К началу XXI века в клинической онкологии не осталось белых пятен. Речь не о том, что удалось решить проблему терапии рака. Однако в рамках существующей парадигмы комбинированного лечения, включающего химиотерапию, лучевую терапию и хирургию, уверенно можно выделить группы пациентов, у которых шансы быть излеченными составляют 75—90%, по нозологиям, распространенности процесса, первичному ответу, радикальности операции и в ряде случаев по рецепторному репертуару и характерным изменениям генома опухолевых клеток. Речь идет о лимфомах высокой степени злокачественности, острых лейкозах, ряде солидных опухолей у детей и молодых взрослых, герминогенных опухолях, некоторых формах рака молочной железы, медуллобластоме.

Внедрение в практику четко структурированных протоколов в 1990-х — начале 2000-х годов позволило повысить долгосрочную выживаемость в этих группах минимум в 2 раза у взрослых и в 3—3,5 раза у детей. Однако современная парадигма лечения, базирующаяся на химио/гормонотерапии, полностью реализовала заложенный в ней потенциал. Дальнейшая дозовая эскалация не представляется возможной, несмотря на активное использование протекторов и стимуляторов гемопоэза. Новые химиопрепараты не оправдывают возложенных на них ожиданий, а эффективные программы лечения, заложенные на рубеже веков, не претерпевают принципиальных изменений десятилетиями.

Новшества, которые вносят научно-исследовательские группы, перспективы получения постоянного финансирования, носят в основном «косметический» характер, не влияя на ситуацию в целом. Публикации с анализом эффективности лечения по типу intent-to-treat с длительными реальными сроками наблюдения подменяются анализом не истинной, а прогнозируемой выживаемости, где краткосрочные результаты экстраполируются на период трех лет и более посредством статистических ухищрений. Незначительное увеличение безрецидивных интервалов и объективных ответов достигается направленной селекцией пациентов.

В другой группе пациентов с рецидивными, прогрессирующими опухолями, а также для большого числа больных с диссеминированными формами различных солидных опухолей, неоперабельными раками легких, желудочно-кишечного тракта, глиомами головного мозга существующая парадигма не обеспечивает сколько-нибудь значимых показателей выздоровления. К этой же группе относятся такие опухоли, как меланома, светлоклеточный почечно-клеточный рак, где применение химиотерапии не дает никаких преимуществ. Понимание этого сформировалось в конце прошлого века и привело к тому, что на базе исследований механизмов геномной и постгеномной регуляции клеточного цикла, иммунного ответа, развития генной инженерии начала оформляться другая терапевтическая парадигма терапии рака. В практику врача-онколога вошли таргетные препараты, воздействующие на химерные гены опухоли (иматиниб, дазатиниб), эпигенетические препараты (изотретиноин, децитабин, азацитидин), моноклональные антитела (ритуксимаб, алемтузумаб и т.п.), CAR Т-клетки, различные цитокины, ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) и др. О последней группе препаратов и пойдет речь в данной статье.

Ингибиторы контрольных точек

Непосредственно о роли контрольных точек клеточного цикла в процессах онкогенеза написано много. Только в базе PubMed можно найти несколько десятков крупных обзоров и тысячи статей, посвященных подробному разбору механизма действия основных применяемых в практике ингибиторов: CTLA-4, PD-1/PD-L1, а также анализу их токсичности, эффективности при самых разных видах опухолей. В подавляющем большинстве случаев в этих работах красной нитью проходит мысль, что этот новый класс препаратов способен радикально изменить судьбу пациентов, которые ранее не могли рассчитывать на длительную ремиссию или излечение при вполне приемлемой токсичности.

Практикующему врачу крайне трудно составить объективное мнение под влиянием этого потока информации. Во-первых, врач, не являясь ученым, работающим в этой области, тонет в потоке теоретической информации о механизмах действия ICI, которыми перенасыщены все работы. Во-вторых, врач в стремлении вылечить больного подсознательно доверяет новым, агрессивно пропагандируемым в специальной литературе препаратам, оставляя за скобками тот факт, что все исследования были организованы и проплачены компаниями-производителями этих лекарственных средств, а главные исследователи аффилированы к этим компаниям через владение акциями, гранты и лекторскую деятельность. Данная работа является попыткой авторов разобраться с ситуацией, проанализировав доступные источники.

