Введение
В клинической практике клиницисты привыкли к тому, что антикоагулянтная терапия (АКТ) применяется у пациентов при лечении венозных тромбозов, профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при хирургических вмешательствах. Однако существует категория пациентов, у которых в основе заболевания присутствуют одновременно два патологических процесса: тромбоз и воспаление, создающие порочный замкнутый круг [1]. Указанные механизмы могут происходить при септическом состоянии, инфекционных заболеваниях, и в контексте COVID-19 коагулопатия и тромбоз представляют актуальную тему для исследования возможности АКТ у данных больных.
Известно, что вирусные инфекции связаны с нарушением свертываемости крови, и при этом могут возникнуть тромбоз, кровотечение или оба патологических процесса [2]. Вирусы активируют выработку большого количества провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IFN-γ, IL-8 и TNF-α и др., которые приводят к активации факторов свертывания крови [3]. Повреждение эндотелия и активация эндотелия провоспалительными цитокинами индуцируют агрегацию тромбоцитов и моноцитов в сосудистой стенке и экспрессию тканевого фактора, которая может завершиться образованием тромбов [4]. Попыткой преодолеть тромботические осложнения, связанные с активацией тромбоцитов и факторов свертывания, является назначение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов. Однако в ряде случаев, несмотря на наличие в терапии данных лекарств, развиваются события, которые ухудшают течение основного заболевания и приводят к ВТЭО [5].
Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе коагулопатии во время «вирусной атаки», имеет важное значение для разработки терапевтических стратегий, поэтому исследование других возможных показателей свертывания является актуальным [6, 7]. К числу таких направлений относится изучение апоптоза тромбоцитов.
В этом сценарии воздействие фосфатидилсерина на наружный слой клеточной мембраны вследствие вирусной инфекции выступает в качестве другого возможного механизма, лежащего в основе острого иммунного воспалительного ответа и активации каскада коагуляции [8]. Фосфатидилсерин может экспонироваться на поверхности тромбоцитов во время процесса свертывания, способствуя взрывной выработке тромбина, способствующего свертыванию [9, 10]. Кроме того, он также может экспонироваться на поверхности апоптотических клеток во время иммунного процесса в качестве сигнала «съешь меня», распознаваемого рецепторами на поверхности фагоцитов [11]. Однако в патофизиологических условиях некоторые вирусы, такие как ВИЧ, вирус Эбола, вирус Денге и респираторно-синцитиальный вирус [12—15], могут использовать фосфатидилсерин для связывания с рецепторами иммунных клеток для проникновения в клетки, тем самым повышается инфекционность этих вирусов. Кроме того, исследования показали, что бактериальные эндотоксины могут вызывать чрезмерную активацию свертывания под воздействием фосфатидилсерина. Это приводит к опасному для жизни диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС-синдрому) [16]. Таким образом, кроме цитокинового шторма, коагулопатии и эндотелиальной дисфункции при новой коронавирусной инфекции (НКИ) рассматриваются другие механизмы, которые приводят к нарушению свертываемости, в частности апоптоз клеток крови.
При апоптотических стрессовых условиях возрастает концентрация кальретикулина, который ассоциируется с фосфатидилсерином кальций-зависимым образом [17]. Кальретикулин представляет собой кальций-связывающий белок, расположенный преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме. Его функциями являются шаперонная и функция регулирования кальциевого гемостаза [18]. Кроме того, кальретикулин играет роль в тромботических и воспалительных реакциях циркулирующей крови [19]. K. Kuwabara и соавт. [20] продемонстрировали, что кальретикулин связывает витамин К-зависимые факторы свертывания крови и ингибирует экспериментально индуцированный коронарный тромбоз на собачьей модели острой артериальной окклюзии.
На основе способности фосфатидилсерина и кальретикулина взаимодействовать как с тромботическим, так и с воспалительным каскадами, а также их участия в апоптозе клеток крови мы исследовали динамику данных показателей у пациентов, которые использовали различные варианты антикоагулянтной профилактики ВТЭО в контексте терапии НКИ.
Цель исследования — оценка уровня маркеров апоптоза тромбоцитов фосфатидилсерина и кальретикулина при антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19.
