Введение
Острый коронарный синдром (ОКС) характеризуется высокой летальностью (15,3% в Алтайском крае) и частотой нефатальных кардиоваскулярных осложнений, в том числе и на постгоспитальном этапе лечения [1, 2].
Диагностический комплекс мероприятий при ОКС, помимо оценки клинических симптомов и ЭКГ в 12 стандартных отведениях, обязательно включает ряд лабораторных тестов, проводимых в динамике наблюдения [2]. Несмотря на достаточно высокую специфичность и диагностическую ценность существующих показателей, остается актуальной задача поиска более достоверного и раннего маркера некроза кардиомиоцитов, что позволит определить верную тактику ведения пациента с ОКС в первые часы госпитализации, тем самым улучшив его прогноз [3—5]. Впервые в 2007 г. S. Khan и соавт. предложили определять концентрацию копептина, гликопептида из 39 аминокислот, являющегося стабильным С-концевым фрагментом — предшественником аргинин-вазопрессина (АВП) [6—9]. В настоящее время копептин рассматривается в качестве количественного показателя эндогенного стресса, который обладает вазоконстрикторными свойствами, участвует в активации процессов фиброза миокарда, влияет на увеличение степени гипертрофии миокарда левого желудочка, а также увеличивает агрегацию тромбоцитов [4]. Его концентрация, по данным литературы, повышается с 1-го часа инфаркта миокарда (ИМ), достигает пика в течение 6—8 ч; элевация сохраняется в течение 5 дней с последующим постепенным снижением до нормального уровня, что позволяет исключить наличие ИМ уже в ранние сроки [10, 11]. По данным исследования LAMP, у пациентов с ИМ отмечается активация системы вазопрессина, а копептин является независимым от традиционных факторов риска предиктором смерти и развития сердечной недостаточности (СН) [7, 12, 13].
Однако значимость копептина для долгосрочного прогноза, равно как и его место в мультимаркерной панели, при ОКС остается поводом для дискуссий [9]. Известно, что семейство матриксных металлопротеиназ (MMPs) состоит из 20 энзимов, способных расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса соединительных тканей [14]. В исследовании AheroGene выявлено, что MMP-9 и TIMP-1 являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). В нормальной сосудистой стенке можно найти только MMP-2, TIMP-1 и TIMP-2, тогда как большинство других MMPs определяется только в атероме. Установлено, что уровень MMP-9 тем выше, чем больше объем атеросклеротического поражения коронарного русла [11, 14, 15]. Несмотря на имеющиеся данные, клиническая и прогностическая значимость копептина при остром инфаркте миокарда (ОИМ) нуждается в уточнении, кроме того, необходимо дальнейшее изучение и семейства MMPs c целью выявления наиболее чувствительных и специфичных их представителей при диагностике повреждения миокарда и, возможно, оценке прогноза.
Цель данного исследования — изучить клиническое значение и перспективы использования копептина и матриксных металлопротеиназ у пациентов с ОКС.