Для лучшего понимания проблемы иммунотерапии рака и ее перспектив в онкологической практике необходимо небольшое отступление. Переходным звеном между химио- и иммунотерапевтической парадигмами в онкологии можно считать аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток особенно с внедрением в практику немиелоаблативных/редуцированных режимов кондиционирования. В работах [1—3] четко показана возможность контроля и даже полной эррадикации опухоли за счет иммунологического конфликта, вызываемого иммунокомпетентными клетками донора. К сожалению, эффект «трансплантат-против-опухоли» оказался неотделим и однонаправлен с эффектом «трансплантат-против-хозяина». В тех же случаях, когда ремиссия заболевания сохранялась, а клинических проявлений эффекта «трансплантат-против-хозяина» не наблюдалось, не удалось вычленить физиологические механизмы иммунного контроля и использовать их на практике с предсказуемым и прогнозируемым результатом. Специфический иммунитет подразумевает ответ иммунокомпетентных клеток на конкретный, специфический, четко определенный антиген. В этом смысле наличие противоопухолевого иммунитета как полноценного механизма нашей защиты подвергается сомнению в отличие, например, от инфекционного или трансплантационного.

Наличие уникальных, не встречающихся в организме человека антигенов, включая чужеродные антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC), либо выраженное изменение поверхностных и/или цитоплазматических рецепторов нормальных клеток под действием патологического агента, приводит к тому, что иммунокомпетентные клетки без труда распознают их. Клетки опухоли не являются для организма больного чем-то чужеродным. В подавляющем большинстве случаев они не несут на себе уникальных, незнакомых антигенов или рецепторов MHC. В связи с этим противоопухолевый иммунитет, не существуя сам по себе, лишь использует отдельные защитные природные механизмы в процессе борьбы с опухолью. Поэтому неудивительно, что чем выше мутационная нагрузка в клетках опухоли, больше микросателлитная нестабильность, экспрессия вирусных эпитопов, тем выше эффективность препаратов для иммунотерапии, в том числе ингибиторов контрольных точек [4].

«Золотая иммунологическая пуля». Создание и внедрение в практику «золотой иммунологической пули», уничтожающей только опухолевые клетки, контролирующей рецидив и не повреждающей здоровые ткани, к сожалению, невозможно. Камнем преткновения для противоопухолевой терапии являются отсутствие конкретных рецепторов-мишеней на злокачественных клетках и биологическая неоднородность этих клеток. Все предложенные на настоящий момент препараты, включая CD19, CD19/CD22 CAR Т-клетки, моноклональные антитела к CD20, CD52, ICI, представляют такое же «оружие», бьющее по площадям, как и химиотерапия. Полностью уничтожается вся популяция как здоровых, так и опухолевых клеток, несущих целевой антиген, либо снимается иммунологический надзор за всеми процессами и реакциями в организме, стимулируя аутоиммунные патологические процессы. Можно предположить, что терапия ICI по своей эффективности и частоте развития побочных эффектов не должна существенно отличаться от терапии цитокинами, например, интерлейкином-2 (IL-2) или интерфероном альфа (INF альфа).

На настоящий момент известно более полутора десятков контрольных точек иммунного ответа, но только две из них имеют практическое значение — это цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок (CTLA-4) и белок запрограммированной гибели клеток и его лиганд (PD-1/PD-L1). CTLA-4, появляясь на поверхности Т-клеток на ранних стадиях активации в лимфатических узлах, связывается с CD80/CD86 и снижает костимуляцию иммунокомпетентных клеток за счет нарушения взаимодействия с CD28 [5]. Ингибиторный эффект PD-1 во взаимодействии со своими лигандами PD-L1 и PD-L2 осуществляется через стимуляцию апоптоза антигенспецифичных эффекторных Т-лимфоцитов в лимфатических узлах и периферических тканях [6]. Играя ключевую роль в поддержании аутотолерантности в физиологических условиях, эти молекулы используются опухолевыми клетками для уклонения от иммунного надзора. Следовательно, ингибирование подобного рода взаимодействий может способствовать реактивации иммунологических механизмов [7].

Легко предположить возможность ускользания опухоли из-под контроля при воздействии только на один путь передачи сигналов, учитывая множество контрольных точек в системе регуляции иммунного ответа. Неудивительно, что комбинация анти-CTLA-4 и анти-PD1/PD-L1 антител работает синергично за счет увеличения эффекторных CD8+ Т-лимфоцитов [8, 9]. В настоящее время активно используются или проходят стадию клинических испытаний антитела против CTLA-4 — ипилимумаб и тремелимумаб и PD1/PD-L1 — пембролизумаб, ниволумаб, цимеплимаб, атезолизумаб и авелумаб соответственно.