Материал и методы
Проведено проспективное наблюдательное клиническое исследование, в него включены 370 пациентов, которым проводили антикоагулянтную терапию на фоне инфекции COVID-19. Критерии включения: мужчины и женщины старше 18 лет с подтвержденной лабораторными тестами и инструментально верифицированной новой коронавирусной инфекцией, информированное согласие пациентов на участие в исследовании. Критерии исключения: возраст менее 18 лет, беременность или кормление грудью у женщин, крайне тяжелые пациенты, которые сразу поступали в отделение реанимации, наличие исходной тромбоцитопении, противопоказания к применению антикоагулянтов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол №3 от 11 октября 2021 г.) и зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05143567).
Лечение COVID-19 проводили согласно временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции». Оно включало патогенетическую терапию (глюкокортикостероиды), этиотропную терапию (противовирусные препараты), симптоматическую терапию (жаропонижающие препараты, мукоактивные, бронхолитические средства), кислородотерапию [21—24]. Антикоагулянтную терапию назначали всем пациентам в профилактической дозе, но у больных с ожирением, согласно рекомендациям, увеличивали профилактическую дозу антикоагулянта на 50%.
В зависимости от вариантов АКТ пациенты разделены на три группы: 1-я группа (n=190) — пациенты, получавшие низкомолекулярный гепарин (НМГ); 2-я группа (n=123) — пациенты, принимавшие нефракционированный гепарин (НФГ); 3-я группа (n=57) — пациенты, принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК).
Всем больным при поступлении и в конце лечения проводили оценку клинико-анамнестических данных, ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) глубоких и поверхностных вен на предмет скрининга ВТЭО, оценку лабораторных данных (общего анализа крови, биохимического анализа крови, коагулограммы), которые были получены стандартными клиническими лабораторными методами.
Специфические показатели (фосфатидилсерин и кальретикулин) исследовали в сыворотке, которую получали центрифугированием 5 мл образца цельной крови и хранили при –80°C до дальнейшего использования. Отбор проб проводили при поступлении в госпиталь, при ухудшении состояния пациента и переводе в отделение реанимации (конечная точка исследования), а также в конце терапии (перед выпиской из стационара). Концентрацию фосфатидилсерина и кальретикулина измеряли в сыворотке крови с использованием набора для иммуноферментного анализа (ИФА) человека Cloud-Clone Corporation (Китай). Анализ проводили в соответствии с инструкциями производителя.
Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Анализ распределения количественных показателей проводили с использованием критериев Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова (p>0,05). Расчет качественных показателей производили с использованием критериев хи-квадрат Фишера и Пирсона. В связи с распределением показателей, отличным от нормального, средние значения представлены медианой (Me) и межквартильным интервалом (Q1—Q3), а анализ проводили с использованием критериев Манна—Уитни, Уилкоксона и Краскела—Уоллиса (p<0,05). В немногочисленных случаях нормального распределения показателей использовали соответствующие аналоги параметрических методов анализа.
Результаты
Группы сопоставимы по возрасту (1-я группа — 63 (56—70) года, 2-я группа — 61 (50,5—68) год, 3-я группа — 63 (52,5—71) года, p=0,213), степени тяжести НКИ, которая в совокупности характеризует сатурацию, гемодинамику, данные КТ легких (рис. 1). По гендерному признаку во всех группах женщин было больше, чем мужчин (рис. 2).
Рис. 1. Характеристика сравниваемых групп по степени тяжести COVID-19.
Рис. 2. Характеристика групп больных по полу.
* — p=0,003.
При сборе анамнеза на момент поступления в исследуемых группах наблюдали триаду сопутствующих заболеваний, которые наиболее часто встречаются у пациентов: гипертоническая болезнь, ожирение и сахарный диабет (рис. 3).
Рис. 3. Сопутствующие заболевания в исследуемых группах.
Различия по ожирению: * — p<0,001, НМГ-НФГ p=0,764, НМГ-ПОАК p=0,024, НФГ-ПОАК p<0,001; различия по фибрилляции предсердий: * — p<0,001, НФГ-НМГ p=0,924, НМГ-ПОАК p<0,013, НФГ-ПОАК p=0,017; различия по хроническим заболеваниям вен: * — p<0,001, НМГ-НФГ p=0,671, НМГ-ПОАК p=0,003, НФГ-ПОАК p=0,002.
