Введение
Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, стала беспрецедентным вызовом для систем здравоохранения во всем мире. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала вспышку COVID-19 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [1].
Клинические проявления COVID-19 характеризуются широким спектром симптомов: от легких симптомов респираторной вирусной инфекции до тяжелой дыхательной недостаточности. Средний инкубационный период составляет 5—6 дней, при этом временной интервал от начала инфекции до госпитализации — около 7 дней, до ухудшения дыхательной функции — 8 дней, до поступления в отделение интенсивной терапии — 10 дней [2, 3].
Особую актуальность приобретает изучение течения COVID-19 у больных онкологического профиля. Несмотря на то что уровни инфицирования у пациентов с онкологическими заболеваниями и без них одинаковы, предполагается, что больные онкологического профиля подвержены более высокому риску тяжелого течения COVID-19 и связанной с ним смерти [4—6]. Это может быть обусловлено рядом факторов, включая иммунодефицит вследствие наличия злокачественного новообразования, эффекты противоопухолевой терапии и частые контакты с медицинскими работниками [7, 8].
Ключевым аспектом патогенеза COVID-19 является развитие «цитокинового шторма» — избыточной продукции провоспалительных цитокинов и связанного с этим состояния системного гипервоспаления [9, 10]. Цитокины представляют собой полипептиды, действующие как межклеточные медиаторы, необходимые для функционирования иммунной системы. Они участвуют в таких патофизиологических процессах, как воспаление, регенерация тканей, апоптоз, ангиогенез, гемопоэз, фиброз, коагуляция. Однако при избыточной продукции цитокинов развивается дисфункция иммунной системы в виде ее чрезмерной и неконтролируемой активации.
У пациентов с COVID-19 повышены уровни многих воспалительных цитокинов, включая интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферон γ (ИНФ-γ), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИНФ-γ-индуцируемый белок 10 (IP-10), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ, GM-CSF) и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1). По данным многочисленных исследований, их концентрация коррелирует с тяжестью заболевания [11—13]. По некоторым данным, у больных онкологического профиля с COVID-19 отмечены более высокие уровни провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, а также связанных с инфекцией биомаркеров, таких как прокальцитонин и C-реактивный белок [14].
В генезе цитокинового шторма участвуют макрофаги, клетки врожденного и адаптивного иммунитета. Активированные макрофаги могут продуцировать несколько провоспалительных цитокинов, таких ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, которые могут запускать воспалительный каскад, вызывая «цитокиновый шторм». Во время «цитокинового шторма» гемоцитарные макрофаги могут быть активированы, нарушая нормальный гемопоэз и приводя к цитопении [15].
Нейтрофилы также играют важную роль в развитии «цитокинового шторма». Они могут производить нейтрофильные внеклеточные ловушки — сеть волокон, которые способствуют образованию тромбов и усиливают выработку цитокинов [15]. Вовлечение эндотелиальных клеток после их активации медиаторами ИЛ-6 и ИНФ-γ способствует выработке дополнительных провоспалительных цитокинов, что приводит к возникновению коагулопатии [16, 17].
Т-лимфоциты также играют важную роль в инициации «цитокинового шторма», что хорошо иллюстрируется эффектами ятрогенной гиперактивации этих клеток в контексте терапии CAR-Т-клетками и анти-CD28-антителами [18, 19]. Т-хелперы 1-го типа (Th1) могут продуцировать большие количества ИНФ-γ, активировать макрофаги и отвечать за реакции гиперчувствительности замедленного типа. Т-хелперы 17 рекрутируют нейтрофилы и могут приводить к аутоиммунным реакциям [19].
В контексте онкологических заболеваний «цитокиновый шторм» также играет важную роль. Например, ИЛ-1 может поддерживать рост опухоли, метастазирование и иммуносупрессию в микроокружении опухоли (TME) [20, 21]. Сделано большое количество сообщений о том, что ИЛ-1 может поддерживать рост опухоли, метастазирование и TME-опосредованную иммуносупрессию посредством непрямого привлечения иммуносупрессивных супрессорных клеток миелоидного происхождения. Клинические данные убедительно подтверждают гипотезу об участии ИЛ-1 в возникновении и прогрессировании опухолей [22, 23].
