Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относят тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА), носят междисциплинарный характер и остаются одной из важных проблем клинической медицины. Значение ВТЭО обусловлено их высоким потенциальным риском для здоровья и жизни пациента [1, 2]. Показано, что частота возникновения ВТЭО в общей популяции составляет 1—1,5 случая на 1000 жителей ежегодно с частотой ТЭЛА до 60 эпизодов на 100 000 населения [3—5].

Имеется широкий спектр постоянных (неуправляемых) и временных (относительно управляемых) факторов риска развития ВТЭО [6]. При этом носительство мутации фактора V Лейден — [мутации FVL (1691)GA/AA] традиционно рассматривают как постоянный, генетически обусловленный фактор риска развития тромботических событий [7, 8]. Согласно заключению Международного консенсуса по профилактике и лечению ВТЭО [9] и рекомендациям Королевского колледжа акушеров и гинекологов [10], риск развития ВТЭО при мутации фактора V Лейден значим и определен как в гомо- (АА), так и в гетерозиготном (GA) варианте данной мутации. Отметим, что в Российских клинических рекомендациях и протоколах данный факт ставится под сомнение и в качестве фактора высокого риска рассматривается только наличие редкой гомозиготы мутации FVL (1961)АA [2, 11]. Реализация ВТЭО при обоих вариантах носительства наиболее часто ассоциируется с дополнительными, временно действующими, провоцирующими факторами, такими как хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация, гормонотерапия, химиотерапия, или с сосуществованием других, неуправляемых факторов риска, таких как возраст, группа крови, гендерная принадлежность, наличие тромботического анамнеза. У женщин — носительниц мутации FVL (1691)GA вероятность развития ВТЭО, как известно, увеличивается при беременности, в послеродовом периоде, при использовании комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) или менопаузальной гормональной терапии [2].

С учетом вышеизложенных данных не совсем ясно, почему в клинической практике при прогнозировании развития тромботических событий не учитывается лабораторный фенотип мутации FVL (1691)GA — резистентность фактора Vа к активированному протеину С (АПС-резистентность), величина которой у данных пациентов и определяет наклонность к внутрисосудистому тромбообразованию. Неоднозначное мнение исследователей о значимости гетерозиготного носительства мутации FVL (1961)GA, как самостоятельного, так и в сочетании с известными временными факторами риска развития ВТЭО, отсутствие данных о роли лабораторного фенотипа в виде АПС-резистентности в качестве возможной причины ВТЭО и определило цель настоящей работы.

Цель исследования — оценить взаимосвязь сочетания приобретенных факторов тромбогенного риска с первичной АПС-резистентностью, обусловленной гетерозиготным носительством мутации FVL (1691)GA и ВТЭО.

На базе клинических подразделений ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России с 2009 по 2017 г. проведено проспективное клиническое когортное исследование 1100 женщин репродуктивного возраста, проанализированы течение и исходы 2707 беременностей. Выделены две когорты: основная группа — 500 пациенток с генотипом FVL (1691)GA (средний возраст 30,2±4,7 года, суммарное число законченных беременностей 1085) и группа контроля — 600 женщин, нормозиготных в отношении мутации FVL (1691)GG (средний возраст 30,3±3,9 года, суммарное число законченных беременностей 1622).

Критерии включения в основную группу:

— женский пол;

— носительство мутации FVL (1691)GA;

— возраст от 18 до 45 лет.

Критерии включения в контрольную группу те же, что и для основной группы, однако пациентки не являлись носителями гена FVL(1691)GA/AA.

Критерии исключения из групп исследования:

— аутоиммунные заболевания, включая антифосфолипидный синдром;

— наличие хромосомных аберраций.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России (протокол № 5 от 25.06.09).

У всех пациенток, поступивших под наблюдение, при определении мутации FVL (1691)GA исследовали уровень АПС-резистентности. Данный показатель оценивали при отсутствии гепаринопрофилактики с помощью набора реагентов Фактор V-PC-тест (ООО фирма «Технология-Стандарт», Россия) по значению нормализованного отношения (НО).

