Введение

Проблема профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в сфере онкологии остается актуальной, поскольку ежегодно частота ВТЭО, несмотря на развитие современной медицины, только увеличивается. У 20% онкологических больных обнаруживают ВТЭО на разных этапах диагностики и лечения основного заболевания. Прирост ВТЭО за 20 лет в онкологии обусловлен увеличением продолжительности жизни онкологических пациентов, расширением объемов хирургических вмешательств, разработкой новых схем противоопухолевой лекарственной терапии и радиотерапии, широким использованием центральных венозных доступов, сопутствующими заболеваниями [1].

Установлено, что у ¹/₃ пациентов с развившимися ВТЭО в анамнезе имеется хроническая болезнь почек (ХБП). Частота ВТЭО у пациентов со сниженной функцией почек во время госпитализации и в течение 6 мес после выписки составляет 6,3 и 3,8% соответственно (p<0,001) [2].

Кроме того, ХБП, сопровождающаяся снижением функции почек разной степени тяжести, является дополнительным фактором риска рецидива ВТЭО после курса антикоагулянтной терапии при тромбозе глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей наряду с другими факторами риска [3].

В исследовании почечной недостаточности и противоопухолевых препаратов (IRMA) — национальном обсервационном исследовании Франции, была продемонстрирована высокая распространенность нарушения функции почек в когорте 4684 пациентов с солидными опухолями. Среди них у 50—60% пациентов наблюдалось снижение функции почек, у 80% — требовалась коррекция дозировки противоопухолевых препаратов в связи с ХБП или потенциально возможной нефротоксичностью (рис. 1). Поскольку известно, что у пожилых пациентов наблюдается снижение функции почек либо вследствие физиологического старения, либо из-за болезни/приема лекарств, отдельно был проведен анализ показателей этой подгруппы пациентов. У 1553 пациентов в возрасте 65 лет и старше распространенность ХБП оказалась очень высокой, несмотря на нормальные значения сывороточного креатинина в большинстве случаев. Только у 7,2% больных был повышен уровень креатинина в сыворотке крови (СКФ), при этом у 50—60% — клиренс креатинина (КК) был ниже 90 мл/мин, что характеризует ХБП II стадии согласно международному определению K/DOQI-KDIGO [4, 5].

Рис. 1. Снижение функции почек у онкологических пациентов, оцененной разными методами, по данным регистра IRMA.

Аналогичные данные по частоте развития почечной недостаточности у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих противоопухолевую терапию, были получены в национальном регистре Бельгии BIRMA (Belgian Renal Insufficiency and Anticancer Medications) [6].

Высокая распространенность почечной недостаточности является важной проблемой в клинической практике на этапе противоопухолевой лекарственной терапии у онкологических пациентов с высоким риском недооценки почечной дисфункции при диагностике на основании стандартного измерения уровня креатинина [7, 8].

Поскольку примерно ¹/₂ всех противоопухолевых препаратов выводится преимущественно почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов, любое снижение почечного клиренса может привести к эффекту накопления препарата с повышением токсичности и передозировке. В связи с этим доза химиотерапевтических препаратов, используемых у пациентов с ХБП, часто требует коррекции с целью избежать токсических реакций [9].

В целом в общей популяции до 40% госпитализированных больных имеют почечную недостаточность разной степени тяжести, и пациенты с онкологическим диагнозом не являются исключением [10].

В свою очередь почечная дисфункция у онкологического больного, с одной стороны, значительно повышает и без того высокий риск геморрагических осложнений (табл. 1) на этапе как хирургического, так и противоопухолевого лечения, с другой — более значительно актуализирует проблему ВТЭО.

