Перспективы использования копептина и матриксных металлопротеиназ в оценке повреждения миокарда при остром коронарном синдроме

Авторы:
  • О. С. Танана
    КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», Барнаул, Россия
  • И. А. Сукманова
    КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», Барнаул, Россия; ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул, Россия
  • И. В. Пономаренко
    КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер», Барнаул, Россия
Журнал: Кардиологический вестник. 2018;13(4): 11-16
Просмотрено: 697 Скачано: 97

Введение

Острый коронарный синдром (ОКС) характеризуется высокой летальностью (15,3% в Алтайском крае) и частотой нефатальных кардиоваскулярных осложнений, в том числе и на постгоспитальном этапе лечения [1, 2].

Диагностический комплекс мероприятий при ОКС, помимо оценки клинических симптомов и ЭКГ в 12 стандартных отведениях, обязательно включает ряд лабораторных тестов, проводимых в динамике наблюдения [2]. Несмотря на достаточно высокую специфичность и диагностическую ценность существующих показателей, остается актуальной задача поиска более достоверного и раннего маркера некроза кардиомиоцитов, что позволит определить верную тактику ведения пациента с ОКС в первые часы госпитализации, тем самым улучшив его прогноз [3—5]. Впервые в 2007 г. S. Khan и соавт. предложили определять концентрацию копептина, гликопептида из 39 аминокислот, являющегося стабильным С-концевым фрагментом — предшественником аргинин-вазопрессина (АВП) [6—9]. В настоящее время копептин рассматривается в качестве количественного показателя эндогенного стресса, который обладает вазоконстрикторными свойствами, участвует в активации процессов фиброза миокарда, влияет на увеличение степени гипертрофии миокарда левого желудочка, а также увеличивает агрегацию тромбоцитов [4]. Его концентрация, по данным литературы, повышается с 1-го часа инфаркта миокарда (ИМ), достигает пика в течение 6—8 ч; элевация сохраняется в течение 5 дней с последующим постепенным снижением до нормального уровня, что позволяет исключить наличие ИМ уже в ранние сроки [10, 11]. По данным исследования LAMP, у пациентов с ИМ отмечается активация системы вазопрессина, а копептин является независимым от традиционных факторов риска предиктором смерти и развития сердечной недостаточности (СН) [7, 12, 13].

Однако значимость копептина для долгосрочного прогноза, равно как и его место в мультимаркерной панели, при ОКС остается поводом для дискуссий [9]. Известно, что семейство матриксных металлопротеиназ (MMPs) состоит из 20 энзимов, способных расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей [14]. В исследовании AheroGene выявлено, что MMP-9 и TIMP-1 являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). В нормальной сосудистой стенке можно найти только MMP-2, TIMP-1 и TIMP-2, тогда как большинство других MMPs определяется только в атероме. Установлено, что уровень MMP-9 тем выше, чем больше объем атеросклеротического поражения коронарного русла [11, 14, 15]. Несмотря на имеющиеся данные, клиническая и прогностическая значимость копептина при остром инфаркте миокарда (ОИМ) нуждается в уточнении, кроме того, необходимо дальнейшее изучение и семейства MMPs c целью выявления наиболее чувствительных и специфичных их представителей при диагностике повреждения миокарда и, возможно, оценке прогноза.

Цель данного исследования — изучить клиническое значение и перспективы использования копептина и матриксных металлопротеиназ у пациентов с ОКС.

Материал и методы

В исследование были включены 152 мужчины с ОКС, поступивших в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» с 2014 по 2016 г. После оценки традиционных маркеров повреждения миокарда пациенты были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли больные с ИМ — 84 человека, средний возраст составил 56,6±1,0 года, во 2-ю — с НС — 68 человек, средний возраст — 61,4±1,2 года. Клиническая характеристика пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией (НС) представлена в табл. 1 и

Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИМ (1-я группа) Примечание. ИМпST — ИМ с подъемом сегмента ST; ИМбпST — ИМ без подъема сегмента ST; КАГ — коронароангиография; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; СтЛКА — ствол левой коронарной артерии; ПНА — передняя нисходящая артерия; ПКА — правая коронарная артерия; ОА — огибающая артерия.
2.
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с НС (2-я группа) Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ЧКВ — чрескожные коронарные вмешательства; КШ — коронарное шунтирование; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; АГ — артериальная гипертония; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ХБП — хроническая болезнь почек; СД — сахарный диабет; ИМТ — индекс массы тела; ПКА — правая коронарная артерия; ОА — огибающая артерия.