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистического программного обеспечения MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Проверка вариационных рядов на нормальность распределения проводили с помощью теста Шапиро—Уилка (Shapiro—Wilk’s W-test). Данные лабораторных показателей представлены в виде медианы (Ме), 95% доверительного интервала (95% CI) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). Сравнение рядов выполняли с использованием непараметрических методов. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, проверку статистических гипотез о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот осуществляли с использованием критерия χ² и точного критерия Фишера. Для бинарных признаков вычисляли относительный риск (RR) и 95% доверительный интервал. Критический уровень значимости различий определен как p<0,05. Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком (ВТЭО или отсутствие ВТЭО), выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков использовали модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения предикторов. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представлены набором коэффициентов регрессии, достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента, а также оценкой показателя согласия (Concordant) фактической принадлежности пациента к той или иной группе.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту (р>0,05), этнической принадлежности: основная группа на 91,2%, а группа контроля на 89,9% представлена русскими (р>0,05).

Из носительниц мутации FVL (1691)GA за период наблюдения тромботические события зарегистрированы у 70 (14,0%) женщин, в группе контроля — у 9 (1,5%) (RR 9,3; 95% CI 4,7—18,5; р<0,0001).

Во всех 9 случаях ВТЭО в группе контроля диагностирован ТГВ нижних конечностей. У 6 пациенток ТГВ выявлен вне беременности, в том числе на фоне приема КГК у 5 пациенток. В 1 случае ТГВ развился после блокируемого интрамедуллярного остеосинтеза при диафизарном переломе большеберцовой кости. В 3 наблюдениях ТГВ зарегистрирован в связи с беременностью и родами: в 1 случае в I триместре, в 2 случаях в послеродовом периоде на 3-и и 6-е сутки.

У 70 пациенток — носительниц мутации FVL (1961)GA в различные периоды жизни зарегистрировано 98 эпизодов тромботических событий: у 45 (64,3% от 70) однократный эпизод ВТЭО, у 22 (31,4% от 70) 1 случай ретромбоза, у 3 (4,3% от 70) по 2 случая ретромбоза (табл. 1).

Из 41 эпизода первичного тромбоза, возникшего на фоне приема КГК у носительниц мутации FVL (1961)GA, в 30 случаях процесс локализовался в глубоких венах голени, в 10 — носил проксимальный характер, в 1 — диагностирована ТЭЛА. В процессе лечения 2 пациенткам был имплантирован кава-фильтр. Необходимо отметить, что КГК назначались исключительно с целью контрацепции. Эпизодов ретромбоза на фоне приема КГК не зафиксировали. Принимая во внимание, что эстрогенсодержащие лекарственные средства широко используются в гинекологической практике (контрацепция, менопаузальная гормональная терапия, циклы стимуляции овуляции и т. п.), мы рассчитали риск развития ВТЭО на фоне приема КГК у носительниц мутации FVL (1961)GA, который составил 9,2 (RR 9,2; 95% CI 3,9—21,9; р<0,0001).

ТГВ в связи с беременностью зарегистрирован у 12 (17,1%) из 70 пациенток с первичным ВТЭО, у 1 — тромбоз яремной вены справа; у 9 — глубоких венах голени, у 2 ТГВ носил проксимальный характер.

У 9 (12,9%) из 70 женщин с первичным ВТЭО, носительниц мутации FVL (1961)GA, ТГВ развился после лапароскопических гинекологических операций (15,3% от 59 гинекологических операций). У всех 9 пациенток присутствовали дополнительные факторы риска в виде варикозной болезни нижних конечностей, ИМТ ≥25 кг/м², эпизодов репродуктивных потерь в анамнезе, что по совокупности данных позволило отнести их к группе умеренного риска развития ВТЭО после хирургического вмешательства [2]. Отметим, что гепаринопрофилактику в послеоперационном периоде у данных пациенток не проводили. Нами рассчитан риск развития ВТЭО у носительниц мутации FVL (1961)GA после лапароскопических гинекологических операций, составивший 9,6 (RR 9,6; 95% CI 0,54—171,5; р=0,1243).