Таблица 1. Хирургические вмешательства с высоким риском геморрагических осложнений [3]

Применение антикоагулянтов у онкологических больных повышает риск геморрагических осложнений, который обусловлен непосредственно самой опухолью, большими объемами оперативных вмешательств, лекарственными взаимодействиями, коморбидностью больного. Таким образом, для онкологических больных крайне важно оценить не только риски ВТЭО, но и риски кровотечений и подобрать эффективный и безопасный антикоагулянт с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Согласно российским рекомендациям онкологов, основными препаратами для профилактики ВТЭО являются антикоагулянты — нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и фондапаринукс натрия, прямые пероральные антикоагулянты. С учетом того, что все парентеральные антикоагулянты относятся к препаратам с почечной экскрецией, при почечной недостаточности может возникнуть эффект накопления препарата, вследствие чего увеличится риск геморрагических осложнений. Несмотря на данные метаанализа [3], выполненного Американским обществом гематологов, в котором не было выявлено достоверной пользы индивидуального подбора дозы НМГ по анти-Xa-активности, согласительный документ флебологов России рекомендует контролировать дозы НМГ по анти-Xa-активности у больных с очень низкой или очень высокой массой тела, выраженным нарушением функции почек, высоким риском кровотечения и при беременности. Тем не менее данные об эффективном и безопасном применении антикоагулянтов у пациентов с почечной недостаточностью ограничены.

Фондапаринукс натрия — синтетический пентасахарид гепарина, ингибирующий выработку тромбина и избирательно подавляющий фактор Xa (селективный ингибитор Xa-фактора). Это чистая, уникальная химическая субстанция, состоящая из пяти сахаридных фрагментов (пентасахарид), которая получена путем химического синтеза. Таким образом, она не содержит компонентов животного происхождения. Этот тип антикоагулянта обладает рядом преимуществ, к которым относятся высокая биодоступность, быстрое начало действия, отсутствие взаимодействия с рецепторами тромбоцитов и почечный путь выведения. Фондапаринукс натрия специфически связывается только с одной физиологической мишенью — антитромбином (АТ), значительно (примерно в 300 раз) усиливая нативную АТ-опосредованную инактивацию фактора Xa (рис. 2). Это специфический ингибитор фактора Xa, который лишен возможности проявлять другие, неспецифические, взаимодействия, в то время как НМГ ингибируют Xa/IIa в соотношении от 2:1 до 4:1 в зависимости от их молекулярной массы. Каждая молекула фондапаринукса натрия может последовательно связываться со многими молекулами АТ. АТI выступает в роли своеобразного буфера для избыточной дозы фондапаринукса: в случае передозировки, даже если в кровь попадает его избыточное количество, не остается свободных молекул АТ, с которыми он мог бы связаться, в результате чего кривая антитромботического эффекта выходит на плато. Доказано, что ингибирование одной молекулы фактора Xa предупреждает генерацию примерно 50 молекул тромбина, что объясняет высокую антитромботическую эффективность фондапаринукса даже при его назначении в низких дозировках. В доклинических исследованиях не было выявлено влияния фондапаринукса на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Фондапаринукс не обладает перекрестной реактивностью с сывороткой крови пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). В целом такое применение фондапаринукса в стандартной дозе 2,5 мг безопасно для пациентов с иммуноаллергической ГИТ и при снижении количества тромбоцитов до 50 000/мм³ ввиду отсутствия влияния на них. Для пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 20 до 50 мл/мин) и низкой массой тела была одобрена более низкая дозировка фондапаринукса натрия — 1,5 мг/сут.

Рис. 2. Механизм действия фондапаринукса натрия.

Обзор исследований

В настоящее время опубликованы результаты ряда исследований с включением терапевтической, хирургической и онкологической популяции больных, оценивающих профиль безопасности и эффективности фондапаринукса в дозе 1,5 мг у пациентов с КК от 20 до 50 мл/мин.

Одно из первых исследований было проведено в 2012 г. в когорте пациентов с острой терапевтической патологией, высоким риском ВТЭО и почечной недостаточностью (КК 20—50 мл/мин) [11]. Поскольку почечная недостаточность связана с повышенным риском как ВТЭО, так и кровотечений, авторы поставили цель оценить безопасность и эффективность низкой профилактической дозы фондапаринукса 1,5 мг/сут (подкожно) с периодом наблюдения 1 мес. В исследование включили 206 пациентов, средний возраст которых составил 82 года, средний КК — 33 мл/мин, что указывает на высокую вероятность развития геморрагических осложнений. По результатам исследования, на фоне применения фондапаринукса 1,5 мг для профилактики ВТЭО частота больших (0,49%) и клинически значимых (3,88%) кровотечений была низкой. При анализе факторов, ассоциированных с геморрагическим риском для этой категории больных, было выявлено, что риск развития кровотечения был связан только с возрастом больного (p=0,06). Частота симптомных ВТЭО за период наблюдения также оказалась низкой и составила 1,46%. По результатам этого исследования в терапевтической практике можно говорить об обоснованности профилактического подхода со сниженной дозой фондапаринукса 1,5 мг при почечной недостаточности (КК 20—50 мл/мин) у пациентов, госпитализированных с острой терапевтической патологией.