Меланома — идеальная мишень для иммунотерапии, в том числе для ICI, в связи с высокой иммуногенностью опухолевых клеток, определяемой сверхэкспрессией измененных (опухолевоспецифичных?) антигенов, что и способствует формированию и поддержанию антигенспецифичного иммунного ответа [10, 11]. В литературе опубликован ряд ранних исследований II—III фазы, в том числе рандомизированных, свидетельствующих, что терапия ICI является эффективным средством лечения меланомы высокого риска. Так, в исследовании EORTC/KeyNote 054 общая 12- и 18-месячная выживаемость в группе пембролизумаба была достоверно выше, чем в группе плацебо, и составила 75,4 и 71,4% против 61 и 53,2% соответственно [12]. В другом исследовании CheckMate 238, сравнивающем пациентов с резецированной меланомой III—IV стадии, получивших терапию ниволумабом и ипилимумабом, также представлены высокие показатели краткосрочной выживаемости, которая составила 70,5% в группе ниволумаба против 60,8% в группе ипилимумаба [13]. Во всех этих исследованиях смущает незначительный средний период наблюдения за пациентами, недостаточный для серьезных выводов об эффективности терапии, который составил 15 мес в первом исследовании и 18 мес во втором. Одной из немногочисленных клинических публикаций, в которых средний период наблюдения в группе из 951 пациента с меланомой III стадии составил 63 мес, является исследование EORTC 18071 эффективности ипилимумаба в максимально переносимой дозе 10 мг/кг. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 40,8% в основной группе против 30,3% в группе плацебо, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) — 65,4% против 54,4% соответственно [14].

В открытом рандомизированном исследовании фазы 3 Keynote 006, включающем 834 пациента и сравнивающем пембролизумаб (10 мг/кг) с ипилимумабом (3 мг/кг) у пациентов с прогрессированием меланомы, расчетная 5-летняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) составили 93 и 70% соответственно при незначительных сроках наблюдения. Медиана ОВ была 32,7 мес в группе пембролизумаба и 15,9 мес в группе ипилимумаба, медиана БРВ — соответственно 8,4 и 3,4 мес [15]. Дальнейшее наблюдение в этом исследовании подтвердило долгосрочное преимущество пембролизумаба в отношении 7-летней ОВ, которая составила 37,8%, независимо от статуса BRAF, предшествующей терапии ингибиторами BRAF или плохих прогностических характеристик [16].

Долгосрочный анализ результатов исследования CheckMate 067, включавшего 1296 пациентов с нерезектабельной меланомой III и IV стадий, в котором сравнивали комбинацию ниволумаба (1 мг/кг) и ипилимумаба (3 мг/кг), ниволумаба (3 мг/кг) и пилимумаба (3 мг/кг), продемонстрировал 6,5-летнюю ОВ и БРВ 49, 42, 23% и 34, 29, 7% соответственно. При этом медиана ОВ составила 72,1 мес для ниволумаба плюс ипилимумаб, 36,9 мес для ниволумаба и 19,9 мес для ипилимумаба в качестве единственного агента, а медиана БРВ — соответственно 11,5, 6,9 и 2,9 мес [17].

Интересно, что в исследовании DeCOG, оценивающем эффективность назначения INF альфа 2а (стандартного интерферона в дозе 3 МЕ 3 раза в неделю против пегелированной формы интерферона), у больных меланомой высокого риска получены сходные результаты выживаемости. При среднем сроке наблюдения 65,1 мес 5-летняя БРВ и ОВ составили 57,3% (PEG-INF) против 60,9% (INF альфа 2а) и 73,3% против 75% соответственно [18]. Справедливо упомянуть, что в исследовании DeCOG доля пациентов с меланомой III стадии ОВ составила 54,5% против 100% в EORTC 18071. Однако даже с подобным допущением результаты терапии ICI и интерфероном не разнятся принципиально при длительном наблюдении.

