскольку прогноз заболевания зависит от своевременного начала терапии, у молодых людей с неврологическими или психиатрическими симптомами и/или НАЖБП следует учитывать наличие БВ.

Одной из наиболее сложных проблем у подростков является их приверженность лечению, особенно у тех, у кого есть хронические заболевания, такие как БВ. Несоблюдение режима питания и лечения может негативно повлиять на результаты терапии [102]. Кроме того, курение, употребление алкоголя и запрещенных наркотиков также может усугубить заболевание печени. Таким образом, пациентам с БВ следует рекомендовать избегать употребления алкоголя и других потенциально гепатотоксичных препаратов [3].

Другим важным вопросом является наблюдение за гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Примерно у 4% пациентов после 10—19 лет наблюдения могут развиться злокачественные новообразования брюшной полости, включая ГЦК [103], частота которой возрастает с увеличением продолжительности наблюдения. Поэтому пациентам с БВ, особенно с циррозом печени, рекомендуется проводить скрининг и наблюдение на наличие ГЦК.

Фертильность и беременность. Важно консультировать молодых людей по вопросам фертильности и терапевтического лечения во время беременности и лактации. У женщин с БВ, не получающих лечения или плохо контролируемых, могут наблюдаться нарушения менструального цикла и овуляции из-за дисфункции печени и интоксикации медью и нарушении функции определенных ферментов, которые участвуют в нормальном менструальном цикле и механизме овуляции. Это может снизить их фертильность или привести к осложнениям на ранних сроках беременности (например, к самопроизвольному выкидышу). Начало хелаторной медь-терапии для достижения адекватного контроля содержания меди и восстановления функции печени, нарушения овуляции могут купироваться. Это подчеркивает необходимость проведения хелаторной медь-терапии до беременности [104, 105].

Чтобы избежать обострения симптомов, беременным женщинам с БВ следует продолжать начатую терапию [105, 106]. В идеале врач-гастроэнтеролог с опытом лечения БВ должен контролировать лечение во время беременности. Дозы D-пеницилламина и триентина могут быть снижены до минимума, необходимого для поддержания клинической и биохимической стабильности [25], особенно в течение II триместра, поскольку риск тератогенности плода высок как в I триместре, так и в последнем. Это также необходимо для профилактики недостаточного поступления меди к плоду и/или длительного заживления ран после операции кесарева сечения или эпизиотомии [7].

После родов рекомендуется принимать хелаторную медь-терапию в том же количестве, что и до беременности. Регулярное клиническое обследование и оценка функциональных показателей печени, а также мониторинг содержания меди в крови и моче необходимы как во время беременности, так и после нее [105]. Поскольку все хелатообразующие вещества выделяются с грудным молоком, грудное вскармливание в период лактации не рекомендуется [25].

Заключение

Необходим междисциплинарный подход в ведении пациентов, дальнейшие исследования для улучшения диагностических и терапевтических стратегий в отношении болезни Вильсона, включая разработку новых биомаркеров и генной терапии. Важность генетического консультирования и скрининга родственников подчеркивается для своевременного выявления и лечения заболевания. Авторитетная информация, представленная в статье, способствует повышению осведомленности медицинских работников о болезни Вильсона у детей и улучшению клинической практики.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.