Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения, связанные с эпизодами ТГВ и ТЭЛА^​1​᠎) в современной клинической практике — проблема столь масштабная и многогранная, что она не может быть не разделена на отдельные части, каждая из которых заслуживает своего подробного анализа. Лечение ВТЭО традиционно делится на консервативное и оперативное, основные принципы и того и другого достаточно четко изложены в согласительных документах последних лет [1, 2].

Схемы первоначального лечения острого эпизода тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которое в нашей стране, как правило, проводится в стационарных условиях, ясны, и они логично продолжаются врачами в амбулаторных условиях до 3—6 мес [2]. Выбор антикоагуляции на старте определяется врачами достаточно просто и может быть продиктован как клиническими условиями (статус пациента), так и организационными моментами (наличием конкретного антикоагулянта в лечебном подразделении). Дальнейшее продленное ведение пациента ставит перед врачом ряд вопросов, связанных: 1) с выбором пролонгации или отмены антикоагуляции; 2) с определением лекарственного средства для обеспечения оптимального баланса между рецидивом ТГВ или ТЭЛА и возможным кровотечением; 3) с организацией режима наблюдения и амбулаторного контроля за пациентом в соответствии с его клиническим статусом; 4) с учетом приверженности пациента и его родственников проводимой терапии и наблюдению. При решении этих вопросов выбранная врачом по его собственному мнению или по коэффициенту «эффективность/безопасность» продленная терапия не всегда укладывается в ограниченные рамки экономической и социальной состоятельности пациента.

Дополнительного осмысления требует так называемый «человеческий фактор», когда для ряда пациентов, пожизненная (или неопределенно долгая лекарственная терапия) [1—3] не всегда приемлема. С другой стороны, часть пациентов опасаются прекратить антикоагуляцию из-за угрозы смертельных тромбоэмболических осложнений.

Зачастую коррекция АКТ-терапии должна быть проведена экстренно при обстоятельствах, связанных с беременностью, операциями, травмой, другими острыми сердечно-сосудистыми событиями, развитием почечной недостаточности, выявлением онкологического процесса.

Оптимальные решения, связанные с безопасностью пациента относительно риска рецидива тромбоза и риска кровотечения при проведении продленного лечения ВТЭО требуют обсуждения и верификации.

Цель исследования — обобщение опубликованных материалов по основным факторам риска рецидива ВТЭО и кровотечений на фоне пролонгированной антикоагулянтной терапии.

Врачи амбулаторной практики, как правило, при выборе терапии у пациента с ТГВ (особенно неспровоцированным) опасаются развития у него рецидива тромбоза с возможным фатальным осложнением в виде ТЭЛА. Эти опасения в определенной степени обоснованны.

До сих пор одним из значимых с точки зрения изучения этого вопроса считают исследование P. Prandoni и соавт. (2007). В него включили 1626 пациентов с идиопатическим проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА, наблюдавшихся в сроки до 10 лет после прекращения приема антагонистов витамина К. В среднем через 50 мес наблюдения рецидив ВТЭО был зарегистрирован у 373 (22,9%) пациентов. Кумулятивная частота рецидивов была через 1 год — 11%, через 3 года — 19,6%, через 5 лет — 29,1%, через 10 лет — 39,9%. Было доказано, что риск рецидива ВТЭО высок при первичном идиопатическом тромбозе, тромбофилии, укороченной стартовой схеме антикоагуляции, увеличении возраста пациента [4].