Таким образом, комплексное изучение особенностей течения COVID-19 у онкологических больных, включая анализ клинических проявлений, лабораторных показателей и исходов заболевания, представляет собой актуальную научно-практическую задачу. Не менее важным является исследование механизмов «цитокинового шторма» и разработка методов его контроля как в контексте инфекционных заболеваний (COVID-19), так и в области онкологии. Решение этих задач может способствовать улучшению качества медицинской помощи и снижению смертности в этих уязвимых группах пациентов. Кроме того, понимание механизмов цитокинового шторма может открыть новые перспективы в разработке более эффективных и безопасных методов лечения инфекционных и онкологических заболеваний.
Цель исследования — оценить цитокиновый статус у больных COVID-19 в зависимости от наличия онкологического заболевания.
Материал и методы
В исследование включено 47 пациентов в возрасте от 23 до 80 лет, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии с тяжелой формой COVID-19. Основную группу составили 25 пациентов с наличием онкологического заболевания, группа контроля состояла из 22 пациентов без онкологического заболевания (рисунок). Средний возраст пациентов основной группы (n=25) составлял 68,2±2,4 года, группы контроля (n=22) — 64,7±1,4 года, статистически значимых различий не было. Таким образом, исключено влияние возраста на особенности течения и развития «цитокинового шторма».
Дизайн исследования.
Все пациенты (n=47) госпитализированы по поводу лечения инфекции COVID-19 и в среднем находились в стационаре 18,1±2,6 дня (от 3 до 55 дней). Наличие онкологической патологии не оказывало влияние на продолжительность госпитализации (p=0,55). Выполнена оценка уровня ФНО-α и ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-8 и ИЛ-10 у 25 пациентов основной группы и 22 пациентов группы контроля. Статистическая значимость различий (p) рассчитана с помощью U-критерия Манна—Уитни. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных
| Характеристика | Основная группа, n=25 | Группа контроля, n=22 | ||
| n | % | n | % | |
| Мужчины | 9 | 36 | 15 | 68,2 |
| Женщины | 16 | 64 | 7 | 31,8 |
| Степень поражения легких по данным МСКТ: | ||||
| КТ 1 | 3 | 12 | 2 | 9,1 |
| КТ 2 | 5 | 20 | 6 | 27,3 |
| КТ 3 | 11 | 44 | 9 | 40,9 |
| КТ 4 | 6 | 24 | 5 | 22,7 |
| Сопутствующая патология: | ||||
| гипертоническая болезнь | 22 | 34,9 | 18 | 33,3 |
| сахарный диабет | 8 | 12,7 | 9 | 16,7 |
| ишемическая болезнь сердца | 11 | 17,5 | 8 | 14,8 |
| хроническая болезнь почек | 5 | 7,9 | 5 | 9,3 |
| ожирение | 9 | 14,3 | 9 | 16,7 |
| нарушения ритма сердца | 8 | 12,7 | 5 | 9,3 |
Примечание. МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография.
В основной группе преобладали женщины (64%), тогда как в группе контроля большинство составляли мужчины (68,2%). По степени поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) в обеих группах преобладали пациенты с КТ 3 (44% в основной группе и 40,9% в группе контроля). По результатам КТ площадь поражения легочной ткани варьировала от 7 до 83,3% и в среднем составляла 42,4±3,7%. Из сопутствующих заболеваний в обеих группах наиболее часто встречалась гипертоническая болезнь (34,9% пациентов основной группы и 33,3% — группы контроля). На втором месте по частоте в основной группе была ишемическая болезнь сердца (17,5%), а в группе контроля — сахарный диабет и ожирение (по 16,7%). Наименее распространенным сопутствующим заболеванием в обеих группах была хроническая болезнь почек (7,9 и 9,3% соответственно). Таким образом, несмотря на некоторые различия в распределении по полу и частоте отдельных сопутствующих заболеваний, группы были сопоставимы по возрасту и степени поражения легких.