Было проведено проспективное когортное исследование [12] с включением аналогичной популяции больных, изучавшее возможность использования сниженной дозы фондапаринукса 1,5 мг в ортопедической практике. В исследование вошли 442 пациента, которым выполнялось эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава либо металлоостеосинтез бедренной кости. Период наблюдения составил 1 мес. Согласно шкале оценки риска ВТЭО Caprini, на этапе хирургического лечения, независимо от возраста и сопутствующей патологии, больные с вышеперечисленными объемами оперативных вмешательств относятся к высокому риску ВТЭО. Большинство больных, включенных в исследование, относились к категории пожилых (средний возраст 82 года) со средним КК 39,0±8,0 мл/мин. На 10-е сутки после оперативных вмешательств частота больших и клинически значимых кровотечений, а также симптоматических ВТЭО составила 4,5% (95% ДИ 2,8—6,9%), 0,5% (95% ДИ 0,1—1,6%) и 0,5% (95% ДИ 0,05—1,62%) соответственно (рис. 3). Нефатальных кровотечений, кровотечений в жизненно важные органы, тромбозов легочных артерий или глубоких вен не было зарегистрировано. На 30-е послеоперационные сутки большие кровотечения возникли у 5,2% больных, небольшие клинически значимые кровотечения — у 0,7%. Частота ВТЭО в течение 1 мес была низкой и составила 0,7%. Таким образом, применение сниженной дозы фондапаринукса 1,5 мг у пожилых больных с почечной недостаточностью продемонстрировало приемлемый профиль эффективности и безопасности на этапе ортопедических вмешательств.

Рис. 3. Частота развития больших кровотечений и ВТЭО на 10-е сутки применения фондапаринукса натрия 1,5 мг у пожилых пациентов с почечной недостаточностью, подвергшихся ортопедическому вмешательству.

а — большие кровотечения; б — частота ВТЭО.

В другом исследовании [13] в ортопедической практике (эндопротезирование коленного сустава) сравнивали эффективность применения фондапаринукса для профилактики ВТЭО в низкой (1,5 мг) и стандартной (2,5 мг) дозах. Исследуемую группу составили 314 пациентов, которые были разделены в зависимости от дозы антикоагулянта на две группы, сопоставимые по возрасту, полу, массе тела, индексу массы тела (ИМТ) и статусу по классификации Американского общества анестезиологов. В послеоперационном периоде достоверных различий по частоте ВТЭО между двумя группами не выявили (p=0,795). Общая частота геморрагических осложнений составила 8,67%. В группе, получавшей низкую дозу фондапаринукса (1,5 мг), была отмечена более низкая частота послеоперационных кровотечений (2,38%), чем в группе со стандартной дозой антикоагулянта (16,61%) (p=0,004). В свою очередь схожая частота интраоперационных кровопотерь в сравнительных группах объяснялась послеоперационным режимом инициации тромбопрофилактики, что значительно улучшает состояние операционного поля при хирургических вмешательствах. Следовательно, применение сниженной дозы (1,5 мг) фондапаринукса в ортопедической практике оказалось не менее эффективным в отношении профилактики ВТЭО, но показало бо́льшую безопасность, что позволяет снизить частоту кровотечений и связанных с ними затрат на их устранение (табл. 2).

