Согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», рекомендациям Американской диабетической ассоциации официальными маркерами диабета и предиабета признаны гипергликемия натощак, постпрандиальная гипергликемия (ППГ) и гликированный гемоглобин (HbA1c) [1, 2]. Однако использование данных маркеров ограничено в определенных клинических ситуациях. Исследование глюкозы натощак позволяет определить состояние углеводного обмена в момент забора крови, но результат данного исследования зависит от многих факторов: физических нагрузок накануне, стресса, погрешности в диете. Ложно пониженный уровень HbA1c наблюдается в условиях острой и хронической кровопотери, терминальной стадии почечной недостаточности, гемолиза, беременности и при терапевтической коррекции анемии [3]. Наиболее важным ограничением HbA1c является его неспособность фиксировать краткосрочные изменения гликемии. В настоящее время активно обсуждаются альтернативные маркеры нарушений углеводного обмена (НУО), в частности 1,5-ангидроглюцитол (1,5-АГ).
1,5-АГ — природный моносахарид, поступающий в организм человека с пищей. В состоянии эугликемии концентрация 1,5-АГ поддерживается на постоянном уровне за счет реабсорбции в почечных канальцах. В условиях гипергликемии концентрация 1,5-АГ снижается в сыворотке крови, таким образом, 1,5-АГ обратно ассоциирован с гипергликемией. Концентрация 1,5-АГ зависит не только от уровня глюкозы крови, но и от величины почечного порога для глюкозы, определяемого наследственными факторами. Данное обстоятельство является ограничением определения данного маркера при скрининге и мониторировании сахарного диабета (СД) [4].
Роль 1,5-АГ при НУО изучается во многих зарубежных исследованиях. В исследовании Y. Wang и соавт. доказана высокая чувствительность и специфичность 1,5-АГ при выявлении СД у лиц с высоким риском НУО [5]. А в исследовании U. Malkan и соавт. 1,5-АГ был статистически недостоверным маркером СД [6]. Кроме того, определенный интерес представляет прогностическая значимость альтернативных маркеров НУО в развитии ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и у пациентов с реваскуляризацией миокарда. В исследовании N. Ikeda и соавт. 1,5-АГ показал высокую прогностическую ценность в развитии ИБС [7]. По результатам исследования Sh. Takahashi и соавт. низкий уровень 1,5-AГ был важным фактором развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с уровнем HbA1c <7,0% после проведения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) [8].
Цель исследования — определение диагностической значимости 1,5-АГ в отношении нарушений углеводного обмена у пациентов с ИБС и показаниями к плановому ЧКВ.
Материал и методы
В исследование были включены 143 пациента, поступивших на плановое ЧКВ в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» с ноября 2016 г. по ноябрь 2017 г. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом учреждения. Все пациенты, вошедшие в исследование, подписали добровольное информированное согласие на участие в нем. Критерии исключения из исследования: предшествующая реваскуляризация миокарда, протезированные клапаны сердца, острый коронарный синдром в индексную госпитализацию, обострения соматических заболеваний.
Общую выборку составили пациенты с СД (n=61; 42,7%), предиабетом (n=32; 22,4%) и нормальным гликемическим статусом (n=50; 34,9%). Характер поражения коронарного русла оценен по шкале SYNTAX. Всем пациентам было проведено биохимическое исследование крови, в том числе липидного спектра и фильтрационной функции почек. Исследование гликемического статуса включало оценку концентрации следующих маркеров НУО: гликемии натощак, HbA1c, фруктозамина и 1,5-АГ в 1-й день госпитального периода (перед ЧКВ). Концентрация глюкозы цельной капиллярной крови натощак оценивалась с помощью глюкометра, глюкоза плазмы венозной крови — гексокиназным методом. Концентрация HbA1c была исследована иммунотурбидиметрическим методом. Уровень фруктозамина определен кинетическим колориметрическим методом; 1,5-АГ — иммуноферментным анализом. Целевой уровень HbA1c определялся в соответствии с алгоритмом индивидуального выбора целей терапии у пациентов с НУО и макрососудистым осложнением (ИБС) [1]. Целевой уровень HbA1c в возрастной категории от 25 до 44 лет составил <7%, от 44 до 60 лет — <7,5%, старше 60 лет — <8%. Референсное значение 1,5-АГ для мужчин составляло 10,7—32,0 мкг/мл, для женщин — 6,8—29,3 мкг/мл. В случае отсутствия анамнестических данных о СД и при гликемии натощак <7 ммоль/л был проведен пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) [9].
