Введение
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), в частности тромбоз глубоких вен (ТГВ) верхних конечностей, у пациентов с сердечно-сосудистыми имплантируемыми электронными устройствами (СИЭУ) являются предметом пристального внимания научного сообщества. Для работы большинства СИЭУ требуется проведение к сердцу электродов через венозную систему. Традиционно для сосудистого доступа к сердцу используют вены верхних конечностей: подключичную, подмышечную или головную. Повреждение этих вен и дальнейшее расположение в них электродов создает предпосылки для возникновения тромбоза [1—3].
ТГВ верхних конечностей у пациентов с СИЭУ, как и венозный тромбоз любой иной локализации, ухудшает качество жизни пациента и может приводить к развитию тромбоэмболии легочной артерии. Тромбоэмболия часто носит немассивный характер и маскируется под множество сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой системы пациента, не диагностируется в клиниках и ассоциируется с развитием хронической постэмболической легочной гипертензии [2, 4—6]. Окклюзия вены верхней конечности после перенесенного тромбоза не позволяет имплантировать в случае необходимости новые электроды, устанавливать центральные венозные катетеры и создавать артериовенозные фистулы для гемодиализа [7].
Цель исследования — оценка частоты развития, факторов риска и результатов лечения тромбоза вен верхних конечностей у пациентов после имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС).
Материал и методы
В проспективное одноцентровое исследование (одобрено локальным этическим комитетом, протокол №18 от 25.08.20; ClinicalTrials.gov ID NCT04499612) включали пациентов, находившихся в отделении хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции ГБУ Рязанской области «Рязанский областной клинический кардиологический диспансер» Министерства здравоохранения Рязанской области с сентября 2020 г. по сентябрь 2022 г.
Критерии включения в исследование: возраст пациентов от 40 до 85 лет, наличие показаний для имплантации ЭКС, подписанная форма информированного добровольного согласия. Критерии невключения в исследование: показания для имплантации другого типа СИЭУ, онкологические заболевания или период их ремиссии менее 5 лет, соматическая патология в стадии декомпенсации, психические заболевания и расстройства, сопровождающиеся утратой дееспособности. Критерий исключения из исследования: отказ пациента от продолжения участия в исследовании.
Имплантацию ЭКС осуществляли в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации ритма сердца (European Heart Rhythm Association — EHRA) [8]. В качестве сосудистого доступа на первом этапе всем пациентам выполняли секцию головной вены. Если проведение электродов через нее было невозможно, выполняли пункцию подключичной вены по методике Сельдингера. В послеоперационном периоде пациенту рекомендовали постельный режим в течение суток. Антикоагулянты получали только пациенты с наличием фибрилляции предсердий, согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Остальные пациенты получали антиагрегантную терапию (ацетилсалициловую кислоту) для профилактики тромботических осложнений ишемической болезни сердца. Период госпитализации пациентов после имплантации ЭКС в среднем продолжался 5—6 сут.
Период наблюдения за пациентами составил 12 мес. До имплантации, через 1 мес и 12 мес пациентам проводили физикальное обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) вен верхних и нижних конечностей, контроль функции ЭКС. До операции выполняли эхокардиографию, учитывали размеры левого предсердия, конечный систолический и диастолический размер левого желудочка, фракцию выброса по Тейхольцу. В случае выявления ТГВ верхних конечностей пациентам проводили дополнительное УЗИ для контроля лечения.
Статистический анализ. Анализ качественных показателей проводили с использованием критерия χ2 Пирсона и точного критерия Фишера. Оценку распределения количественных показателей осуществляли с использованием критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Учитывая, что распределение количественных показателей отличалось от нормального, средние значения представлены медианой (Me) и межквартильным интервалом [Q1; Q3]. Для построения прогностических моделей применяли таблицы сопряженности и метод логистической регрессии. Критический уровень значимости (р) принимали за 0,05.