В более раннем исследовании Worcester VTE study [5] были изучены 1567 пациентов с ВТЭО (регистр 12 госпиталей). При анализе оказалось, что эпидемиологическая ситуация с годами не менялась: в 1999 г. количество ВТЭО составило 109 на 100 тыс. населения; в 2003 г. — 117 на 100 тыс. населения. Среди первично зарегистрированных ВТЭО 20% были идиопатическими, 30% развились на фоне злокачественного новообразования (ЗНО) и остальные 50% имели различные провоцирующие факторы. Средняя продолжительность наблюдения когорт пациентов составила 1216 дней. При анализе оказалось, что частота рецидивов для пациентов с ВТЭО в 1999 г. составила 17,5%, в 2001 г. — 17,2%, в 2003 г. — 15,3%. Уточнено, что в 2003 г. в сравнении с 1999 г. увеличилось число пациентов со стартовой терапией низкомолекулярными гепаринами (НМГ) и на 25% увеличилось количество пациентов, у которых антикоагулянтная терапия начата амбулаторно, а не в стационаре.

Данное исследование продолжалось до 2009 г., в регистр уже вошли 5025 пациентов. Было выявлено, что количество первичных эпизодов ВТЭО к 2009 г. выросло до 133 на 100 тыс. населения. Число рецидивов ВТЭО менялось своеобразно — с 1985 по 2003 г. зарегистрировано их снижение с 39 случаев до 19, а к 2009 г. число рецидивов выросло до 35 на 100 тыс. населения. Авторы считают, что причин для такой U-образной тенденции несколько: во-первых, это улучшение к 2009 г. диагностики тромбозов в связи с широким применением неинвазивных технологий; во-вторых, увеличение количества пациентов пожилого возраста, людей с избыточной массой тела и с выраженной обездвиженностью; в-третьих, регистрация при первичном обращении в 60% случаев неспровоцированных тромбозов, у которых неясна ситуация по «малым факторам» риска рецидива и адекватности проводимой терапии [6].

Высокая значимость риска рецидивов ТГВ у пациентов с идиопатическими тромбозами подчеркнута в ряде исследований.

Так, T. Baglin и соавт. [7] наблюдали 570 пациентов с ВТЭО в течение 2 лет и выявили, что общее число рецидивов ВТЭО составило 11%. При этом после хирургических вмешательств их не наблюдали (0%), при наличии нехирургических факторов риска развития ВТЭО обнаружили в 8% случаев, а при идиопатических ВТЭО частота рецидивов составила 19,4%. Выяснилось, что среди всех пациентов у 85% были зарегистрированы те или иные варианты тромбофилических состояний. Однако наличие лабораторно подтвержденной тромбофилии не влияло на число рецидивов ВТЭО. Авторы подчеркивают ограничения своего исследования (из него были исключены пациенты с антифосфолипидным синдромом, с венозными мезентериальными и церебральными тромбозами, а также с ЗНО).

Аналогичные выводы о высоком риске рецидивов при неспровоцированных ВТЭО сделаны в работах A. Iorio и соавт. [8] и M. Kovacs и соавт. [9].

Среди пациентов с венозными тромбозами наибольший риск развития рецидивов имеют мужчины [10—12], пациенты пожилого возраста [13], пациенты с проксимальной локализацией ТГВ и перенесшие ТЭЛА [14, 15].

Показана определенная связь развития рецидивов ВТЭО у пациентов с тромбофилическими состояниями. В частности, в обзорах D. Garcia и соавт. [16] и D. Jayakody Arachchillage [17] некоторая роль отводится антифосфолипидному синдрому. Однако авторы указывают, что исследования, посвященные этому вопросу, имеют ряд недостатков и это в свою очередь не позволяет сделать однозначных выводов.

Европейское исследование EPCOT показало, что генетическая тромбофилия, в частности дефицит антитромбина, ассоциированa с повышением числа первичных эпизодов ТГВ и ТЭЛА в 7,5 раза (по расчету данных, приведенных в статье) [18].

Иные варианты генетических тромбофилий (в том числе дефицит протеинов S и C) также несут высокий риск развития первичных ВТЭО [19].

