Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ), в том числе варикозная болезнь нижних конечностей, часто сопровождаются развитием субъективных симптомов. К венозным симптомам, согласно консенсусному документу, разработанному под эгидой Европейского венозного форума, относят следующие: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения) [1]. В Российском популяционном исследовании доля лиц с наличием хотя бы одного венозного симптома составила 33,1% [2]. Распространенность венозных симптомов у пациентов с варикозной болезнью еще выше и, по некоторым данным, достигает 54% [3]. При этом устранение патологического рефлюкса и варикозного синдрома не всегда устраняет венозные симптомы [4]. Вместе с тем устранение или ослабление венозных симптомов может быть основной причиной обращения пациента за медицинской помощью и целью его лечения. Препараты, содержащие микронизированную очищенную флавоноидную фракцию (МОФФ), обладают доказанной эффективностью в устранении или уменьшении венозных симптомов [5—7]. Терапия (уменьшение или устранение) симптомов ХЗВ является одним из показаний к применению МОФФ [8]. В рекомендациях Ассоциации флебологов России «Варикозное расширение вен нижних конечностей» (2021), утвержденных Минздравом России, МОФФ рекомендуется для уменьшения симптомов, сохранившихся после операции по поводу варикозной болезни [9]. Аналогичная тактика предлагается в рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов (2022) [10]. В упомянутых выше рекомендациях Ассоциации флебологов России «Варикозное расширение вен нижних конечностей» подчеркивается, что не следует экстраполировать эффективность одного препарата, продемонстрированную в клинических исследованиях, на другие препараты такого же состава или схожие [11]. Предполагаем, что эффективность препарата Детравенол, содержащего МОФФ, в уменьшении или устранении венозных симптомов после хирургического лечения по поводу варикозного расширения вен будет аналогичной показанной ранее для других препаратов МОФФ.

Цель исследования — оценить влияние препарата Детравенол на динамику субъективных симптомов ХЗВ у пациентов с варикозной болезнью после эндовенозной лазерной облитерации (ЭВЛО) магистральной вены и устранения варикозно измененных притоков.

Материал и методы

Исследование спланировано в соответствии со стандартами представления результатов рандомизированных испытаний CONSORT.

Исследование «Влияние ДЕтравенола на динамику симптоМОв ХЗВ (ДЕМО)» зарегистрировано в Регистре лечения методов лечения ХЗВ нижних конечностей Ассоциации флебологов России. ID исследования в регистре: RRT_CVD 1.016 [12].

Дизайн исследования

Будет проведено многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование. В исследовании примут участие врачи трех филиалов сети клиник «Варикоза нет» Москвы, в которых проводится амбулаторное лечение пациентов с ХЗВ.

Группы исследования

В основную группу войдут пациенты, которым будет проведена ЭВЛО и мини-флебэктомия и/или склерооблитерация варикозно измененных притоков, а также будет назначена МОФФ. В контрольную группу будут включены пациенты, которым проведут такое же вмешательство, но без сопровождения терапией МОФФ.

Сокрытие (ослепление) при назначении, проведении лечения и оценке исходов не планируется.

Критерии включения: пол мужской и женский; возраст 18 лет и старше; варикозная болезнь нижних конечностей C2S—C3S по CEAP с установленным при ультразвуковом дуплексном сканировании патологическим рефлюксом по большой или малой подкожным венам; отсутствие противопоказаний к ЭВЛО в сочетании с мини-флебэктомией и/или склерооблитерацией варикозных вен; способность пациента выполнять процедуры и регламент исследования; возможность пациента посетить контрольные осмотры; отсутствие предшествующего лечения по поводу варикозной болезни; подписанное информированное добровольное согласие пациента.

Критерии исключения: противопоказания к приему препаратов, содержащих диосмин и гесперидин; тромбоз глубоких вен нижних конечностей в анамнезе; беременность или грудное вскармливание; использование веноактивных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов в период 6 мес до включения в исследование.

Лечение

Всем пациентам, соответствующим критериям включения и не соответствующим критериям исключения, будет предложено участвовать в исследовании. Отказ от участия в исследовании не будет влиять на характер и объем рекомендуемого и проводимого оперативного лечения. После получения от пациента письменного согласия на участие в исследовании ему будет назначено оперативное лечение по поводу варикозной болезни.