Все пациенты получали лечение коронавирусной инфекции по одной из схем, представленных в табл. 2.
Таблица 2. Препараты, входящие в схемы лечения коронавирусной инфекции
| Препарат | n | % |
| Олокизумаб | 36 | 76,6 |
| Ремдесивир+тоцилизумаб | 11 | 23,4 |
У пациентов основной группы (n=25) выявлено 6 различных онкологических заболеваний. Преобладал рак молочной железы (32%, n=8). У 28% пациентов в анамнезе были злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (рак желудка, рак поджелудочной железы, рак ободочной кишки). Немелкоклеточный рак легкого отмечен у 20% пациентов, чаще у мужчин (n=4). С меланомой и раком носоглотки было по 1 (4%) пациенту (табл. 3).
Таблица 3. Распределение пациентов в зависимости от разновидности злокачественного заболевания
| Локализация | n | % |
| Рак молочной железы | 8 | 32 |
| ЗНО желудочно-кишечного тракта | 7 | 28 |
| Немелкоклеточный рак легкого | 5 | 20 |
| ЗНО женской репродуктивной системы | 3 | 12 |
| Меланома | 1 | 4 |
| Рак носоглотки | 1 | 4 |
Примечание. ЗНО — злокачественное новообразование.
В табл. 4 отражено распределение пациентов основной группы в зависимости от классификации TNM и стадии болезни. С наибольшей частотой (72%, n=18) встречались пациенты с исходно метастатическим злокачественным процессом, I стадия выявлена у 1( 4%) больного, II — у 2 (8%), III — у 4 (16%).
Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от классификации TNM и стадии заболевания
| Критерий | n | % |
| T критерий: | ||
| T1 | 3 | 12 |
| T2 | 7 | 28 |
| T3 | 10 | 40 |
| T4 | 5 | 20 |
| N критерий: | ||
| N0 | 6 | 24 |
| N1 | 14 | 56 |
| N2 | 4 | 16 |
| N3 | 1 | 4 |
| M критерий: | ||
| M0 | 7 | 28 |
| M1 | 18 | 72 |
| Стадия заболевания: | ||
| I | 1 | 4 |
| II | 2 | 8 |
| III | 4 | 16 |
| IV | 18 | 72 |
У пациентов с IV стадией заболевания наиболее частой зоной метастазирования была печень (48%, n=12), легкие — у 8 (32%) пациентов, кости — у 5 (20%) пациентов, реже встречались метастазы в брюшине и в головном мозге. У большинства пациентов было не более двух зон метастазирования (табл. 5). Во время пребывания в отделении реанимации по поводу лечения COVID-19 пациенты не получали специализированную противоопухолевую терапию в связи с тяжестью состояния.
Таблица 5. Распределение пациентов основной группы (n=25) в зависимости от количества зон метастазирования
| Количество зон метастазирования | n | % |
| 1 | 7 | 28 |
| 2 | 13 | 52 |
| 3 | 4 | 16 |
| 4 | 1 | 4 |
Результаты
Проведена оценка цитокинового статуса у больных COVID-19 в зависимости от наличия онкологического заболевания. В табл. 6 представлены результаты сравнительного анализа среднего уровня показателей «цитокинового шторма» в исследуемых группах.
Таблица 6. Уровень цитокинов и ФНО-α у обследованных пациентов
| Показатель, пг/мл | Основная группа, n=25 | Группа контроля, n=22 | p |
| ИЛ-2 | 486,2±65,3 | 341,2±61,0 | 0,002 |
| ИЛ-6 | 4,54±1,4 | 2,26±1,7 | 0,001 |
| ИЛ-8 | 6,7±2,2 | 5,9±1,2 | 0,06 |
| ИЛ-10 | 6,3±2,1 | 5,1±1,6 | 0,002 |
| ФНО-α | 6,8±2,4 | 6,3±2,2 | 0,08 |
Примечание. Данные представлены в виде M±SD.