На высокий риск рецидивов ТГВ при генетической тромбофилии указывают J. Brouwer и соавт. [20]. Они подчеркнули, что ежегодные рецидивы ТГВ у пациентов с первичными тромбозами на фоне дефицита протеинов S и С и антитромбина имеются в 130 случаях по сравнению с таковыми у пациентов, которые не являются носителями генетической тромбофилии, — 8 случаев в год. Ежегодная частота рецидивов ВТЭО у пациентов с дефицитом протеина S составляет 8,4%, протеина С — 6,0%, антитромбина — 10%. Кумулятивный риск рецидивов ТГВ у пациентов с генетическими тромбофилиями через 1 год, 5 и 10 лет составляет соответственно 15, 38 и 53%.

В целом роль генетических тромбофилий в развитии гиперкоагуляционного статуса и рецидивов ВТЭО в настоящее время недостаточно ясна [1, 21, 22].

Наоборот, значимым фактором и предиктором рецидива при идиопатических ВТЭО считается повышенный уровень D-димера. Обзор M. Verhovsek и соавт. [23] обобщил 7 работ по этому вопросу (1888 пациентов). Уточнено, что после окончания 3-месячной антикоагуляции у пациентов с идиопатическими ВТЭО при наблюдении в течение 2 лет зарегистрировано 3,5% рецидивов тромбозов при нормальной величине D-димера и 8,9% рецидивов при его повышении.

Исследование PROLONG II [24] подтвердило необходимость измерения уровня D-димера крови в течение 3 мес после окончания антикоагуляции для решения вопроса о продлении терапии.

G. Palareti и соавт. [25] в исследовании DULCIS пациентам, прекратившим антикоагуляцию через 3 мес после первичного ВТЭО (через 12 мес при резидуальном тромбозе), выполняли исследование D-димера в динамике в течение 2 лет. Из 1010 наблюдавшихся 528 (52,3%) не получали антикоагулянт в связи с постоянным нормальным уровнем данного показателя. Впоследствии в этой группе были зарегистрированы рецидивы ВТЭО в 3,0% случаев. Из остальных 482 пациентов с повышенным уровнем D-димера 373 возобновили антикоагуляцию (0,7% рецидивов), 109 пациентов отказались от антикоагуляции (8,8% рецидивов).

Еще одним значимым предиктором рецидива ВТЭО может быть резидуальный стеноз вены [26].

В частности, S. Schulman и соавт. [27] наблюдали пациентов в течение 10 лет после перенесенного тромбоза. За этот период признаки посттромботической болезни (ПТБ) выявлены в 56,3% случаев, тяжелые формы ПТБ — в 6% случаев. Рецидив зарегистрировали у 29,1% пациентов. При мультивариантном анализе выяснилось, что наиболее значимыми факторами рецидива ВТЭО были мужской пол, проксимальный тромбоз и ТЭЛА, а также нарушения кровообращения конечности, связанные с ПТБ.

Ряд последующих работ [28—30] указывает на определенную значимость в развитии рецидива ТГВ посттромботических окклюзий и стенозов. Однако связь эта признана слабой, хотя более выраженной, если стеноз или окклюзия выявлены в течение первых 3 мес после первичного эпизода [31].

Одним из важных независимых факторов рецидива ВТЭО является наличие активного онкологического процесса [32].

Ch. Chee [33] на основе 35-летнего наблюдения за пациентами с онкологическими заболеваниями и первичными ВТЭО установили, что кумулятивная частота рецидивов на протяжении 10 лет составила 28,6%.

В исследование P. Prandoni и соавт. [34] были включены 842 пациента с ВТЭО (181 — с выявленным ЗНО). В течение 12 мес наблюдения общая частота рецидивов ВТЭО составила 20,7%, в группе без ЗНО — 6,8%. Количество рецидивов было тесно связано с активностью онкологического процесса.

Серьезность данной проблемы подтверждают работы M. Louzada и соавт. [35], S. Schulman и соавт. [36].