Результаты
В исследование включили 148 пациентов, их клиническая характеристика представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов (n=148)
| Показатель | Значение |
| Возраст, годы, Me [Q1; Q3] | 73 [67; 81] |
| Пол, абс. (%) | |
| мужской | 78 (52,7) |
| женский | 70 (47,3) |
| Индекс массы тела, кг/м2, Me [Q1; Q3] | 27,5 [25,0; 31,0] |
| Данные эхокардиографии, Me [Q1; Q3] | |
| диаметр ЛП, мм | 45,0 [41,0; 48,5] |
| КДР ЛЖ, мм | 54,0 [51,0; 58,0] |
| КСР ЛЖ, мм | 36,0 [33,3; 40,0] |
| ФВ ЛЖ,% | 61,0 [58,0; 64,0] |
| Основное заболевание, абс. (%) | |
| АВ-блокада | 53 (35,8) |
| СССУ | 45 (30,4) |
| перманентная форма ФП с замедлением АВ-проведения | 50 (33,8) |
| Сопутствующие заболевания, абс. (%) | |
| ишемическая болезнь сердца | 148 (100) |
| гипертоническая болезнь | 144 (97,3) |
| стенокардия напряжения | 45 (30,4) |
| пароксизмальная/персистирующая форма ФП | 44 (29,7) |
| инфаркт миокарда в анамнезе | 28 (18,9) |
| инсульт в анамнезе | 12 (8,1) |
| хроническая сердечная недостаточность по NYHA | 146 (98,6) |
| ФК I | 7 (1,4) |
| ФК II | 60 (40,5) |
| ФК III | 79 (53,4) |
| ФК IV | 0 (0) |
| бронхиальная астма | 5 (3,4) |
| хроническая обструктивная болезнь легких | 8 (5,4) |
| эмфизема легких | 1 (0,7) |
| хронический фарингит | 1 (0,7) |
| хронический бронхит | 5 (3,4) |
| язвенная болезнь желудка | 5 (3,4) |
| язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки | 8 (5,4) |
| хронический гастрит | 11 (7,4) |
| хронический дуоденит | 1 (0,7) |
| хронический панкреатит | 2 (1,4) |
| хронический холецистит | 4 (2,7) |
| желчнокаменная болезнь | 2 (1,4) |
| мочекаменная болезнь | 15 (10,1) |
| хронический пиелонефрит | 19 (12,8) |
| хроническая болезнь почек | 71 (48) |
| С1 | 1 (0,7) |
| С2 | 4 (2,7) |
| С3а | 42 (28,4) |
| С3б | 22 (14,9) |
| С4 | 2 (1,4) |
| С5 | 0 (0) |
| облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей | 8 (5,4) |
| варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей | 31 (20,9) |
| сахарный диабет | 39 (26,4) |
| аутоиммунный тиреоидит | 4 (2,7) |
| подагра | 6 (4,1) |
| Антитромботическая терапия, абс. (%) | |
| антикоагулянтная терапия | 91 (61,5) |
| ривароксабан | 58 (39,2) |
| апиксабан | 21 (14,2) |
| дабигатрана этексилат | 5 (3,4) |
| варфарин | 7 (4,7) |
| антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота) | 57 (38,5) |
| Модель электрокардиостимулятора, абс. (%) | |
| однокамерный | 50 (33,8) |
| двухкамерный | 98 (66,2) |
| Сосудистый доступ, абс. (%) | |
| головная вена | 133 (89,9) |
| подключичная вена | 15 (10,1) |
| Сторона имплантации, абс. (%) | |
| слева | 144 (97,3) |
| справа | 4 (2,7) |
| Время имплантации, мин, Me [Q1; Q3] | 50,0 [40,0; 60,0] |
Примечание. ЛП — левое предсердие; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; СССУ — синдром слабости синусового узла; ФП — фибрилляция предсердий; ФК — функциональный класс; АВ — атриовентрикулярный; NYHA — New York Heart Association.
За период наблюдения было выявлено 10 (6,8%) случаев ВТЭО: в 8 (5,4%) случаях развился тромбоз подключичной вены, в 2 (1,4%) случаях — тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей. У 5 пациентов ТГВ верхних конечностей был выявлен в 1-й месяц наблюдения: на 2-е, 4-е, 5-е, 10-е и 15-е сутки после имплантации ЭКС. ТГВ у этих пациентов сопровождался отеком верхней конечности, у 2 из них дополнительно имел место цианоз кожного покрова. У одной пациентки тромбоз подключичной вены был выявлен при контрольном УЗИ через 12 мес после имплантации ЭКС, при этом она не отмечала каких-либо симптомов. Описанные выше пациенты получали ацетилсалициловую кислоту.
После выявления тромбоза подключичной вены пациентам назначали ривароксабан по 15 мг 2 раза в сутки в течение 21 сут, затем 20 мг 1 раз в сутки продолжительностью до 3 мес. На фоне лечения у 4 из 6 пациентов была достигнута реканализация вены. У одного пациента потребовалось продолжение терапии до 12 мес, достигнута реканализация вены. У одной пациентки через 1,5 мес после начала терапии произошло субконъюнктивальное кровоизлияние, антикоагулянтная терапия по рекомендации офтальмолога была отменена. После купирования кровоизлияния терапия была возобновлена, достигнута реканализация подключичной вены.