Одним из аргументов в пользу применения ICI является то, что токсичность терапии цитокинами чрезвычайно высокая и многие больные прекращают лечение досрочно, а это негативно сказывается как на качестве жизни, так и на конечных результатах терапии. Однако так ли это? Учитывая, что и интерферон альфа, и ICI глобально влияют на одни и те же механизмы активации иммунной системы, прежде всего на Т-клеточное звено, не следует ожидать кардинальных отличий в профиле и тяжести побочных эффектов при применении этих групп препаратов в диапазоне эффективных доз. В исследовании EORTC 1325/KeyNote 054 сообщается о развитии побочных явлений в 37,3% случаев, в 14,7% токсичность достигала 3—4-й степени [12]. И это только на первом году применения пембролизумаба. При более длительном периоде наблюдения в EORTC 18071 побочные эффекты отмечены в 98,7% случаев (3—4-я степень в 54,1%). Еще интереснее, что только 13,4% включенных пациентов завершили запланированное на 3 года лечение полностью, а в 40% случаев терапия была прекращена в течение первых 3 мес после 4 доз ипилимумаба [14].

В исследовании DeCOG суммарная частота развития побочных эффектов терапии составила порядка 70% на протяжении 2 лет терапии, при этом в 17—40% случаев побочные эффекты достигли 3—4-й степени в зависимости от типа применяемого интерферона [18]. Таким образом, как частота развития токсических эффектов, так и их тяжесть сравнимы при применении ICI и INF-альфа 2.

Однако значение имеет не только частота побочных эффектов, но и спектр токсичности препарата. Основной жизнеугрожающей токсичностью INF является гематологическая токсичность, тогда как спектр ICI смещен в сторону органной токсичности. Современные программы сопроводительной терапии позволяют уверенно справляться с проявлениями и осложнениями цитопении (трансфузии препаратов крови, Г-КСФ, эритропоэтины, антибиотикотерапия и др.). Напротив, справляться с органной токсичностью куда сложнее, длительнее и дороже. При применении ICI жизнеугрожающие ситуации возникают при поражении кишечника, печени, легких, органов эндокринной системы [19].

На настоящий момент идет процесс накопления знаний не только по острой, но и по отдаленной токсичности ICI. Современные публикации указывают на то, что хроническая персистирующая токсичность может быть более распространенной и значимой, чем первоначально предполагалось. Хронические осложнения могут носить характер эндокринологических, ревматических, легочных, неврологических и других поражений. Фатальная токсичность также включает в себя разнообразный спектр клинических проявлений и встречается в 0,4—1,2% случаев на фоне терапии ICI [20]. Эффекты блокады иммунных контрольных точек на широкий спектр иммунных процессов, включая атеросклероз, сердечную недостаточность, нейровоспаление, ожирение и гипертонию, не были охарактеризованы, но остаются важной областью исследований, потенциально имеющей отношение к выжившим после терапии злокачественных новообразований. В целом с токсичностью и сравнительной эффективностью различных подходов к иммунотерапии, включая ICI, разобраться крайне непросто, учитывая ангажированность как самих исследований, так и исследователей.

Долгосрочные результаты исследования сравнительной эффективности INF-альфа 2 и ипилимумаба в дозах 3 и 10 мг/кг у пациентов с меланомой III (92%) и IV (8%) стадий NCT01274338, заявленного Национальным институтом рака совместно с производителем препарата ICI, показали преимущество ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в плане 5-летней ОВ. Средний срок наблюдения составил 57,4 мес (диапазон 0,03—86,6 мес), что благоприятно сказывается на достоверности выводов исследования, основными из которых были следующие: 1) токсичность в группе ипилимумаба в дозе 10 мг/кг достоверно выше, чем в дозе 3 мг/кг, при этом последняя дозировка еще имеет достоверное преимущество в плане ОВ перед всеми другими группами; 2) токсичность одобренной в настоящее время адъювантной дозы ипилимумаба 10 мг/кг выше, а препарат в этой дозировке не превосходит по эффективности INF-альфа 2; 3) ипилимумаб в дозе 3 мг/кг при его доступности является на настоящий момент препаратом выбора при лечении нерезектабельной первичной меланомы.