Достоверные различия по частоте встречаемости ожирения и фибрилляции предсердий отмечены у пациентов, которые принимали ПОАК (3-я группа). Больные в данной группе поступали в стационар, получая ПОАК по поводу сопутствующей патологии, и продолжили их получать в стационаре. Больным с ожирением назначали парентеральные антикоагулянты в повышенной дозе (увеличение профилактической дозы на 50%), поэтому в исследовании удалось осветить небольшой опыт применения ПОАК. Также обращает на себя внимание то, что у ряда пациентов, получавших парентеральные антикоагулянты (1-я и 2-я группы), были хронические заболевания вен (ХЗВ) (1-я группа — 8,0% случаев, 2-я группа — 16,0% случаев, p=0,03), которые являются факторами риска ВТЭО.
При анализе лабораторных показателей пациентов на момент включения в исследование в исследуемых группах имела место сопоставимая концентрация кальретикулина и фосфатидилсерина и показателей общего анализа крови (табл. 1). Закономерно имела место высокая концентрация провоспалительных маркеров (СРБ, ферритин) и коагуляционных показателей (фибриноген и D-димер).
Таблица 1. Лабораторные показатели в исследуемых группах при поступлении
| Показатель | Группа НМГ (n=190) | Группа НФГ (n=123) | Группа ПОАК (n=57) | p-критерий |
| Кальретикулин, пг/мл | 4,9 (2,7—8,0) | 3,3 (2,1—5,4) | 3,7 (2,2—6,4) | 0,142 |
| Фосфатидилсерин, пг/мл | 63,6 (42,5—86,0) | 63,7 (43,8—91,0) | 57,1 (42,2—85,9) | 0,489 |
| Эритроциты, ·1012/л | 4,8 (4,4—5,1) | 4,7 (4,3—5,0) | 4,5 (4,2—4,8) | 0,103 |
| Гемоглобин, г/л | 135 (122—145) | 138 (129—147) | 132 (125—140) | 0,325 |
| Лейкоциты, ·109/л | 6,7 (4,7—9,2) | 6,8 (4,9—9,0) | 7,6 (5,4—11,7) | 0,194 |
| Тромбоциты, ·109/л | 189 (144—260) | 195 (166—256) | 235 (174—322) | 0,016 |
| СОЭ, мм/ч | 23 (11—33) | 19 (8—33) | 27 (15—43) | 0,082 |
| СРБ, мг/л | 57,8 (24,0—101,3) | 66,3 (38,0—126,9) | 47,7 (17,2—104,4) | 0,412 |
| Ферритин, мкг/л | 738 (210—967) | 848 (596—953) | 432 (278—884) | 0,371 |
| ПКТ, нг/мл | 0,357 (0,348—0,469) | 0,097 (0,07—0,173) | 0,055 (0,04—0,145) | 0,467 |
| АЧТВ, с | 34,3 (25,9—36,8) | 33,8 (27,8—40,5) | 30,9 (27,8—36,8) | 0,541 |
| ПВ, с | 13,2 (12,2—14,2) | 12,4 (11,2—13,4) | 11,9 (10,9—13,0) | 0,251 |
| Фибриноген, г/л | 6,2 (5,4—6,8) | 5,5 (3,3—5,6) | 4,4 (3,0—5,7) | 0,061 |
| МНО, мг/л | 1,1 (1,0—1,2) | 1,1 (1,0—1,1) | 1,1 (1,0—1,1) | 0,301 |
| D-димер, нг/мл | 0,68 (0,4,0—0,75) | 0,62 (0,37—1,01) | 0,54 (0,39—0,84) | 0,214 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; МНО — международное нормализованное отношение.
Обращал на себя внимание высокий уровень фибриногена у пациентов, которые начали получать парентеральные антикоагулянты только при поступлении в стационар (1-я и 2-я группы), тогда как больные, принимавшие ПОАК в амбулаторном периоде по поводу сопутствующих заболеваний сердца и ортопедических операций, имели более низкий уровень фибриногена (p=0,061).
Полученные исходные данные указывают на то, что группы в начале назначения различных вариантов антикоагулянтной терапии были сопоставимы по возрасту, степени тяжести НКИ, схеме терапии НКИ и лабораторным показателям.
Несмотря на то что стартовая терапия была одинакова и включала этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение согласно временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции», у некоторых больных происходило ухудшение состояния, что выражалось в усилении дыхательной недостаточности, в нестабильной гемодинамике. Пациентов переводили в отделение реанимации и интенсивной терапии на более интенсивную кислородную поддержку. Сначала всех пациентов переводили на неинвазивную вентиляции легких (НИВЛ), при отрицательной динамике — на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Больных, которые при поступлении принимали ПОАК, переводили на парентеральное введение антикоагулянтов.