Все этапы вмешательства на магистральной вене и ее расширенных притоках будут проведены с ультразвуковой навигацией. Для ЭВЛО будет применен диодный лазер с длиной волны 1470 нм и световод с радиальной эмиссией. Будет использована линейная плотность энергии 80 Дж на 1 см вены и автоматическая тракция световода со скоростью 1 мм/с. Конец световода будет позиционирован у остиального клапана. После ЭВЛО будет выполнена мини-флебэктомия варикозно расширенных притоков и/или их склерооблитерация. Для тумесцентной анестезии при ЭВЛО, а также при мини-флебэктомии предполагается использовать раствор лидокаина. Склерооблитерация будет проведена по методике Tessari, лауромакроголом-400 в концентрации 10 мг/мл в виде микропены. При необходимости повторной склерооблитерации притоков она будет проведена после завершения исследования.

Всем пациентам после операции будет назначен компрессионный чулок на оперированную конечность с уровнем давления 20—30 мм рт.ст. на уровне лодыжки, в 1-е сутки — круглосуточно, со 2-го дня после операции — дневное ношение в течение 1 нед. Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений будет введен натрия эноксапарин 20 мг подкожно однократно за 2 ч до операции.

В день операции, перед ее проведением, пациент будет случайным образом распределен в основную или контрольную группу. Режим назначения МОФФ в основной группе: 1000 мг внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки во время приема пищи в течение 2 нед, прием первой таблетки — непосредственно перед операцией. Пациент должен будет самостоятельно прекратить прием МОФФ через 14 полных дней.

Рандомизация

Для рандомизации будет использована система рандомизации сайта «Регистр методов лечения ХЗВ» Ассоциации флебологов России. Для простой фиксированной рандомизации будет использован встроенный в PHP генератор псевдослучайных чисел, основанный на алгоритме «Вихрь Мерсенна» (Mersenne Twister).

Изучаемые исходы

Основным критерием оценки станет изменение среднего значения суммы выраженности симптомов между 1-м и 2-м визитами.

Дополнительными критериями будут:

1) изменение среднего значения выраженности отдельных симптомов между 1-м и 2-м визитами;

2) изменение числа симптомов ХЗВ у одного пациента между 1-м и 2-м визитами.

Выраженность симптомов будет определена по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Перечень оцениваемых симптомов соответствует консенсусному документу, разработанному под эгидой Европейского венозного форума [10], где указано 11 венозных симптомов: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения).

Объем выборки

Расчет объема выборки проведен по следующим параметрам: мощность исследования 80%, ошибка первого рода 5%, в качестве клинически значимого эффекта (различие между изменениями среднего значения выраженности симптомов на 1-м и 2-м визитах) принято значение 10 мм по ВАШ. Значения стандартных отклонений установлены по данным литературы. Расчетный объем составил 64 пациента в группе (общая выборка 128 пациентов). С учетом возможного выбывания пациентов из исследования объем выборки увеличен на 10%, в исследование запланировано включение 140 пациентов.

Методы статистической обработки результатов исследования

Статистический анализ будет проведен при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели будут представлены методами описательной статистики. Значения выраженности венозных симптомов будут представлены в виде медианы и значений первого и третьего квартилей (Me [Q₁; Q₃]), в случае нулевого значения медианы будут приведены значения среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Сравнение изменений выраженности симптомов между группами и изменений количества симптомов будет выполнено с помощью критерия Манна—Уитни.

План исследования

Всего будет проведено три визита:

— визит 0 (скрининг) будет включать первичную консультацию, оценку клинического статуса, ультразвуковое исследование, установление диагноза, назначение оперативного лечения, сбор демографических данных (пол, возраст, индекс массы тела, класс ХЗВ), предложение участвовать в исследовании;

— визит 1 (включение в исследование) будет включать подписание пациентом информированного добровольного согласия, включение в исследование, оценку выраженности симптомов ХЗВ. Пациентам основной группы будет назначена МОФФ, выдан дневник приема препарата. Пациентами будет принята первая доза препарата, и им будет выполнено вмешательство по поводу варикозной болезни;

— визит 2 будет проведен на 14—21-й день после визита 1. Будет проведена оценка клинического статуса, выраженности симптомов ХЗВ.

Сроки проведения исследования

Начало исследования: сентябрь 2023 г.

Набор в исследование: ноябрь — декабрь 2023 г.

Завершение исследования: февраль 2024 г.

Блок-схема плана исследования

Блок-схема плана исследования представлена на рисунке.

Рис. Блок-схема плана исследования.

Участие авторов:

Концепция исследования — Х.М. Кургинян, Е.А. Илюхин

Планирование, дизайн исследования — Е.А. Илюхин

Сбор данных — Х.М. Кургинян, К.Э. Коваленко, А.М. Норвардян, А.С. Абухамдан, А.А. Геворгян, И.Р. Картоев

Написание текста — Е.А. Илюхин

Конфликт интересов: исследование будет проведено при поддержке ООО «ОЗОН».

Conflict of interest: the study will be sponsored by the Ozon LLC.