В частности, S. Schulman и соавт. [36] при анализе 212 пациентов с ЗНО и первичными ВТЭО указывают, что первоначально 70% из них лечили с применением НМГ и 27% — антагонистами витамина K. В процессе продленной терапии у 33% пациентов дозу антикоагулянтов не меняли, у 31% — повысили, у 24% — назначили другой препарат. В течение последующих 3 мес у 11% пациентов зарегистрировали рецидив ВТЭО, у 8% — большие кровотечения, 27% — умерли. У живущих пациентов в 74% случаев выявили посттромботические изменения в глубоких венах. Лучшие результаты были получены у пациентов, применявших НМГ.

Пациенты с несъемными кава-фильтрами внесены в согласительные документы как когорта больных, требующих проведения пролонгированной антикоагуляции, однако надежных данных по этому поводу нет, и этот вопрос требует дополнительного изучения [2, 37—40].

Влияние всех вышеперечисленных факторов на развитие рецидива ВТЭО считается все-таки недостаточно определенным, поэтому для большей уверенности врача и надежности его действий в рамках клинической практики разработаны прогностические шкалы рецидивов ВТЭО (табл. 1).

В повседневной практике врачи нередко недооценивают риски кровотечений у пациента, который находится на продленной антикоагуляции, и не акцентируют на этом внимание ни пациента, ни его родственников. В последней версии рекомендаций American College of Chest Physicians — АССР [43] предлагается одномоментная оценка риска рецидива тромбоза и риска кровотечения для выбора оптимальной терапии и нивелирования угрозы этих осложнений.

Опасность кровотечений связывают прежде всего с продленной терапией ТГВ, проводимой антагонистами витамина K.

Анализ около 100 тыс. экстренных госпитализаций американцев в возрасте более 65 лет показал, что около половины этих случаев были связаны с применением противотромботических лекарственных средств (варфарина — 33%, антиагрегантов — 13,3%) [44].

В метаанализ L. Linkins и соавт. [45] вошел материал в объеме 4374 пациенто-лет (в большинстве исследований применялся варфарин). Развитие больших кровотечений с фатальным исходом для всех пациентов зарегистрировано в 13,4% случаев, количество интракраниальных кровотечений (ИКК) составило 1,15 на 100 пациенто-лет. Для пациентов, получавших терапию более 3 мес, число фатальных кровотечений составило 9,1%, а ИКК — 0,65 на 100 пациенто-лет [45].

В обзоре L. Castellucci и соавт. [46] подчеркнуто, что все оральные антикоагулянты и дезагреганты при проведении пролонгированной терапии снижают риск рецидива ВТЭО. При этом наименьшей эффективностью обладает аспирин, а наибольшей — варфарин. Однако терапия варфарином связана и с наибольшим риском развития больших кровотечений.

Особенно опасно при пролонгированной терапии варфарином развитие ИКК. Показано, что количество ИКК нарастает по годам, что ассоциировано с более частым применением варфарина [47]. Годичная выживаемость пациентов при этом в 2 раза меньше, чем при ИКК, не связанных с варфарином [48, 49].

Особого внимания при пролонгированной антикоагуляции требуют пациенты старческого возраста (>75 лет) со сниженной массой тела и нарушениями функции почек, так как по данным регистра RIETE [50] риск развития кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии у них выше, а рецидивов тромбоза ниже в сравнении с другими категориями больных.

В связи с этим согласительный документ ACCP [43] рекомендует оценить риск кровотечения по значимости (низкий, средний, высокий) и проводить антикоагулянтную терапию следующим образом. При неспровоцированном первичном проксимальном ТГВ или ТЭЛА и при низком и среднем риске кровотечения — продлить антикоагулянтную терапию более чем на 3 мес (уровень доказательности 2В), при высоком риске кровотечения рекомендуется антикоагулянтную терапию проводить 3 мес (контроль D-димера) (уровень 1В). При повторном неспровоцированном тромбозе при низком риске кровотечения антикоагулянтную терапию проводят более 3 мес (уровень 1В), при среднем риске — более 3 мес (уровень 2В), при высоком риске — 3 мес (уровень 2В). Необходима ежегодная переоценка рисков тромбоза и кровотечения.