Группу контроля составили 20 пациентов в возрасте 56,6±3,2 года с исключенным диагнозом ИБС. Критерии включения: наличие типичных клинических признаков ОКС, начало симптомов не позднее чем за 1 ч до госпитализации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: возраст старше 80 и моложе 18 лет, наличие клинически значимой сопутствующей патологии (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, почечная, печеночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, известный активный воспалительный и онкологический процесс), отказ от участия в исследовании. Кроме оценки жалоб, анамнеза, объективного статуса, всем пациентам проводились стандартные общеклинические и биохимические анализы с исследованием показателей углеводного обмена и липидов крови, определением скорости клубочковой фильтрации. Лабораторное определение уровня кардиоспецифических ферментов (МВ КФК и высокочувствительный тропонин I) проводили через 1 ч от начала симптомов, в динамике через 6 ч, а при необходимости через 12 ч в рамках стандарта обследования пациентов с ОКС. Кроме того, у всех пациентов при поступлении, через 6 ч и на 6-е сутки госпитализации определяли уровни копептина, ММР-1, ММР-2, ММР-7, ММР-9 и TIMP-1. Активность МB КФК оценивали методом иммуноингибирования с поликлональными антителами, используя набор CK-MB Thermo Fisher Scientific (референсный диапазон 0—25 Ед/л), высокочувствительный тропонин I (0,00—0,01 нг/мл) — иммунохемифлюоресцентным методом, набор Triage Meter Plus. MMP-1, MMP-2, MMP-7 определяли с помощью наборов Quantikine RendD Systems методом ИФА. При оценке MMP-9, TIMP-1 использовали наборы Platinum ELISA фирмы «eBioscience» методом конкурентного ИФА. Копептин человеческий определяли с помощью набора фирмы «Phoenix Pharmaceuticals, Inc.» методом конкурентного ИФА. Средние показатели копептина и матриксных металлопротеиназ у пациентов контрольной группы приняты за референсный предел для больных пациентов с подтвержденным ОКС. Запись ЭКГ проводили в 12 стандартных отведениях аппаратами Shiller, ЭхоКГ — на аппарате Toshiba UTSH19C, коронароангиографию — на аппарате General Electric с ЧКВ в экстренном порядке. Диагноз ИМ ставили на основании третьего универсального определения ИМ согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC/AHA/ACC/WHF, 2012). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 20. Для оценки типа распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от –2 до 2. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M — выборочное среднее арифметическое и m — стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения связанных выборок применяли парный t-критерий Стьюдента. При распределениях, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона. Учитывая нормальное распределение изучаемых признаков, выполнен пошаговый регрессионный многофакторный анализ с включениями. Для оценки прогностической значимости применяли метод ROC-анализа. Уровень статистической значимости соответствовал р<0,05 и t>2,0 для относительных величин.

Результаты

На первом этапе выявлено (табл. 3),

Таблица 3. Динамика концентрации МВ КФК, тропонина I и копептина у больных ИМ (1-я группа) в течение госпитального периода, M±m Примечание. p1 — статистическая значимость прироста показателей от поступления к 6-му часу госпитализации, p2 — статистическая значимость снижения показателей от 6-го часа к 6 суткам. Различия статистически значимы при р<0,05.
что концентрация копептина у больных ИМ при поступлении была статистически значимо выше, чем в группе пациентов с НС (1,2±1,0 пг/мл против 0,33±0,02 пг/мл, p=0,0001) и в контроле (0,3±0,0 пг/мл против 1,2±1,0 пг/мл, p=0,0001). В дальнейшем в группе пациентов с ИМ отмечен рост уровня копептина с превышением соответствующего показателя через 6 ч в сравнении с группой пациентов с НС (0,29±0,03 пг/мл против 1,5±0,1 пг/мл, p=0,0001) и контрольной (0,25±0,03 пг/мл, p=0,0001). На 6-е сутки госпитализации концентрация копептина у пациентов с ИМ была достоверно выше, чем в группе контроля (0,9±0,1 пг/мл против 0,25±0,05 пг/мл, р=0,0001). В группе пациентов с НС исходно и в динамике уровень копептина не превышал показатели контрольной группы.