У 2 пациентов при контрольном УЗИ через 12 мес после операции были выявлены признаки частичной реканализации после перенесенного тромбоза подключичной вены. Эти пациенты изначально принимали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в день в связи с наличием фибрилляции предсердий. При УЗИ через 1 мес после имплантации ЭКС была доказана нормальная проходимость вен верхних конечностей. Между визитами в клинику пациенты не отмечали симптомов тромбоза подключичной вены. Свежих тромботических наложений при последнем визите обнаружено не было, изменения антитромботической терапии не потребовалось.
Два случая тромбофлебита поверхностных вен нижних конечностей (большой подкожной вены и латерального притока на фоне варикозного расширения) были выявлены через 12 мес после имплантации ЭКС. Пациенты постоянно принимали ацетилсалициловую кислоту. У пациентки с поражением большой подкожной вены была проведена кроссэктомия. Пациентке с тромбозом латерального притока большой подкожной вены проводили антикоагулянтную терапию ривароксабаном, согласно клиническим рекомендациям. Рецидивов ВТЭО за период наблюдения не возникло.
Для анализа возможных факторов риска ТГВ верхних конечностей использовали таблицы сопряженности и метод логистической регрессии. По данным оценки таблиц сопряженности, факторами риска ТГВ верхних конечностей являлись: пункция подключичной вены для обеспечения сосудистого доступа (p=0,035), атриовентрикулярная (АВ) блокада в качестве основного заболевания (p=0,007), применение антиагрегантной терапии (ацетилсалициловой кислоты) вместо антикоагулянтной (p=0,029), наличие стенокардии напряжения (p=0,01). По результатам анализа всех случаев ВТЭО к факторам риска добавилось наличие хронической болезни почек (p=0,018).
С помощью метода логистической регрессии уточняли предполагаемые факторы риска ТГВ верхних конечностей у пациентов после имплантации ЭКС в течение 12-месячного периода наблюдения. Многофакторному анализу подвергали показатели, имеющие уровень значимости менее 0,1 (табл. 2).
Таблица 2. Факторы риска тромбоза глубоких вен верхних конечностей у пациентов после имплантации электрокардиостимулятора
| Фактор риска | Однофакторный анализ | Многофакторный анализ | ||
| ОШ (95% ДИ) | p | ОШ (95% ДИ) | p | |
| Возраст | 0,972 (0,902—1,048) | 0,462 | — | ‒ |
| Пол | ‒ | |||
| мужской | 0,89 (0,247—3,215) | 0,853 | — | ‒ |
| женский | 1,123 (0,311—4,055) | — | — | |
| Индекс массы тела | 0,987 (0,871—1,118) | 0,834 | — | — |
| Данные эхокардиографии | ||||
| диаметр ЛП | 0,432 (0,107—1,74) | 0,238 | — | — |
| КДР ЛЖ | 0,325 (0,086—1,235) | 0,099 | 0,45 (0,12—1,687) | 0,236 |
| КСР ЛЖ | 0,172 (0,027—1,11) | 0,064 | 0,229 (0,037—1,428) | 0,115 |
| ФВ ЛЖ | 1,179 (0,975—1,424) | 0,089 | 1,15 (0,954—1,385) | 0,143 |
| Основное заболевание | ||||
| АВ-блокада | 8,267 (1,686—40,531) | 0,009 | 3,6 (0,608—21,322) | 0,158 |
| СССУ | 0,237 (0,029—1,932) | 0,179 | — | — |
| перманентная ФП | 0,202 (0,025—1,64) | 0,134 | — | — |
| Сопутствующие заболевания | ||||
| гипертоническая болезнь | 0,153 (0,014—1,668) | 0,124 | — | — |
| стенокардия напряжения | 3,808 (1,019—14,23) | 0.047 | 4,387 (0,947—20,317) | 0,059 |
| инфаркт миокарда в анамнезе | 1,937 (0,468—8,016) | 0,361 | — | — |
| инсульт в анамнезе | 3,2 (0,598—17,132) | 0,174 | — | — |
| ХСН по NYHA | — | — | ||
| ФК I | ‒ | ‒ | — | — |
| ФК II | 0,345 (0,071—1,684) | 0,188 | — | — |
| ФК III | 1,336 (0,361—4,943) | 0,665 | — | — |
| ФК IV | ‒ | ‒ | — | — |
| ХОБЛ | 2,079 (0,23—18,794) | 0,515 | — | — |
| ЯБДПК | 2,079 (0,23—18,794) | 0,515 | — | — |
| мочекаменная болезнь | 2,404 (0,461—12,534) | 0,298 | — | — |
| хронический пиелонефрит | 0,741 (0,089—6,199) | 0,782 | — | — |
| хроническая болезнь почек | 0,108 (0,013—0,875) | 0,037 | 0,134 (0,015—1,172) | 0,069 |
| ОААНК | 2,079 (0,23—18,794) | 0,515 | — | — |
| ВРВ | 2,741 (0,723—10,396) | 0,138 | — | — |