Таблица 2. Анализ основных клинических исходов у пациентов после протезирования коленного сустава, получавших фондапаринукс натрия 2,5 и 1,5 мг [13]

В 2023 г. были опубликованы результаты многоцентрового ретроспективного исследования, оценивающего эффективность и безопасность фондапаринукса в профилактике ВТЭО у онкологических больных [14]. В исследование были включены 224 госпитализированных больных со злокачественными новообразованиями. В зависимости от уровня КК пациенты получали соответствующую дозу фондапаринукса (2,5 мг при КК >50 мл/мин и 1,5 мг при КК 20—50 мл/мин) в течение 4 нед. По результатам исследования частота ВТЭО у онкологических больных во время госпитализации составила 0,45%, через 1 мес после выписки — 0,00%. Внутригоспитальные геморрагические осложнения развились у 2,68% пациентов, среди которых частота больших кровотечений составила 2,23%, а малых — 0,45%. В зависимости от локализации первичной опухоли геморрагические осложнения регистрировали у пациентов онкогинекологического профиля: с раком легкого, желудка, пищевода и печени, колоректальным раком. Авторы также оценивали частоту побочных эффектов (14,73%), в основном за счет эметических реакций (5,36%), очевидно, связанных с терапией основного заболевания. Снижение уровня лейкоцитов отмечали в 1,34% случаев. Таким образом, применение фондапаринукса 1,5 мг с целью профилактики ВТЭО у онкологических больных характеризовалось низкой частотой ВТЭО и кровотечений даже у пациентов с почечной дисфункцией и приемлемой переносимостью.

В исследовании, оценивающем эффективность и безопасность фондапаринукса на этапе хирургического лечения пациентов с колоректальным раком [15], принимали участие 119 пациентов. Профилактическую дозу антикоагулянта подбирали в зависимости от КК больного: 2,5 мг при КК >50 мл/мин и 1,5 мг при КК 20—50 мл/мин. Частота ТГВ в послеоперационном периоде была низкой и составила 2,5%, частота больших кровотечений — 1,7%. В послеоперационном периоде из-за развития нежелательных явлений у 10,9% пациентов была прекращена антикоагулянтная профилактика.

В вышеперечисленных исследованиях имеется ряд недостатков — небольшое число включенных больных, короткий период наблюдения, отсутствие контрольной группы. Однако, несмотря на «хрупкость» исследуемой популяции пациентов, наличие тяжелой сопутствующей патологии, высокий риск развития ВТЭО, необходимость минимизации риска геморрагических осложнений, результаты исследований по антикоагулянтной профилактике фондапаринуксом 1,5 мг показывают клиническую выгоду даже у больных с почечной недостаточностью, подвергающихся оперативным вмешательствам.

Клинический разбор

Больная Б., 60 лет, поступила в отделение онкоурологии для хирургического лечения с диагнозом: злокачественное новообразование правой почки T3bN1M1 (опухолевый тромб нижней полой вены, метастазы в легкие, остеобластный метастаз в Th10, забрюшинные лимфатические узлы), стадия IV. Состояние после 19 курсов иммунотерапии (пембролизумаб+ленватиниб), частичный регресс. Клиническая группа 2.

Пациентка считала себя больной с мая 2022 г., когда начала отмечать повышение температуры тела до 35,3—37,5 °C.

При обследовании по данным компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и брюшной полости от 14.05.22 у больной были выявлены в разных отделах легких субплеврально и на плевре единичные очаги размером до 5 мм; опухоль среднего сегмента правой почки неоднородной кистозно-солидной структуры размером 7,6×6,7 см, которая распространялась в лоханку, с инфильтрацией паранефральной клетчатки и образованием тромботических масс в почечной вене и нижней полой вене размером 9,4×5,4 см; наличие тромботических масс в левой почечной вене 1,5×3,6 см; увеличение подвздошных лимфатических узлов справа до 2,4 см, парааортальных и паракавальных лимфатических узлов до 1,5 см.

По результатам трепан-биопсии опухоли правой почки был установлен гистологический тип опухоли — почечно-клеточная карцинома, наиболее вероятно, светлоклеточная карцинома, G3.

С учетом распространенности опухолевого процесса, наличия тромба нижней полой вены, метастазов в легких, забрюшинных лимфатических узлах первым этапом пациентке была назначена противоопухолевая лекарственная терапия. С июня 2022 г. по сентябрь 2023 г. пациентка получила 19 курсов иммунотерапии (пембролизумаб + ленватиниб).

На фоне иммунотерапии, по данным КТ грудной клетки и брюшной полости, отмечалась положительная динамика — уменьшение метастатических очагов в легких (немногочисленные, до 2 мм), уменьшение размеров опухоли среднего сегмента правой почки (1,9×1,6 см), сохранение опухолевых тромботических масс в правой почечной и нижней полой венах на протяжении до 3,5 см, уменьшение размеров забрюшинных лимфатических узлов (парааортальные и паракавальные лимфатические узлы — 1,0 см).