В реанимации количество пациентов, находившихся на НИВЛ, было меньше во 2-й группе (6%), при этом в данной группе оказалось наибольшее число пациентов на ИВЛ по сравнению с 1-й и 3-й группами (21% случаев против 7% случаев, p<0,001) (рис. 4). Перевод больного на ИВЛ ухудшал прогноз выздоровления, и высокую летальность наблюдали во 2-й группе (21%).
Рис. 4. Частота применения НИВЛ и ИВЛ в отделении реанимации в исследуемых группах.
В конце лечения НКИ появились различия при анализе лабораторных показателей (табл. 2). В частности, уровни кальретикулина и фосфатидилсерина были выше только у пациентов, принимавших НМГ (1-я группа). Концентрация СРБ снизилась во всех группах исследования (p=0,135), но значения ферритина и прокальцитонина (ПКТ) были меньше у пациентов, принимавших НМГ (1-я группа). Среди показателей коагулограммы наблюдалась наименьшая концентрация фибриногена у пациентов, принимавших НМГ.
Таблица 2. Лабораторные показатели в исследуемых группах в конце стационарного лечения
| Показатель | Группа НМГ (n=190) | Группа НФГ (n=123) | Группа ПОАК (n=56) | p-критерий |
| Кальретикулин, пг/мл | 5,3 (2,9—13,0) | 2,8 (1,0—4,5) | 3,4 (1,8—6,8) | <0,001* НМГ-НФГ <0,001* НМГ-ПОАК 0,024* НФГ-ПОАК 0,764 |
| Фосфатидилсерин, пг/мл | 76,2 (56,3—110,6) | 55,8 (43,2—91,6) | 52,8 (42,6—86,4) | 0,001* НМГ-НФГ 0,021* НМГ-ПОАК 0,005 НФГ-ПОАК 0,913 |
| Эритроциты, ·1012/л | 4,5 (4,1—4,9) | 4,5 (4,1—4,8) | 4,3 (4,0—4,6) | 0,064 |
| Гемоглобин, г/л | 127 (115—137) | 130 (120—142) | 127 (120—135) | 0,156 |
| Лейкоциты, ·109/л | 10,2 (8,3—12,7) | 10,5 (8,1—13,6) | 9,9 (7,6—11,8) | 0,313 |
| Тромбоциты, ·109/л | 219 (176—302) | 258 (184—322) | 235 (177—307) | 0,372 |
| СОЭ, мм/ч | 14 (6—20) | 10 (2—22) | 12 (2—23) | 0,159 |
| СРБ, мг/л | 6,8 (1,7—15,0) | 7,6 (4,1—13,4) | 9,1 (4,6—19,7) | 0,135 |
| Ферритин, мкг/л | 364 (324—497) | 578 (367—986) | 579 (402—952) | <0,001* НМГ-НФГ <0,001* НМГ-ПОАК 0,283 НФГ-ПОАК 1,0 |
| ПКТ, нг/мл | 0,024 (0,004—0,364) | 0,166 (0,005—0,274) | 0,262 (0,045—0,385) | <0,001* НМГ-НФГ <0,001* НМГ-ПОАК <0,001* НФГ-ПОАК 1,0 |
| АЧТВ, с | 34 (26—37) | 30 (26—37) | 27 (25—33) | 0,081 |
| ПВ, с | 12 (11—13) | 12 (11—13) | 12 (11—13) | 0,16 |
| Фибриноген, г/л | 2,4 (19—3,5) | 3,4 (2,8—4,9) | 4,1 (2,8—5,3) | <0,001* НМГ-НФГ <0,001* НМГ-ПОАК 0,002* НФГ-ПОАК 1,0 |
| МНО, мг/л | 1,01 (0,95—1,09) | 1,0 (0,93—1,08) | 1,05 (0,98—1,14) | 0,471 |
| D-димер, нг/мл | 0,42 (0,36—0,47) | 0,48 (0,27—0,83) | 0,70 (0,42—0,90) | 0,388 |
При оценке частоты ВТЭО отмечено, что у пациентов 2-й группы наблюдается наибольшее количество случаев тромботических осложнений (рис. 5). В данной группе имеет место высокая частота изолированной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) без источника в нижних конечностях (11,4% случаев), которая была выявлена у умерших больных по данным аутопсии. Этим пациентам при жизни выполняли УЗДС — и источника в нижних конечностях обнаружено не было. Также во 2-й группе наиболее часто при жизни выявлены тромбоз глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА с источником в нижних конечностях (6,5% случаев и 6,5% случаев соответственно). В 1-й группе наблюдается низкая частота ВТЭО, а в 3-й группе зарегистрирован только 1 (1,8%) случай ТГВ. Таким образом, самым фатальным для пациента осложнением является ТЭЛА, причем без источника в нижних конечностях, который не верифицировали при УЗДС.