Как свидетельствуют данные табл. 6, у пациентов с наличием онкологического заболевания средний уровень интерлейкинов после проведенного лечения был достоверно выше, чем у пациентов группы контроля. Средний уровень ИЛ-2 у пациентов основной группы составлял 486,2±65,3 пг/мл по сравнению с пациентами без онкопатологии (341,2±61,0 пг/мл, p=0,002). Уровень ИЛ-6 так же был выше у пациентов с наличием онкологического заболевания и составил 4,54±1,4 пг/мл, у пациентов группы контроля — 2,26±1,7 пг/мл, p=0,001. Среднее значение ИЛ-8 не различалось у пациентов основной группы и группы контроля (p=0,06). Значение ИЛ-10 у пациентов основной группы также было выше, чем у пациентов группы контроля (6,3±2,1 и 5,1±1,6, p=0,002). Не отмечены статистически значимые различия в уровне ФНО-α у пациентов исследуемых групп (6,8±2,4 и 6,3±2,2 пг/мл соответственно, p=0,08). Патологическими уровнями считали: ИЛ-2>710 пг/мл, ИЛ-6>7 пг/мл, ИЛ-8>62 пг/мл, ИЛ-10>9,1 пг/мл, ФНО-a>8,1 пг/мл.
В табл. 7 представлена частота патологических значений показателей «цитокинового шторма» в группах сравнения.
Таблица 7. Частота повышения уровня показателей цитокинового статуса
| Показатель, пг/мл | Основная группа, n=25 | Группа контроля, n=22 | p | ||
| n | % | n | % | ||
| ИЛ-2 | 14 | 56 | 10 | 45,4 | 0,054 |
| ИЛ-6 | 18 | 72 | 8 | 36,4 | 0,001 |
| ИЛ-8 | 8 | 32 | 3 | 13,6 | 0,003 |
| ИЛ-10 | 6 | 24 | 2 | 9,1 | 0,003 |
| ФНО-α | 19 | 76 | 14 | 63,6 | 0,30 |
Примечание. p — статистическая значимость рассчитана с помощью критерия Фишера.
У пациентов основной группы статистически значимо чаще был повышен уровень ИЛ-6 (72%), ИЛ-8 (32%), ИЛ-10 (24%). Частота повышения уровня ИЛ-2 и ФНО- α статистически значимо не различалась в группах сравнения. У умерших пациентов основной группе отмечались значительно более высокие уровни ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-α.
Заключение
У пациентов с онкологическими заболеваниями уровень интерлейкинов был статистически значимо выше, чем у пациентов без онкологического анамнеза, однако уровень ФНО-α у пациентов групп сравнения статистически значимо не различался. Частота повышения ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 так же была выше у пациентов основной группы. У умерших пациентов основной группы отмечались более тяжелая степень иммунной дисрегуляции и более высокие уровни показателей «цитокинового шторма», включающие ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Аксельрод Б.А., Мочалова А.С.
Сбор и обработка материала — Власенкова А.А., Линник Д.В., Алиэскеров М.В.
Статистический анализ данных — Власенкова А.А., Линник Д.В., Алиэскеров М.В.
Написание текста — Мочалова А.С., Аксельрод Б.А., Власенкова А.А.
Редактирование — Мочалова А.С., Аксельрод Б.А., Власенкова А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Akselrod B.A., Mochalova A.S.
Data collection and processing — Vlasenkova A.A., Linnik D.V., Alieskerov M.V.
Statistical analysis — Vlasenkova A.A., Linnik D.V., Alieskerov M.V.
Text writing — Mochalova A.S., Akselrod B.A., Vlasenkova A.A.
Editing — Mochalova A.S., Akselrod B.A., Vlasenkova A.A.