Для более точной оценки риска кровотечений также, как и для оценки риска тромбозов, предлагается ряд прогностических шкал (табл. 2).

В последнем документе АССР также приведена шкала риска кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии, которая может быть использована в повседневной врачебной практике (табл. 3).

Спорным остается вопрос об использовании аспирина для пролонгированного лечения ВТЭО. Аспирин привлекателен для врачей и пациентов в связи с доступностью, относительной дешевизной, широким применением в терапии и профилактике артериальных тромбозов.

В работе J. Simes и соавт. [53], опирающейся на исследования WARFASA и ASPIRE, указано, что аспирин, назначенный для длительного лечения ТГВ, снижает риск развития рецидива у трети пациентов, не вызывая больших кровотечений.

Тем не менее длительное применение аспирина несет угрозу развития кровотечений, прежде всего желудочно-кишечных (ЖКК). E. Huang и соавт. [54] исследовали частоту таких осложнений более чем у 87 тыс. женщин, не принимавших или принимавших постоянно различные дозы аспирина. Выяснили, что риск ЖКК присутствует на фоне приема аспирина, нарастая с увеличением дозы. Так, относительный риск у пациентов, принимавших аспирин в дозе 0,5—1,5 таб/нед, составил 1,03; в дозе 2—5 таб/нед — 1,30; в дозе 6—14 таб/нед — 1,77; в дозе более 14 таб/нед — 2,24.

Интересным является исследование K. Oakland и соавт. [55], где сравнивают частоту повторных ЖКК (после малых кровотечений) у пациентов, постоянно принимающих антикоагулянты и антитромбоцитарные средства. Оказалось, что только применение антитромбоцитарных препаратов (аспирин, аспирин + дипиридамол, дипиридамол, цилостазол, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин) ассоциировалось с повышенным риском рецидивов ЖКК.

Большинство исследований последних 5 лет отмечают значимые преимущества ПОАК перед другими средствами лечения ВТЭО. Это прежде всего удобство применения: отсутствие необходимости подбора дозы и лабораторного мониторинга, минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами и независимость от пищевых пристрастий пациента. Эти достоинства выгодны для врача и пациента при проведении продленного амбулаторного лечения венозных тромбозов [56].

T. Galanis и соавт. [57], C. Yeh и соавт. [58] в обзорах освещают не только удобство, но и эффективность и безопасность этих препаратов в лечении ВТЭО.

В метаанализ P. Marik и соавт. [59] были включены 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по пролонгированной терапии ВТЭО: 2 — по АВК, 2 — по аспирину и 3 — по ПОАК (около 7000 пациентов). Сроки продленного лечения составляли от 6 до 37 мес (в среднем 19,4±11,7). Во всех исследованиях превалировали идиопатические тромбозы. В итоге в группах активного лечения число рецидивов тромбозов составило 2,8%, в группах сравнения — 9,7%. Был сделан вывод, что все препараты снижают риск рецидивов тромбозов, но варфарин и ПОАК более эффективны, чем аспирин.

Ряд систематизированных обзоров подтверждают и бóльшую безопасность ПОАК в сравнении с АВК. Так, C. Wu и соавт. [60] показывают, что при сравнимой частоте рецидивов между ПОАК и АВК имеются существенные различия по частоте кровотечений (6,1 и 10,4% соответственно) и по летальным исходам, связанным с кровотечениями (0,27 и 0,46 на 100 пациенто-лет соответственно).

В работе, опубликованной в 2015 г., С. Wu и соавт. [61], указывая на сравнимую эффективность и большую безопасность ПОАК, при неспровоцированном тромбозе рекомендуют продолжать их прием более 3 мес, если риск кровотечения не относится к высокому. М. Verso и соавт. [62] при анализе 1227 пациентов с ЗНО подтверждают эффективность и безопасность пролонгированного применения ПОАК у этой сложной категории пациентов.