Материал и методы
В исследование были включены 152 мужчины с ОКС, поступивших в КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» с 2014 по 2016 г. После оценки традиционных маркеров повреждения миокарда пациенты были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли больные с ИМ — 84 человека, средний возраст составил 56,6±1,0 года, во 2-ю — с НС — 68 человек, средний возраст — 61,4±1,2 года. Клиническая характеристика пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией (НС) представлена в табл. 1 и
Группу контроля составили 20 пациентов в возрасте 56,6±3,2 года с исключенным диагнозом ИБС. Критерии включения: наличие типичных клинических признаков ОКС, начало симптомов не позднее чем за 1 ч до госпитализации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: возраст старше 80 и моложе 18 лет, наличие клинически значимой сопутствующей патологии (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, почечная, печеночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, известный активный воспалительный и онкологический процесс), отказ от участия в исследовании. Кроме оценки жалоб, анамнеза, объективного статуса, всем пациентам проводились стандартные общеклинические и биохимические анализы с исследованием показателей углеводного обмена и липидов крови, определением скорости клубочковой фильтрации. Лабораторное определение уровня кардиоспецифических ферментов (МВ КФК и высокочувствительный тропонин I) проводили через 1 ч от начала симптомов, в динамике через 6 ч, а при необходимости через 12 ч в рамках стандарта обследования пациентов с ОКС. Кроме того, у всех пациентов при поступлении, через 6 ч и на 6-е сутки госпитализации определяли уровни копептина, ММР-1, ММР-2, ММР-7, ММР-9 и TIMP-1. Активность МB КФК оценивали методом иммуноингибирования с поликлональными антителами, используя набор CK-MB Thermo Fisher Scientific (референсный диапазон 0—25 Ед/л), высокочувствительный тропонин I (0,00—0,01 нг/мл) — иммунохемифлюоресцентным методом, набор Triage Meter Plus. MMP-1, MMP-2, MMP-7 определяли с помощью наборов Quantikine RendD Systems методом ИФА. При оценке MMP-9, TIMP-1 использовали наборы Platinum ELISA фирмы «eBioscience» методом конкурентного ИФА. Копептин человеческий определяли с помощью набора фирмы «Phoenix Pharmaceuticals, Inc.» методом конкурентного ИФА. Средние показатели копептина и матриксных металлопротеиназ у пациентов контрольной группы приняты за референсный предел для больных пациентов с подтвержденным ОКС. Запись ЭКГ проводили в 12 стандартных отведениях аппаратами Shiller, ЭхоКГ — на аппарате Toshiba UTSH19C, коронароангиографию — на аппарате General Electric с ЧКВ в экстренном порядке. Диагноз ИМ ставили на основании третьего универсального определения ИМ согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC/AHA/ACC/WHF, 2012). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 20. Для оценки типа распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. Распределение считали нормальным при значении данных показателей от –2 до 2. Значения непрерывных величин представлены в виде M±m, где M — выборочное среднее арифметическое и m — стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий для сравнения выборок использовали t-критерий Стьюдента. Для сравнения связанных выборок применяли парный t-критерий Стьюдента. При распределениях, не соответствующих нормальному закону, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ выполнен по методу Пирсона. Учитывая нормальное распределение изучаемых признаков, выполнен пошаговый регрессионный многофакторный анализ с включениями. Для оценки прогностической значимости применяли метод ROC-анализа. Уровень статистической значимости соответствовал р<0,05 и t>2,0 для относительных величин.
Результаты
На первом этапе выявлено (табл. 3),
Уровень копептина при поступлении был в 4 раза выше референсных значений и составил 1,2±1,0 пг/мл, в дальнейшем, к 6-му часу госпитализации, отмечен значимый рост его концентрации — до 1,5±0,1 пг/мл (p<0,0001). К 6-м суткам госпитализации уровень копептина снизился до 0,9±0,1 пг/мл, что соотносится с динамикой тропонина I.
Исходно уровень копептина был повышен у 74 (88,4%) больных ИМ, что было статистически значимо выше в сравнении с тропонином I — 61 (72,1%) больной, p<0,001. К 6-му часу госпитализации повышение уровня копептина выявлено у 83 (98,8%) больных, тропонина I — у 82 (97,6%) (у 2 больных повышение тропонина диагностировали через 12 ч), к 6-м суткам госпитализации повышение тропонина сохранялось у 17 (20,2%) больных, а концентрация копептина сохранялась повышенной у 66 (79,1%), р<0,001. Уровень MMP-1 у пациентов с ИМ и НС при поступлении был выше, чем в группе контроля, причем при ИМ статистически значимо выше, чем в группе контроля (6,0±0,4 нг/мл против 5,6±0,9 нг/мл; р=0,0001) и в сравнении с соответствующим показателем у пациентов с НС (6,0±0,4 нг/мл против 5,9±0,5 нг/мл; p=0,04). Данные представлены в табл. 4.