Уровень копептина при поступлении был в 4 раза выше референсных значений и составил 1,2±1,0 пг/мл, в дальнейшем, к 6-му часу госпитализации, отмечен значимый рост его концентрации — до 1,5±0,1 пг/мл (p<0,0001). К 6-м суткам госпитализации уровень копептина снизился до 0,9±0,1 пг/мл, что соотносится с динамикой тропонина I.

Исходно уровень копептина был повышен у 74 (88,4%) больных ИМ, что было статистически значимо выше в сравнении с тропонином I — 61 (72,1%) больной, p<0,001. К 6-му часу госпитализации повышение уровня копептина выявлено у 83 (98,8%) больных, тропонина I — у 82 (97,6%) (у 2 больных повышение тропонина диагностировали через 12 ч), к 6-м суткам госпитализации повышение тропонина сохранялось у 17 (20,2%) больных, а концентрация копептина сохранялась повышенной у 66 (79,1%), р<0,001. Уровень MMP-1 у пациентов с ИМ и НС при поступлении был выше, чем в группе контроля, причем при ИМ статистически значимо выше, чем в группе контроля (6,0±0,4 нг/мл против 5,6±0,9 нг/мл; р=0,0001) и в сравнении с соответствующим показателем у пациентов с НС (6,0±0,4 нг/мл против 5,9±0,5 нг/мл; p=0,04). Данные представлены в табл. 4.

Таблица 4. Динамика концентрации матриксных металлопротеиназ у пациентов с ИМ и НС в течение госпитального периода Примечание. р — статистическая значимость различий между группами.
На 6-е сутки уровень ММP-1 у пациентов с ИМ и НС был статистически значимо выше, чем в группе контроля (7,5±0,5 нг/мл против 5,1±1,0 нг/мл и 7,4±0,4 нг/мл против 5,1±1,0 нг/мл, p=0,0001). Концентрация ММP-2 у пациентов с ИМ также была выше, чем в группе контроля, на всех этапах госпитального периода, а при оценке через 6 ч — выше, чем в группе пациентов с НС (53,7±1,1 нг/мл против 50,3±1,2 нг/мл; p=0,042). Концентрация MMP-7 у пациентов с ИМ была значительно выше, чем в группе контроля (2,6±0,1 нг/мл против 2,1±0,1 нг/мл,p=0,0001), и также выше, чем у пациентов с НС при поступлении (2,6±0,1 нг/мл против 2,0±0,1 нг/мл, p=0,001) и при оценке через 6 ч (2,5±0,1 нг/мл против 2,3±0,1 нг/мл, p=0,02) и на 6-е сутки госпитализации (4,4±0,1 нг/мл против 2,3±0,1 нг/мл, p=0,0001). Уровень ММP-9 в группе пациентов с ИМ был выше, чем в контроле при поступлении, через 6 ч и на 6-е сутки госпитализации, но не имел статистически значимых различий с группой пациентов с Н.С. Концентрация TIMP-1 при поступлении не превышала соответствующий показатель группы пациентов с НС, а через 6 ч была выше, чем в группе пациентов с НС (123,2±12,1 нг/мл против 94,7±19,4 нг/мл; p=0,04). К 6-м суткам госпитализации выявлено повышение концентрации TIMP-1 у пациентов с ИМ по сравнению с группой контроля (62,4±5,0 нг/мл против 58,5±19,1 нг/мл; p=0,0001).

При корреляционном анализе выявлена прямая взаимосвязь уровня копептина с МВ КФК (r 0,22, p=0,04), тропонином I в 1-е сутки госпитализации (r=0,65, p=0,000), MMP-9 (r=0,41, p=0,000) и MMP-1 (r=0,24, p=0,02), ММP-1 с креатинином (r=0,22, p=0,04), тропонином I (r=0,24, p=0,03), СРБ (r=0,25, p=0,02), TIMP-1 с фракцией выброса левого желудочка сердца (r=0,31, p=0,04). Для определения эффективности использования копептина в отношении диагностики повреждения миокарда в разные временны́е периоды выполнен ROC-анализ. Чувствительность ROC-модели для копептина при поступлении составляет 79,8%, специфичность — 88,9%, точка отсечения соответствует значению 0,73 пг/мл (рис. 1).

Рис. 1. График ROC-кривой для модели оценки повреждения миокарда с помощью копептина при поступлении.