Ривароксабан, относящийся к группе ПОАК, имеет обширную доказательную базу эффективности и безопасности применения при лечении острых эпизодов ТГВ и ТЭЛА [63—66]. Благоприятное соотношение пользы и риска при длительной профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА с использованием ривароксабана продемонстрировало исследование EINSTEIN Extension. Дизайн исследования подразумевал продолжение лечения пациентов с симптомными ТГВ или ТЭЛА, которые закончили первоначальный курс лечения (6—12 мес) с применением ривароксабана или варфарина. Далее были выделены две группы сравнения: 1-я группа — ривароксабан 20 мг/сут (n=602); 2-я группа — плацебо (n=594) c продолжением наблюдения до 12 мес. Выявлено, что частота рецидивов ВТЭО в 1-й группе составила 1,3%, во 2-й — 7,1%; при этом частота больших кровотечений соответственно — 0,7 и 0%. Таким образом, ривароксабан снижал риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА на 82% при незначительном риске кровотечений [67].

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании Einstein Choice [68] сравнивали эффективность и безопасность ривароксабана и аспирина при пролонгированном лечении ВТЭО с целью профилактики рецидивов. В исследование включены 3396 пациентов с подтвержденным ТГВ или ТЭЛА, завершившие 6- и 12-месячную терапию антикоагулянтами. Выделены три группы пациентов для продолжения терапии в течение еще 12 мес: 1-я группа — назначен ривароксабан 20 мг/сут (n=1121), 2-я — ривароксабан 10 мг/сут (n=1136), 3-я — аспирин 100 мг/сут (n=1139). При подведении итогов выявлено, что обе дозы ривароксабана продемонстрировали превосходящую эффективность в отношении снижения частоты рецидивов ВТЭО в сравнении с аспирином: 1-я группа — 1,5% рецидивов ВТЭО; 2-я — 1,2% и 3-я — 4,4%. Результаты проведенного исследования нашли отражение в обновленной инструкции по медицинскому применению ривароксабана. Данные изменения предоставляют возможность выбора дозировки — 10 мг 1 раз в день или 20 мг 1 раз в день в качестве продленной терапии после как минимум 6 мес лечения или профилактики ВТЭО, в зависимости от индивидуального соотношения риска рецидива ТГВ или ТЭЛА и риска кровотечения (Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 15/20 мг ЛП-001457 от 17.08.2018. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 10 мг ЛСР-009820/09 от 28.08.2018).

Таким образом, к настоящему времени очерчен круг пациентов, которые нуждаются в продленном (возможно, пожизненном) лечении антикоагулянтами. Однако среди этих групп дополнительного изучения требуют пациенты с разными вариантами генетических тромбофилий, остаточными обструкциями в системе глубоких вен и несъемными кава-фильтрами. Практические врачи нуждаются в дополнительных сведениях по ряду позиций. Это прежде всего тактика ведения пациентов с ЗНО, с хронической почечной и печеночной недостаточностью, коморбидных пациентов с сочетаниями патологии сердца и периферических артерий с венозными тромбозами и перенесших инсульт. ПОАК в силу своих преимуществ (в том числе удобства приема) могут рассматриваться как препараты первой линии для проведения пролонгированной терапии и профилактики рецидивов ВТЭО с учетом как особенностей самих лекарственных средств, так и особенностей конкретного пациента, а также при наличии соответствующей доказательной базы.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — Е.Б., О.К.

Написание и редактирование — Е.Б.

Конфликт интересов:

Обзор подготовлен к публикации при участии фармацевтической компании BAYER. L.RU.MKT.11.2018.1318

The review was prepared for publication with the participation of BAYER pharmaceutical company.L.RU.MKT.11.2018.1318

Сведения об авторах

Бурлева Е.П., e-mail: burleva@gkb40.ur.ru; https://orcid.org/0000-0003-1817-9937

Автор, ответственный за переписку: Бурлева Е.П. —
e-mail: burleva@gkb40.ur.ru