При корреляционном анализе выявлена прямая взаимосвязь уровня копептина с МВ КФК (r 0,22, p=0,04), тропонином I в 1-е сутки госпитализации (r=0,65, p=0,000), MMP-9 (r=0,41, p=0,000) и MMP-1 (r=0,24, p=0,02), ММP-1 с креатинином (r=0,22, p=0,04), тропонином I (r=0,24, p=0,03), СРБ (r=0,25, p=0,02), TIMP-1 с фракцией выброса левого желудочка сердца (r=0,31, p=0,04). Для определения эффективности использования копептина в отношении диагностики повреждения миокарда в разные временны́е периоды выполнен ROC-анализ. Чувствительность ROC-модели для копептина при поступлении составляет 79,8%, специфичность — 88,9%, точка отсечения соответствует значению 0,73 пг/мл (рис. 1).
Чувствительность ROC-модели при оценке копептина через 6 ч составила 79,8%, специфичность — 88,9%, точка отсечения соответствует значению 0,73 пг/мл. При определении уровня копептина на 6-е сутки чувствительность ROC-модели составляет 90,5%, специфичность — 38,9%, точка отсечения соответствует значению 0,26 пг/мл (рис. 2).
Обсуждение
Результаты полученных нами данных показали значимое повышение концентрации копептина у пациентов с ИМ с 1-го часа госпитализации, последующий рост и снижение его уровня в дальнейшем. Выявлено, что показатель копептина у пациентов с ИМ при поступлении был достоверно выше, чем в группе пациентов с НС и в контроле (p=0,0001). Уровень копептина у пациентов с ИМ при поступлении в 4 раза превышал референсные значения и составил 1,2±1,0 пг/мл. К 6-му часу госпитализации отмечен значимый рост его концентрации — до 1,5±0,1 пг/мл, что в 3,5 раза больше референсных показателей. Но в отличие от MB КФК и тропонина I концентрация копептина почти в 2 раза превышала норму и на 6-е сутки госпитализации. Кроме того, у пациентов с ИМ при поступлении (в течение 1 ч от начала клинической картины) уровень тропонина I был повышен до диагностического титра у 72,1% пациента, копептина — у 88,4% (р<0,001), на 6-е сутки госпитализации уровень копептина сохранялся повышенным у 79,1% пациентов, тропонина I — у 20,2% пациентов (р<0,001), что, вероятно, позволяет использовать копептин в качестве дополнительного к тропонину маркера повреждения миокарда и для оценки прогноза как в раннем (в течение 1 ч от начала болевого синдрома), так и в отсроченном периоде (например, при позднем обращении пациента или рецидивах ИМ). Достаточная эффективность использования копептина для диагностики повреждения миокарда подтверждена результатами ROC-моделей, также были получены конкретные числовые значения данного показателя в изучаемые периоды. Выявлено, что концентрации MMPs повышаются у пациентов как с НС, реагируя, вероятно, на атеросклеротические поражение и внутрисосудистое воспаление и повреждение, так и у пациентов с И.М. Например, уровень ММP-1, -2, -7 и -9 был статистически значимо выше в разные временны́е периоды при наличии миокардиального повреждения, но ROC-анализ не доказал высокую эффективность MPPs в отношении диагностики повреждения миокарда.
Заключение
Полученные результаты исследования свидетельствуют о возможности использования копептина для оценки повреждения миокарда как через 1 ч от начала клинических симптомов, так и через 6 ч и на 6-е сутки госпитализации, наиболее информативно его применение будет совместно с тропонином I. Концентрации ММP-1, -2, -7 и -9 повышаются у пациентов с ИМ, но для рекомендации их применения в качестве маркеров повреждения миокарда полученные данные оказались неубедительными, что требует дальнейшего изучения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Танана Ольга Сергеевна — врач-кардиолог, отделение для больных с острым инфарктом миокарда, КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; e-mail: tananim13@gmail.com; тел.: +7(3852)54-8944
Пономаренко Ирина Владимировна — врач-кардиолог, отделение для больных с острым инфарктом миокарда, КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; e-mail: ponomarenko.iv89@mail.ru; тел.: +7(3852)54-8933
Сукманова Ирина Александровна — д.м.н., зав. кардиологическим отделением для больных с острым инфарктом миокарда КГБУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер»; Барнаул, 656055, ул. Малахова, д. 46; доцент кафедры анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии с курсом ДПО ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: vdovinai@yandex.ru; тел.: +7(960)944-0373