| сахарный диабет | 0,682 (0,139—3,362) | 0,639 | — | — |
| Антикоагулянтная терапия (по отношению к антиагрегантной) | 0,138 (0,028—0,674) | 0,014 | 0,155 (0,028—0,864) | 0,033 |
| ривароксабан | 0,158 (0,019—1,281) | 0,084 | 1,099 (0,049—24,718) | 0,953 |
| апиксабан | — | — | — | — |
| дабигатрана этексилат | — | — | — | — |
| варфарин | 2,444 (0,265—22,554) | 0,43 | ‒ | ‒ |
| Антиагрегантная терапия (по отношению к антикоагулянтной) | 7,265 (1,484—35,564) | 0,014 | 6,444 (1,158—35,859) | 0,033 |
| Модель ЭКС | ||||
| однокамерный | 0,202 (0,025—1,639) | 0,134 | — | — |
| двухкамерный | 4,955 (0,61—40,27) | — | — | |
| Сосудистый доступ | ||||
| головная вена | 0,222 (0,051—0,973) | 0,046 | 0,269 (0,049—1,475) | 0,131 |
| подключичная вена | 4,5 (1,028—19,698) | 3,718 (0,678—20,404) | ||
| Время имплантации | 1,012 (0,984—1,04) | 0,405 | — | — |
Примечание. ЛП — левое предсердие; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; СССУ — синдром слабости синусового узла; ФП — фибрилляция предсердий; АВ — атриовентрикулярный; ФК — функциональный класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ЯБДПК — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки; ОААНК — облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; ВРВ — варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей; ЭКС — электрокардиостимулятор; NYHA — New York Heart Association.
Обсуждение
Распространенность ВТЭО после имплантации ЭКС среди пациентов за 12 мес наблюдения составила 6,8%. Частота ТГВ верхних конечностей составила 5,4%. В ранее проведенном исследовании [9] частота этих осложнений составляла 10% и 6% соответственно. В другом исследовании [10] при плановой замене ЭКС бессимптомное нарушение проходимости вен верхних конечностей было установлено у 13,7% пациентов, при этом уровень D-димера у них был выше, чем у пациентов без изменений в венах верхних конечностей. Однако к ограничению этого исследования можно отнести небольшую выборку пациентов (51 человек). M. Safi и соавт. [4] за 6-месячный период наблюдения, используя метод венографии, выявили нарушение проходимости вен верхних конечностей у 21% пациентов после имплантации ЭКС и кардиовертеров-дефибрилляторов. C.J. van Rooden и соавт. [6] сообщили о 23% случаев ТГВ за период наблюдения в 12 мес, J. Lelakowski и соавт. [11] — о 12% в сроки от 7 до 17 мес. По данным P. Zimetbaum и соавт. [12], в США ежегодно у трети пациентов с имплантированными СИЭУ отмечаются признаки либо ВТЭО, либо посттромбофлебитического синдрома после перенесенного ВТЭО.
Факторы риска электрод-ассоциированных ВТЭО различаются в разных исследованиях. В большинстве работ ключевыми факторами риска ВТЭО называют сопутствующие инфекционные осложнения, снижение функции левого или правого желудочка, присутствие большого количества электродов в венозном русле [4, 12—14]. В настоящем исследовании, по данным многофакторного анализа, шансы развития ТГВ верхних конечностей в 6,4 раза (p=0,033) были выше у пациентов, получающих антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту), по сравнению с пациентами, получающими антикоагулянты. В работе C.J. van Rooden и соавт. [6] частота выявления венозных тромбозов была в 2,5 раза (p<0,05) выше в группе пациентов, получающих антиагрегантную терапию, и в группе без антитромботической терапии по сравнению с группой, где применяли антикоагулянтную терапию. M. Haghjoo и соавт. [13] отметили, что шансы развития ВТЭО после имплантаций ЭКС и кардиовертеров-дефибрилляторов выше в 2,79 раза (p=0,047) у пациентов без какой-либо антитромботической терапии по сравнению с пациентами, принимающими антиагреганты или антикоагулянты. В настоящем исследовании бо́льшая часть пациентов (61,5%) находились на антикоагулянтной терапии, что могло привести к несколько более низкой частоте ВТЭО по сравнению с предыдущими находками и данными других авторов [4, 6, 9, 11].