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы Statistica 6.0. Для анализа данных использовались методы непараметрической статистики. Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна—Уитни, три и более независимые группы — с помощью рангового анализа вариаций по Краскелу—Уоллису с последующим парным сравнением групп тестом Манна—Уитни. Для анализа различий частот использовался метод Пирсона. Для исследования зависимости между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для определения диагностической ценности 1,5-АГ проведен ROC-анализ. Различия считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.
Результаты
В табл. 1 представлен
Группы сравнения различались по гендерному признаку. Наибольшее количество лиц мужского пола наблюдалось среди пациентов без НУО, а лица женского пола преобладали в группе С.Д. По возрасту и длительности анамнеза ИБС пациенты сравниваемых групп статистически не различались. Среди больных без НУО было зарегистрировано наибольшее количество курильщиков с избыточной массой тела и ожирением. По частоте перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе статистически достоверных различий в группах сравнения не было. Артериальная гипертензия наблюдалась у большинства пациентов, а в группе с предиабетом была в 100% случаев.
Выявлены различия концентраций всех изученных маркеров НУО у пациентов с различным гликемическим статусом: гипергликемии натощак, HbA1c, фруктозамина и 1,5-АГ. Тощаковая гликемия, HbA1c и фруктозамин были значимо выше в группе пациентов с СД по сравнению с больными предиабетом и группой пациентов без НУО. А у пациентов с предиабетом концентрации данных маркеров статистически значимо были выше по сравнению с группой без НУО. Уровень 1,5-АГ существенно различался у пациентов с СД и без НУО, хотя при сравнении с группой предиабета различий концентрации 1,5-АГ не отмечено.
Далее общую выборку разделили на две группы по критерию достижения целевого уровня HbA1c (табл. 2).
Как видно из табл. 2, группу пациентов с достигнутым целевым уровнем HbA1c составила большая часть (66,7%) пациентов мужского пола среднего/пожилого возраста, в половине случаев с никотиновой зависимостью. В группе с нецелевым уровнем HbA1c преобладали лица женского пола схожего возрастного диапазона с избыточной массой тела, 25% пациентов из этой группы — курильщики. Около 50% пациентов двух групп сравнения перенесли ИМ и большинство (около 70%) имели многососудистое поражение коронарного русла. По частоте наиболее полной реваскуляризации миокарда группы сравнения не различались. Средний балл по шкале SYNTAX до реваскуляризации коронарных артерий в группе пациентов с достигнутым целевым уровнем HbA1c составил 13; в группе пациентов с недостигнутым целевым уровнем HbA1c — 11,9; после реваскуляризации — 5,3 и 5,1 соответственно (различия статистически не достоверны). Осложнения в ходе ЧКВ (в виде технических трудностей выполнения процедуры, диссекции коронарной артерии, острого коронарного синдрома) по критерию достижения целевого HbA1c статистически не различались.
Анализируя маркеры НУО по критерию достижения целевого уровня HbA1c, тощаковая гликемия и фруктозамин были закономерно значимо выше в группе с недостигнутым целевым уровнем HbA1c. Уровень 1,5-АГ статистически не различался в группах сравнения, однако среди пациентов с недостижением целевого уровня HbA1c отмечена тенденция к более низким значениям 1,5-АГ. Показатели фильтрационной функции почек не различались в группах сравнения. Меньшие значения холестерина липопротеинов высокой плотности определены у пациентов с нецелевым уровнем HbA1c.
По результатам корреляционного анализа (табл. 3)
По результатам ROC-анализа определена чувствительность и специфичность 1,5-АГ в отношении НУО (табл. 4).