В 7 (10%) наблюдениях из 70 женщин с первичным ВТЭО, или 1,4% от 500, с генотипом FVL (1691)GA причину ТГВ установить не удалось. У всех пациенток с идиопатическим ТГВ в течение 1-го года произошел эпизод ретромбоза на фоне ОРВИ (n=3) или после хирургического вмешательства (n=4).

Вирусная инфекция как возможный фактор, индуцировавший первичный эпизод ТГВ, зафиксирована в 1 случае.

В общей сложности вне беременности ВТЭО развились у 58 (11,6%) из 500 пациенток: однократный эпизод ВТЭО у 51 (87,9%); ретромбозы у 7 (12,1%). Во время беременности гетерозиготное носительство мутации FVL (1961)GA сопровождалось развитием ВТЭО у 33 (6,6%) пациенток из 500, причем в 21 случае это были ретромбозы.

Необходимо отметить, что, несмотря на наличие статистически значимой связи носительства мутации FVL (1691)GA с риском развития ВТЭО при действии дополнительных временных факторов риска, предсказать степень вероятности развития тромбоза не всегда возможно. С целью определения специфического маркера возможной тромботической опасности нами был рассмотрен лабораторный фенотип изучаемой мутации — АПС-резистентность, величина которой, как отмечалось выше, и определяет риск внутрисосудистого тромбообразования.

Медиана АПС-резистентности (по показателю НО) во время тромботического события у 27 небеременных пациенток — носительниц мутации FVL (1691)GA составила 0,44 (95% CI 0,41—0,49), что значимо ниже (р=0,001) аналогичного показателя в группе женщин без эпизода ВТЭО, который был равен 0,56 (95% CI 0,53—0,57), и в группе с генотипом FVL (1691)GG, где он был равен 1,00 (95% CI 0,85—1,4; р<0,001) (см. рисунок).

Мы также оценили такие возможные факторы риска, как семейный анамнез ВТЭО (родственники первой линии в возрасте до 50 лет), возраст пациенток и соматический фон, способствующие развитию ВТЭО при носительстве мутации FVL (1691)GA. У родственников женщин, перенесших ВТЭО, тромботические события зарегистрированы в 26 (37,1%) из 70 случаев против 112 (26,0%) из 430 в группе женщин без отягощенного личного тромботического анамнеза при носительстве мутации FVL (1691)GA (RR 1,4; 95% CI 1,1—2,0; р=0,0431). Возраст старше 35 лет наряду с семейным анамнезом также статистически значимо был связан с риском развития ВТЭО (RR 1,8; 95% CI 1,2—2,6; р=0,0041) (табл. 2).

С целью изучения соматического статуса мы проанализировали более 30 нозологических форм. Диагностику осуществляли смежные специалисты согласно директивным документам, с использованием лабораторных, функциональных и клинических методов. Статистический анализ полученных данных показал, что пациентки с личной историей тромбозов при носительстве мутации FVL (1691)GA значимо чаще страдают варикозной болезнью нижних конечностей (код по МКБ-10: I83.9), гипертензивной болезнью с преимущественным поражением сердца без сердечной недостаточности (код по МКБ-10: I11.9), избыточной массой тела (код по МКБ-10: E66) и хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания.

Мы изучили связь выделенных в табл. 2 состояний с развитием ВТЭО у носительниц мутации FVL (1691)GA и не обнаружили соматически здоровых женщин с эпизодами ВТЭО в анамнезе среди наших пациенток. Коморбидные состояния при носительстве мутации FVL (1691)GA обнаружены у 67 (95,7%) из 70 пациенток с тромбозами в личном анамнезе и у 91 (21,4%) из 430 — без таковых (RR 4,5; 95% CI 3,7—5,4; р<0,0001). Как правило, гипертензия и/или варикозная болезнь нижних конечностей сочетались с избыточной массой тела.

С целью ранжирования выделенных предикторов при носительстве мутации FVL (1691)GA по степени связи с ВТЭО вне беременности мы провели множественный логистический регрессионный анализ. Получено несколько моделей в различных клинических ситуациях. Модели сформированы посредством поэтапного включения предикторных переменных, в качестве которых отобрано 5 факторов риска, статистически значимо чаще определяемых у носительниц мутации FVL (1691)GA с личной историей тромбозов: гипертензивные состояния, ВБНК, ИМТ ≥25 кг/м², хронические воспалительные заболевания органов дыхания; семейная история ВТЭО и возраст старше 35 лет (табл. 3).