Рис. 5. Частота ВТЭО в исследуемых группах.
* — p<0,05.
При анализе геморрагических осложнений отмечено, что наибольшее количество кровотечений наблюдалось во 2-й группе. Они были представлены большими желудочно-кишечными и бронхиальными кровотечениями (рис. 6). Несмотря на проводимое лечение, данные больные скончались. Частота значимых кровотечений была сопоставимой во всех группах. Малых кровотечений было больше у пациентов, принимавших НФГ.
Рис. 6. Частота различных вариантов кровотечений в исследуемых группах.
* — p<0,05.
Таким образом, у пациентов, получавших НМГ (1-я группа), в конце лечения НКИ имела место высокая концентрация фосфатидилсерина и кальретикулина при низкой частоте ВТЭО и геморрагических осложнений.
Для оценки прогностической эффективности исследуемых параметров мы связали полученные результаты по ВТЭО, варианты антикоагулянтной терапии, анамнестические данные, общие лабораторные показатели и специфические маркеры. Методами логистической регрессии и ROC-анализа установлено, что повышение исходного уровня фосфатидилсерина выше 62,75 пг/мл снижает риск ВТЭО в 1,033 (1,005—1,062) раза (p=0,02). Наличие ХЗВ у пациента повышает риск ВТЭО в 9,015 (2,784—29,191) раза (p<0,001). ИВЛ повышает риск ВТЭО в 7,925 (2,397—24,377) раза (p=0,02). Площадь под ROC-кривой составила 0,858±0,056 (95% ДИ 0,748—0,968) (p<0,001) (рис. 7).
Рис. 7. ROC-анализ модели прогнозирования ВТЭО, основанной на исходном уровне фосфатидилсерина, наличии хронических заболеваний вен и применении искусственной вентиляции легких.
Выявлено оптимальное значение порога классификации в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена и улучшающее прогностическую модель. При пороге классификации 0,072 чувствительность составила 75%, специфичность — 89%.
Обсуждение
У пациентов с НКИ наблюдается высокая частота тромбозов, а тромбоэмболические осложнения связаны с тяжелым течением COVID-19 и высокой смертностью. По данным литературы, общая частота ВТЭО составляет 21%, ТГВ — 20%, ТЭЛА — 13% [25]. Частота данных осложнений увеличивалась у пациентов ОРИТ до 31%, 28% и 19% соответственно. По результатам нашего исследования, доля больных, которые были переведены на ИВЛ, составила 21%, и они получали НФГ (p<0,001). Перевод больного на ИВЛ сопровождался 100% летальностью в нашем исследовании. Пациенты, принимавшие НМГ, показали хорошую выживаемость при тяжелой степени НКИ, так как у них частота использования ИВЛ составила лишь 6% (p<0,001). Инфекция COVID-19 связана с гипервоспалительным ответом (цитокиновым штормом), опосредуемым иммунной системой. Однако роль воспалительного ответа при тромбозе остается не до конца понятной. В нашем исследовании мы попытались оценить взаимосвязь между воспалением и тромбозом в контексте НКИ, уделяя особое внимание вкладу апоптоза клеток крови в патогенез тромбоза, проанализировав динамику маркеров апоптоза при использовании различных вариантов антикоагулянтной терапии.
Данные литературы указывают на то, что в основе апоптоза клеток крови лежит усиление влияния проапоптотических белков (Bax и Bak) и уменьшение влияния антиапоптотических белков (Bcl-2), транслокация фосфатидилсерина с внутренней поверхности мембран тромбоцитов на внешнюю [26]. Тромбоциты при «вирусной атаке» являются участниками сосудистых катастроф, активация которых приводит не только к формированию тромба, но и к образованию большого количества биологически активных веществ, поддерживающих воспаление [27]. Данная многофункциональность делает эти клетки ключевыми фигурами как в системе гемостаза, так и в регуляции воспалительного процесса.