Обсуждение
Известно, что 1,5-АГ — маркер ППГ. В исследовании K. Dungan и соавт. ППГ в большей степени коррелировала с 1,5-AГ (r= –0,54, р=0,004) по сравнению с HbA1c (r=0,40, p=0,03) и фруктозамином (r=0,32, р=0,07) [10]. По результатам нашего исследования 1,5-АГ статистически значимо был связан с ППГ, тощаковой гипергликемией и HbA1c.
Хотя 1,5-АГ не является официальным маркером гипергликемии, его диагностическая ценность при СД доказана некоторыми данными зарубежных авторов [5, 11]. В недавнем китайском исследовании проведен сравнительный анализ клинической значимости 1,5-АГ по сравнению с ПТТГ при скрининге С.Д. Чувствительность и специфичность данного маркера составили 69,2 и 72,3% (AUC=0,781), а диагностический порог 1,5-АГ при СД — 15,9 мкг/мл [12]. В ходе проведенного исследования при сравнении концентрации 1,5-АГ в группах пациентов с наличием и отсутствием НУО выявлены существенные различия (р=0,023). Среди пациентов с СД наблюдался самый низкий уровень 1,5-АГ — 20,3±5,8 мкг/мл. Изучая его диагностическую ценность при различных вариантах НУО, статистически достоверные результаты были получены только при СД (AUC 0,609, 95% ДИ 0,511—0,707; р=0,044), диагностический уровень составил <15,5 мкг/мл.
Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета [13] рекомендуют целевой уровень HbA1c для пациентов с СД и макрососудистыми осложнениями (ИБС) менее 7,0% (для молодого возраста), менее 7,5% (для среднего возраста) и менее 8% (для пожилого возраста). В отношении целевых значений других маркеров гипергликемии для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и НУО данных нет. Мы сравнили уровень 1,5-АГ у пациентов по критерию достижения целевого HbA1c. В группе пациентов с недостигнутым целевым уровнем HbA1c была тенденция к более низкому уровню 1,5-АГ, что связано с плохо контролируемой гликемией в этой группе. S. Takahashi и соавт. установили, что низкий уровень 1,5-AГ является важным фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий даже у пациентов с уровнем HbA1c <7,0% после первичного ЧКВ [8]. В группу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий вошли реваскуляризации целевого поражения и реваскуляризация новых поражений коронарных артерий. По результатам нашего исследования статистически значимых различий данного маркера у пациентов с достигнутым и недостигнутым целевым уровнем HbA1c не было. Исходя из этого, можно утверждать об отсутствии возможности 1,5-АГ отражать состояние компенсации НУО, что особенно важно для пациентов с ИБС. Наше исследование будет продолжено с целью оценки возможных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде после ЧКВ и связи их с уровнем 1,5-АГ у этой группы пациентов.
Заключение
По результатам проведенного исследования 1,5-АГ коррелировал с другими маркерами НУО (HbA1c, тощаковой гипергликемией и ППГ). Уровень 1,5-АГ <15,5 мкг/мл был достоверным диагностическим маркером СД у пациентов с ИБС и показаниями к плановому ЧКВ, что позволяет его рассматривать в качестве дополнительного диагностического инструмента. Вопрос о приоритетности 1,5-АГ относительно других маркеров углеводного обмена остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Каретникова Виктория Николаевна — д.м.н., профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии КемГМУ, заведующая лабораторией патологии кровообращения НИИ КПССЗ
Кочергина Анастасия Михайловна — к.м.н., ассистент кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии КемГМУ, научный сотрудник лаборатории патологии кровообращения НИИ КПССЗ
Груздева Ольга Викторовна — д.м.н., заведующая лабораторией исследований гомеостаза НИИ КПССЗ
Хорлампенко Алина Альбертовна — ординатор НИИ КПССЗ
Дылева Юлия Александровна — к.м.н., научный сотрудник лаборатории исследований гомеостаза НИИ КПССЗ
Барбараш Ольга Леонидовна — член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии КемГМУ, директор НИИ КПССЗ