Данный анализ позволил выявить наиболее независимые и постоянные факторы риска ВТЭО у небеременных носительниц FVL (1691)GA: возраст старше 35 лет и избыточную массу тела. При воздействии дополнительного временного фактора риска характеристика модели меняется.

Проведенное исследование показало, что носительство мутации FVL (1961)GA у женщин репродуктивного возраста ассоциировано с ВТЭО как вне, так и во время беременности и реализуется при воздействии дополнительных факторов риска и/или на фоне соматической патологии. У 50 (86,2%) небеременных женщин из 58 наблюдений ТГВ манифестировал как ятрогенный (прием КГК — у 41 и хирургическое вмешательство — у 9). Прием эстрогенсодержащих КГК абсолютно противопоказан при носительстве FVL (1961)GA [12, 13], однако 63 пациенткам исследуемой группы был предложен именно данный вид плановой контрацепции, который сопровождался развитием ВТЭО в 41 (65,1%) из 63 случаев, при этом тромбоз произошел в первые 3 мес приема контрацептива.

Хирургическое вмешательство инициировало первичный тромбоз у 9 пациенток — носительниц мутации FVL (1961)GA, что говорит об умеренном риске развития ВТЭО в послеоперационном периоде [14] и предполагает гепаринопрофилактику в сроки, рекомендуемые для таких пациентов [2, 13, 15, 16]. Тем не менее ни одна из 9 пациенток гепаринопрофилактику не получала.

Важная роль у носительниц FVL (1961)GA принадлежит фоновой соматической патологии. При этом факторами риска вне беременности являются возраст старше 35 лет и избыточная масса тела. В нашем исследовании избыточная масса тела (ИМТ ≥25 кг/м²) оказалась связана с риском ВТЭО, что не противоречит данным зарубежных и отечественных авторов [17, 18]. Представленные данные по структуре соматической патологии, на наш взгляд, имеют практическое значение с точки зрения возможной модификации этих факторов риска. Например, избыточная масса тела — фактор управляемый, коррекция массы тела может не только уменьшить риск развития ВТЭО практически в 2 раза, но и повлиять на показатели артериального давления, тем самым дополнительно снизив риск.

К ключевым моментам проделанной работы можно отнести представленные выше ранее не рассматриваемые специалистами данные по АПС-резистентности при носительстве мутации FVL (1961)GA, сопоставленные с клиническими проявлениями. Важно отметить, что во всех случаях тромбоза показатель АПС-резистентности составлял ≤0,49 (95% CI 0,41—0,49). Данный лабораторный маркер при носительстве мутации FVL (1961)GA указывает на состояние тромботической готовности, которая в последующем, в совокупности с клиническими данными, требует проведения гепаринопрофилактики.

Наряду с дополнительными факторами риска ВТЭО при носительстве мутации FVL (1691)GA объективным лабораторным маркером, подтверждающим целесообразность проведения тромбопрофилактики, служит показатель АПС-резистентности. Данные проведенного исследования могут быть использованы при создании новых версий клинических рекомендаций по профилактике ВТЭО, в том числе в области гинекологии.

Полагаем, что в рамках профилактической направленности персонифицированной медицины гетерозиготное носительство мутации FVL (1691)GA следует считать:

— противопоказанием к назначению комбинированных гормональных контрацептивов;

— показанием к определению степени выраженности АПС-резистентности;

— показанием при наличии показателя АПС-резистентности по, НО ≤0,49 к проведению тромбопрофилактики после хирургического вмешательства любого объема, в том числе в гинекологической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование проведено без стороннего финансового участия.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — М.Г.

Сбор и обработка материала — К.А.

Статистическая обработка материала — Н.Н.

Написание текста — М.Г.

Редактирование — А.П., Н.Г.

*e-mail: nikolmg@yandex.ru; тел:8-903-996-2900;