По данным нашего исследования, в начале терапии наблюдается повышение провоспалительных показателей (СРБ, ферритин, ПКТ, лейкоцитоз) и коагуляционных маркеров (D-димер, фибриноген). По специфическим маркерам апоптоза во всех группах имеют место сопоставимые значения. Однако в конце лечения определилась четкая зависимость высокой концентрации фосфатидилсерина и кальретикулина у пациентов, получавших НМГ (1-я группа). При активации тромбоцитов повышается концентрация фосфатидилсерина, обладающего мощным прокоагулянтным потенциалом. Однако обращает на себя внимание тот факт, что при высоких концентрациях фосфатидилсерина у пациентов 1-й группы имеет место низкая частота ТГВ в сравнении с пациентами 2-я группы (1,6% случаев против 6,5% случаев соответственно, p<0,05), а также низкая частота ТЭЛА (1,1% случаев против 11,5% случаев соответственно, p<0,05). Данный феномен можно объяснить тем, что назначение антитромбоцитарных препаратов для профилактики нежелательных последствий активации тромбоцитов не сочетается с антикоагулянтной терапией. Поэтому данные препараты не способны ослаблять прокоагулянтную активность тромбоцитов.
С другой стороны, у пациентов, получавших НМГ (1-я группа), в конце терапии также была повышена концентрация кальретикулина, который является кальций-зависимым белком с антикоагулянтной активностью. Несмотря на наличие большого количества инициаторов апоптоза, для поддержания активности данного процесса существуют факторы, препятствующие развитию апоптоза. К их числу относится влияние антиапоптотических белков (Bcl-2) и кальретикулина [28]. Таким образом, у пациентов с низкой частотой ВТЭО (1-я группа) имеет место увеличение концентрации как антиапоптотического, так и проапоптотического белка.
Полученный результат вводит в замешательство относительно взаимосвязи апоптоза тромбоцитов и ВТЭО, однако если рассмотреть в совокупности лабораторные показатели, отражающие воспаление и коагуляцию, то становится очевидным, что при НКИ возникает целая серия взаимосвязанных процессов, которые могут влиять на развитие тромботических осложнений и течение заболевания.
На момент начала лечения в исследуемых группах имеет место высокая концентрация всех провоспалительных маркеров (СРБ, ферритин, ПКТ) и коагуляционных показателей (фибриноген и D-димер), но на фоне терапии динамика изменений этих показателей в исследуемых группах разная. По данным нашей работы, указанные провоспалительные показатели снижаются к концу лечения совместно с показателями коагуляции у пациентов, получавших НМГ (1-я группа), результатом чего и является низкая частота ВТЭО за весь период стационарного лечения в сравнении с пациентами, принимавших НФГ (2-я группа). Снижение всех провоспалительных показателей у пациентов, получавших НМГ, можно объяснить тем, что парентеральные антикоагулянты могут обладать и неантикоагулянтными свойствами. По данным литературы, НМГ обладает противовоспалительными свойствами, включая связывание воспалительных цитокинов, при этом имеет более длительный период полураспада и низкий потенциал индуцирования кровотечения и тромбоцитопении по сравнению с НФГ [29]. По данным нашего исследования, у больных, принимавших НМГ, имела место низкая частота больших кровотечений в сравнении с группой НФГ (0,5% случаев против 4,9% случаев соответственно, p<0,05). Причиной высокой частоты кровотечений у пациентов, получавших НФГ, может быть его химическая структура, которая зависит от источника получения препарата. В гепаринах различных млекопитающих имеются различия в химическом составе гликозаминогликана по содержанию уроновых кислот. Данные литературы указывают на то, что гепарин, полученный из крупного рогатого скота, уступает по эффективности свиному гепарину и чаще вызывает кровотечения [30].
Выводы
Повышение уровней маркеров апоптоза (фосфатидилсерина и кальретикулина) обнаружено у пациентов, получавших профилактику ВТЭО низкомолекулярным гепарином.
Увеличение исходного уровня фосфатидилсерина выше 62,75 пг/мл снижает риск ВТЭО в 1,033 (1,005—1,062) раза (p=0,02).
Снижение уровней провоспалительных маркеров (СРБ, ферритин) и коагуляционных маркеров (D-димер и фибриноген) наиболее выражено у пациентов, получавших НМГ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.