Чувствительность ROC-модели при оценке копептина через 6 ч составила 79,8%, специфичность — 88,9%, точка отсечения соответствует значению 0,73 пг/мл. При определении уровня копептина на 6-е сутки чувствительность ROC-модели составляет 90,5%, специфичность — 38,9%, точка отсечения соответствует значению 0,26 пг/мл (рис. 2).

Рис. 2. График ROC-кривой для модели оценки повреждения миокарда с помощью копептина на 6-е сутки госпитализации.
Результаты ROC-моделей для матриксных металлопротеиназ свидетельствуют о меньшей их эффективности в отношении диагностики повреждения миокарда, но не исключают возможность использования в качестве дополнительных маркеров некроза миокарда.

Обсуждение

Результаты полученных нами данных показали значимое повышение концентрации копептина у пациентов с ИМ с 1-го часа госпитализации, последующий рост и снижение его уровня в дальнейшем. Выявлено, что показатель копептина у пациентов с ИМ при поступлении был достоверно выше, чем в группе пациентов с НС и в контроле (p=0,0001). Уровень копептина у пациентов с ИМ при поступлении в 4 раза превышал референсные значения и составил 1,2±1,0 пг/мл. К 6-му часу госпитализации отмечен значимый рост его концентрации — до 1,5±0,1 пг/мл, что в 3,5 раза больше референсных показателей. Но в отличие от MB КФК и тропонина I концентрация копептина почти в 2 раза превышала норму и на 6-е сутки госпитализации. Кроме того, у пациентов с ИМ при поступлении (в течение 1 ч от начала клинической картины) уровень тропонина I был повышен до диагностического титра у 72,1% пациента, копептина — у 88,4% (р<0,001), на 6-е сутки госпитализации уровень копептина сохранялся повышенным у 79,1% пациентов, тропонина I — у 20,2% пациентов (р<0,001), что, вероятно, позволяет использовать копептин в качестве дополнительного к тропонину маркера повреждения миокарда и для оценки прогноза как в раннем (в течение 1 ч от начала болевого синдрома), так и в отсроченном периоде (например, при позднем обращении пациента или рецидивах ИМ). Достаточная эффективность использования копептина для диагностики повреждения миокарда подтверждена результатами ROC-моделей, также были получены конкретные числовые значения данного показателя в изучаемые периоды. Выявлено, что концентрации MMPs повышаются у пациентов как с НС, реагируя, вероятно, на атеросклеротические поражение и внутрисосудистое воспаление и повреждение, так и у пациентов с И.М. Например, уровень ММP-1, -2, -7 и -9 был статистически значимо выше в разные временны́е периоды при наличии миокардиального повреждения, но ROC-анализ не доказал высокую эффективность MPPs в отношении диагностики повреждения миокарда.

Заключение

Полученные результаты исследования свидетельствуют о возможности использования копептина для оценки повреждения миокарда как через 1 ч от начала клинических симптомов, так и через 6 ч и на 6-е сутки госпитализации, наиболее информативно его применение будет совместно с тропонином I. Концентрации ММP-1, -2, -7 и -9 повышаются у пациентов с ИМ, но для рекомендации их применения в качестве маркеров повреждения миокарда полученные данные оказались неубедительными, что требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Танана Ольга Сергеевна — врач-кардиолог, отделение для больных с острым инфарктом миокарда, КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; e-mail: tananim13@gmail.com; тел.: +7(3852)54-8944

Пономаренко Ирина Владимировна — врач-кардиолог, отделение для больных с острым инфарктом миокарда, КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; e-mail: ponomarenko.iv89@mail.ru; тел.: +7(3852)54-8933

Сукманова Ирина Александровна — д.м.н., зав. кардиологическим отделением для больных с острым инфарктом миокарда КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии с курсом ДПО ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: vdovinai@yandex.ru; тел.: +7(960)944-0373

Список литературы:

  1. Эрлих А.Д. Шестимесячные исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, включенных в Российский регистр Рекорд-3. Российский кардиологический журнал. 2017;11(151):22-26. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-11-22-26
  2. O’Donoghue ML, Morrow DA, Cannon CP, Jarolim P, Desai NR, Sherwood MW, Murphy SA, Gerszten RE, Sabatine MS. Multimarker Risk Stratification in Patients With Acute Myocardial Infarction. J Am Heart Assoc. 2016;5(5). PubMed PMID: 27207959; PubMed Central PMCID: PMC4889163. https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002586
  3. Thelin J, Melander O, Öhlin B. Early rule-out of acute coronary syndrome using undetectable levels of high sensitivity troponin T. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015;4(5):403-409. PubMed PMID: 25281765. https://doi.org/10.1177/2048872614554107
  4. Sörensen NA, Shah AS, Ojeda FM, Peitsmeyer P, Zeller T, Keller T, Johannsen SS, Lackner KJ, Griffiths M, Münzel T, Mills NL, Blankenberg S,Schnabel RB. High-sensitivity troponin and novel biomarkers for the early diagnosis of non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2016;5(6):419-427. PubMed PMID: 26460326.
  5. Kip MM, Steuten LM, Koffijberg H, IJzerman MJ, Kusters R. Using expert elicitation to estimate the potential impact of improved diagnostic performance of laboratory tests: a case study on rapid discharge of suspected non-ST elevation myocardial infarction patients. J Eval Clin Pract. 2016. PubMed PMID: 27761961. https://doi.org/10.1111/jep.12626
  6. Vafaie M, Slagman A, Möckel M, Huber K, Müller C, Vollert JO, Blankenberg S, Katus HA, Liebetrau C, Giannitsis E, Searle J. Prognostic value of undetectable hs troponin t in suspected acute coronary syndrome. Am J Med. 2016;129(3):274-282.e2. PubMed PMID: 26524709. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2015.10.016
  7. Smaradottir MI, Ritsinger V, Gyberg V, Norhammar A, Näsman P, Mellbin LG. Copeptin in patients with acute myocardial infarction and newly detected glucose abnormalities — a marker of increased stress susceptibility? A report from the Glucose in Acute Myocardial Infarction cohort. Diab Vasc Dis Res. 2017;14(2):69-76. PubMed PMID: 28118730. https://doi.org/10.1177/1479164116664490
  8. Tasevska I, Enhürning S, Persson M, Nilsson PM, Melander O. Copeptin predicts coronary artery disease cardiovascular and total mortality. Heart. 2016;102(2):127-132. PubMed PMID: 26661323. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2015-308183
  9. Searle J, Slagman A, Stockburger M, Vollert JO, Müller C, Muller R, Möckel M. Use of copeptin in emergency patients with cardiac chief complaints. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2015;4(5):393-402. PubMed PMID: 25318480. https://doi.org/10.1177/2048872614554197
  10. Sinning C, Ojeda F, Zeller T, Zengin E, Rupprecht HJ, Lackner KJ, Bickel C, Blankenberg S, Schnabel RB, Westermann D. Cardiovascular mortality in chest pain patients: comparison of natriuretic peptides with novel biomarkers of cardiovascular stress. Can J Cardiol. 2016;32(12):1470-1477. PubMed PMID: 27568502. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2016.05.010
  11. Mueller M, Giannitsis E, Katus HA. Essential cardiac biomarkers in myocardial infarction and heart failure. Herz. 2014;39(6):727-739; quiz 740-741. German. PubMed PMID: 25091086. https://doi.org/10.1007/s00059-014-4136-8
  12. Jacobs LH, van Borren M, Gemen E, van Eck M, van Son B, Glatz JF, DaÂniels M, Kusters R. Rapidly rule out acute myocardial infarction by combining copeptin and heart-type fatty acid-binding protein with cardiac troponin. Ann Clin Biochem. 2015;52(Pt 5):550-561. PubMed PMID: 25732130. https://doi.org/10.1177/0004563215578189
  13. Savic-Radojevic A, Pljesa-Ercegovac M, Matic M, Simic D, Radovanovic S, Simic T. Novel biomarkers of heart failure. Adv Clin Chem. 2017;79:93-152. PubMed PMID: 28212715. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2016.09.002
  14. Stallone F, Schoenenberger AW, Puelacher C, Rubini Gimenez M, Walz B, Naduvilekoot Devasia A, Bergner M, Twerenbold R, Wildi K, Reichlin T, Hillinger P, Erne P, Mueller C. Incremental value of copeptin in suspected acute myocardial infarction very early after symptom onset. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2016;5(5):407-415. PubMed PMID: 27013743. https://doi.org/10.1177/2048872616641289
  15. Hamed GM, Fattah MF. Clinical Relevance of matrix metalloproteinase 9 in patients with acute coronary syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 2015;21(8):705-711. PubMed PMID: 25616488. https://doi.org/10.1177/1076029614567309