Пятилетняя ОВ составила 72, 70 и 67% в группах ипилимумаба в дозах 3, 10 мг/кг и INF-альфа 2 соответственно. Различия в ОВ достигли статистической достоверности между группами ипилимумаба (3 мг/кг) и INF альфа 2 (p=0,044), однако разница БРВ между этими группами не была достоверной (p=0,065). Связанные с лечением нежелательные явления 3 степени и выше наблюдались у 37, 79 и 58% пациентов, получавших ипилимумаб в дозах 3, 10 мг/кг и INF-альфа 2 соответственно. Однако нежелательные эффекты в группе INF-альфа 2 привели к прекращению лечения только у 20% пациентов против 35% и 54% в группах ипилимумаба в дозах 3 и 10 мг/кг соответственно. Больше всего летальных исходов (n=8) наблюдалось при применении препарата в дозе 10 мг/кг. В группах пациентов, получивших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг и INF-альфа 2, наблюдалось 3 и 0 летальных исходов [21]. Данное исследование заставляет не только по-новому взглянуть на эффективность применения ICI, но и повторно поднимает вопрос о высокой токсичности 3—5-й степени адъювантной терапии у пациентов с IIIB- и IIIC-стадиями, которые могут рассчитывать на излечение хирургически.

Длительность терапии ICI также остается открытым вопросом. Данные обзоров свидетельствуют, что при частичном ответе или стабилизации заболевания лечение необходимо продолжать не менее 2 лет, а в некоторых случаях вообще в течение неопределенного времени в зависимости от остаточной болезни, согласия пациента и токсического профиля. Следует отметить, что, несмотря на первичный хороший ответ, у 25—30% пациентов возникали рецидивы, а при повторном лечении ответ был намного хуже, чем при лечении первой линии. При этом большинство данных основано на ретроспективном и разнородном опыте, степень их доказательности ограничена, а консенсуса в отношении оптимальной продолжительности лечения не было достигнуто [22].

Несмотря на то что ICI, в частности пембролизумаб, одобрен регулирующими органами целого ряда стран к применению у пациентов с местно-распространенным и диссеминированным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) в определенных ситуациях, анализ публикаций на эту тему обнаруживает еще больше противоречий и неясностей, чем в случае с меланомой. Поиск по базам данных позволяет найти более 20 публикаций по этой теме. Общим во всех исследованиях является их ангажированность компаниям-производителям препарата, а также либо незначительная медиана наблюдения, которая составляет всего 7,8—12,8 мес как в исследованиях KeyNote 042, 407 и IMpower150, либо низкая ОВ, не превышающая 20% при длительном наблюдении как в исследовании CheckMate 15/57 [23—26]. Абсолютно непонятной и необъяснимой авторами исследований является попытка применять ICI, активирующих иммунный ответ, совместно с химиотерапией, которая этот иммунный ответ подавляет. Верно, объяснение может быть только одно — попытка добиться не худших результатов в краткосрочный период по сравнению с историческим контролем для того, чтобы зарегистрировать тот или иной препарат ICI и выйти с ним на фармацевтический рынок [24, 25]. Создается впечатление, что дизайн исследований и отчеты по ним призваны не прояснить ситуацию, а максимально затруднить понимание результатов пользователю, не имеющему степени магистра в области статистики.

Согласно опубликованным в текущем году данным, касающимся пациентов с НМКРЛ в период с 2012 по 2017 г., 3- и 5-летняя ОВ составили 28,3 и 19,5% соответственно. Что в целом совпадает с более ранними публикациями результатов исследований первой и второй фазы Checkmate 017 и 057 (ниволумаб), Keynote-010 (пембролизумаб), Keynote-024 (первая линия пембролизумаба для опухолей с экспрессией PDL1 ≥50%) [27—30].

Опубликованный в 2021 г. анализ 14 исследований по применению пембролизумаба в терапии НМКРЛ (KeyNote 010, 024, 042, 189, 407) показал, что подходы к моделированию выживаемости, отбору групп пациентов, целевая продолжительность исследований и т.п. существенно различаются не только одно от другого, но и между публикациями, посвященными одной и той же теме [31]. Так, в 7 исследованиях применялась одна из моделей анализа выживаемости Маркова, в 7 других моделировалась разделенная выживаемость групп пациентов, которая позволяет точнее оценить функцию выживаемости в течение клинических испытаний. В некоторых исследованиях наблюдалось чрезмерное доверие к критериям статистической подгонки распределения для построения экстраполированных кривых выживаемости. Кроме того, согласно критериям включения в исследования, пациенты с НМКРЛ имели заметно лучший соматический статус, чем общая популяция больных. Это благоприятно сказывалось на выживаемости в группе пембролизумаба по сравнению с контролем, в том числе историческим.