Наличие АВ-блокады как основного заболевания и показания к имплантации ЭКС также были определены как факторы риска ТГВ верхних конечностей. Это было скорее связано с тем, что большинство пациентов с АВ-блокадой не имели сопутствующей фибрилляции предсердий и не получали антикоагулянты (p<0,001). Это предположение подтверждается данными многофакторного анализа, в результате которого наличие АВ-блокады вышло из критического уровня значимости (p=0,158), а большее значение имел именно вид применяемой антитромботической терапии.
Шансы развития ТГВ верхних конечностей были в 4,5 раза выше у пациентов, которым проводили пункцию подключичной вены вместо секции головной вены. Во время пункции происходит прямое повреждение подключичной вены иглой, интродьюсерами и электродами, тогда как при проведении электродов через головную вену возможно только поверхностное повреждение эндотелия глубоких вен [12, 15, 16]. Факторами риска ВТЭО у пациентов в настоящем исследовании являлись сопутствующие заболевания — стенокардия напряжения и хроническая болезнь почек. Другие авторы среди сопутствующих заболеваний как факторов риска выделяют фибрилляцию предсердий, дилатационную кардиомиопатию, хроническую сердечную недостаточность высоких функциональных классов, инфаркт миокарда в анамнезе [11, 14, 17, 18]. Все описанные выше факторы, полученные в результате однофакторного анализа, имеют несколько меньшую прогностическую ценность, оценка их значимости требует проведения дополнительных исследований.
Лечение ТГВ верхних конечностей у пациентов в настоящем исследовании проводили с применением ривароксабана, у 5 из 6 пациентов реканализация вены была достигнута за 3 мес. У 1 пациентки отмечалось субконъюнктивальное кровоизлияние, потребовавшее непродолжительной отмены антикоагулянта и не повлиявшее на исходный результат. I. Schastlivtsev и соавт. [19] при лечении пациентов с ТГВ верхних конечностей в первые 24—48 ч применяли эноксапарин с дальнейшим переходом на ривароксабан. У 93,3% пациентов продолжительность лечения составила 3 мес, у 6,7% пациентов лечение продолжалось 6 мес. Геморрагические осложнения были зарегистрированы у 13,4% пациентов и не потребовали отмены антикоагулянтной терапии. По данным метаанализа, проведенного E. Valeriani и соавт. [20], в большинстве клиник лечение ТГВ верхних конечностей продолжают 3—6 мес. Рецидивы ТГВ при таком подходе наблюдаются в среднем у 3% пациентов, большие кровотечения — в 3% случаев, а клинически незначимые большие кровотечения — в 4% случаев. Эффективность и безопасность ривароксабана и апиксабана сопоставима с эффективностью и безопасностью других антикоагулянтов.
P. Zimetbaum и соавт. [12] рекомендуют в случае выявления электрод-ассоциированных венозных тромбозов продолжать антикоагулянтную терапию как минимум в течение 12 нед с последующим проведением венографии, если симптомы тромбоза сохраняются или регистрируется рецидив. Применение системного тромболизиса у пациентов с СИЭУ ограниченно, поскольку способно привести к развитию гематом ложа устройства. В связи с этим при возможности осуществить дезобструкцию венозного русла предпочтение отдают механическим методам тромбэкстракции. В случаях, когда венозный тромбоз, особенно локализованный в верхней полой вене, регулярно рецидивирует и пациент имеет высокие риски летального исхода, электроды и СИЭУ удаляют, а имплантируют либо безэлектродное устройство, либо устройство, работающее через эпикардиальные электроды.
Ограничением настоящего исследования в первую очередь является одноцентровой характер работы, не позволяющий включить большое число пациентов для выявления более тонких взаимосвязей между разными характеристиками пациентов и ВТЭО. В исследовании также не была произведена оценка данных пациентов с другими СИЭУ и другими вариантами антиагрегантной терапии.
Заключение
Венозный тромбоз представляют собой значимое осложнение имплантации ЭКС. Фактором риска тромбоза является использование антиагрегантной терапии в сравнении с антикоагулянтной. Антикоагулянтная терапия ривароксабаном ассоциирована с положительными клиническими результатами при лечении ТГВ верхних конечностей у пациентов с ЭКС.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №19-315-90109.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков
Сбор и обработка материала — В.О. Поваров
Статистическая обработка данных — В.О. Поваров
Написание текста — Н.Д. Мжаванадзе, В.О. Поваров
Редактирование — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.