Больная была госпитализирована для хирургического лечения в объеме нефрадреналэктомии справа, тромбэктомии из нижней полой вены. При оценке риска ВТЭО по шкале Caprini, которая включает следующие клинические характеристики — возраст больного, ИМТ (35,86 кг/м²), локализацию опухоли, наличие варикозной болезни нижних конечностей, объем оперативного вмешательства, постельный режим более 3 сут, наличие центрального венозного катетера, больная была отнесена к высокому риску ВТЭО (11 баллов) в послеоперационном периоде и требовала продленной антикоагулянтной профилактики, механических способов профилактики ВТЭО. В дооперационном периоде нарушений почечной функций у больной не было обнаружено (КК 93 мл/мин/1,73 м²). Пациентке были выполнены нефрадреналэктомия справа, тромбэктомия из нижней полой вены, резекция нижней полой вены. На 2-е сутки после операционного периода у больной развилась острая почечная недостаточность единственной левой почки (КК 29 мл/мин/1,73 м²).

Особенностью использования антикоагулянтов в профилактических дозах при почечной недостаточности является высокая вероятность накопления и развития геморрагических осложнений. Так, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» AUC при почечной недостаточности эноксапарина повышается в среднем на 65%, надропарина — на 52%, фондапаринукса (2,5 мг) — на 55%. Повышенный риск развития кровотечения также может наблюдаться при применении парнапарина натрия и далтепарина натрия, что предполагает уменьшение дозы антикоагулянта и мониторинг анти-Xa-фактора плазмы. Однако в России часть лечебных учреждений имеет возможность определения анти-Xa-активности. Другим вариантом может быть применение НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

В представленном клиническом случае у пациентки с тяжелой почечной недостаточностью (КК 20—30 мл/мин) вариантами антикоагулянтной профилактики могло быть рекомендовано применение НФГ с лабораторным мониторингом АЧТВ или сниженной дозы фондапаринукса 1,5 мг, изученной и одобренной для использования у больных с КК 20—50 мм/мин. Применение НФГ сопряжено с повышенной нагрузкой на медицинский персонал отделения (трехкратное введение и забор образцов крови для мониторинга) и регулярным лабораторным контролем (регулярное определение АЧТВ), а также с вероятностью развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Таким образом, наиболее оптимальным вариантом для антикоагулянтной профилактики в послеоперационном периоде у больных с почечной недостаточностью с КК 20—50 мл/мин считаем фондапаринукс натрия в сниженной дозе 1,5 мг.

Выводы

Результаты исследований продемонстрировали оптимальные показатели эффективности и безопасности сниженной профилактической дозы фондапаринукса 1,5 мг (Арикстра 1,5 мг, «Аспен») у больных терапевтического, хирургического и онкологического профилей [16]. Низкая частота ВТЭО и кровотечений обусловлена тем, что фондапаринукс быстро селективно инактивирует фактор Xa, тем самым ингибируя образование тромбина и формирование тромбов, не связывается с тромбоцитарным фактором 4, снижает риск развития тромбоцитопении, имеет предсказуемую линейную фармакодинамику и длительный период полувыведения. Возможность послеоперационного начала тромбопрофилактики фондапаринуксом может обеспечить более комфортные условия проведения операций, а также принципиально изменить десятилетиями сформировавшиеся привычки в профилактике ВТЭО у хирургических пациентов. При этом новая возможность использовать фондапаринукс в дозе 1,5 мг у больных со сниженной почечной функцией дополнительно балансирует риск ВТЭО и геморрагических осложнений, что актуализирует его использование в реальной клинической практике, особенно у пациентов онкологического профиля.

*Владелец регистрационного удостоверения П N015872/01 Аспен Фарма Трейдинг Лимитед, Ирландия. Товарные знаки принадлежат или переданы в пользование группе компаний «Аспен».

Исследование проведено при финансовой поддержке ООО «Аспен Хэлс». Компания не поддерживает и не одобряет применение препаратов вне инструкции по медицинскому применению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.