Исследования ICI при раке эндометрия с микросателлитной нестабильностью и недостаточной репарацией несоответствия (MSI-H/dMMR) показали многообещающие результаты. В исследовании 2-й фазы KEYNOTE-158 (n=49 пациенток с метастатическим/рецидивирующим заболеванием) при назначении пембролизумаба доля положительных ответов достигла 57%, а в 16,3% получен полный ответ [32]. В исследованиях 2-й фазы дурвалумаба, авелумаба доля позитивных ответов была минимальной [33]. Использование ICI при раке шейки матки (KEYNOTE-158, n=98 пациенток) позволило получить непродолжительный контроль над заболеванием в 32,9% случаев, а доля позитивных ответов составила 12,2% (3 полных и 9 частичных) при отсутствии ответа в PD-L1-негативных опухолях [34].

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 3-й фазы (CheckMate 649), включающее 2687 пациентов с ранее не леченной, нерезектабельной, не-HER2-положительной аденокарциномой желудка, желудочно-пищеводного перехода или аденокарциномой пищевода независимо от экспрессии PD-лиганда 1 (PD-L1), базировалось на применении ниволумаба в сочетании с химиотерапией. Медиана наблюдения за ОВ составила 13,1 мес. Ниволумаб в сочетании с химиотерапией привел к значительному улучшению ОВ (отношение рисков [HR] 0,71 [98,4% ДИ 0,59—0,86]; p<0,0001) и БРВ (HR 0,68 [98% ДИ 0,56—0,81]; p<0,0001) по сравнению с монохимиотерапией у пациентов с PD-L1 при минимальном периоде наблюдения 12,1 мес. У 462 (59%) из 782 пациентов в группе ниволумаба в сочетании с химиотерапией и у 341 (44%) из 767 пациентов в группе только химиотерапии наблюдались побочные эффекты 3—4-й степени, связанные с лечением. Наиболее частыми (25% и более) нежелательными явлениями любой степени тяжести, связанными с лечением, были тошнота, диарея и периферическая невропатия в обеих группах. Отмечено 16 (2%) смертей в группе ниволумаба плюс химиотерапия и 4 (1%) смерти в группе только химиотерапии [35].

В рамках этой статьи нет смысла анализировать множество других исследований применения ICI у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, шейки матки, печени и др. Во всех из них прослеживаются те же недостатки и экстраполяции, о которых сказано выше.

Заключение

Лечение препаратами ICI — это одна из разновидностей неселективной, если так можно выразиться, иммунотерапии. Несомненно, эта группа лекарственных средств займет свое место в лечении опухолей, традиционно чувствительных к подобному виду терапии (меланома, рак почки, карцинома Меркеля), в клетках которых имеется высокая мутационная нагрузка, микросателлитная нестабильность, приводящие к появлению мишеней для эффекторных Т-клеток. Однако и в этих случаях развитие как острых, так и отдаленных тяжелых побочных реакций существенно ограничит их широкое применение в первой линии.

Еще одним препятствием будет высокая стоимость терапии, которая с учетом всех факторов составляет около 100 тыс. долл. США/год одним из ICI. Однако, к сожалению, нет причин думать, что ICI не только сделают революцию в лечении большинства онкологических заболеваний, но и хоть сколько-нибудь существенно повлияют на динамику выживаемости пациентов.

Учитывая расходы на исследования, разработку, регистрацию и производство этой группы препаратов, можно смело прогнозировать, что прессинг со стороны фармакологических компаний на врачей и организаторов здравоохранения в ближайшие 5—7 лет будет иметь место. ICI самостоятельно или в комбинациях будут включены в большинство различных программ, рекомендаций по лечению самых разных раков в качестве терапии второй и последующих линий, пока не появятся новые группы лекарственных средств, действующие на другие контрольные точки, и цикл начнется заново.

Похоже, что в настоящее время «золотая пуля» не будет отлита, современная иммунотерапевтическая концепция «стрельбы по площадям», активируя всю систему иммунитета больного сразу, не принесет видимых позитивных изменений в группах тех пациентов, которые не могут быть излечены в химиотерапевтической парадигме. Однако концепция «золотой пули», если она вообще возможна, подразумевает персонификацию медицины, так как вряд ли удастся выделить мишени, общие для всех пациентов даже со сходными типами опухолей. В современных условиях организации работы главных спонсоров медицинских исследований — фармакологических компаний — это нерентабельно, а следовательно, и невозможно.

Может помочь только возвращение к принципу финансирования научных исследований независимо от их ожидаемой коммерческой выгоды.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.