Молекулярные маркеры диагностики сердечной недостаточности

Авторы:
  • О. О. Михеева
    ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия
  • С. П. Домогатский
    Институт экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
  • Е. Е. Ефремов
    Институт экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия
  • Р. С. Есипов
    ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия
Журнал: Кардиологический вестник. 2018;13(4): 62-67
Просмотрено: 631 Скачано: 59

Введение

Сердечная недостаточность (СН) остается важной проблемой здравоохранения, так как сопряжена с высокой частотой госпитализаций, смертностью и высокими затратами, несмотря на достигнутые успехи в лечении и диагностике данного заболевания. СН встречается у 1—2% взрослого населения [1, 2]. Основными факторами, способствующими развитию СН, являются атеросклеротическое поражение коронарных артерий, артериальная гипертония, сахарный диабет, генетическая предрасположенность к заболеванию, ожирение и хронические заболевания легких [3]. Первые и наиболее важные изменения миокарда, возникающие вследствие повышения постнагрузки или объемной перегрузки сердца, включают гипертрофию кардиомиоцитов, ускоренный цикл апоптоза—регенерации клеток и ремоделирование миокарда. Повреждение миокарда запускает несколько сигнальных путей на молекулярном уровне, что приводит к адаптивным реакциям. Из-за активации нейрогормональных каскадов выделяются вазоактивные компоненты (ангиотензин II, эндотелин-1 или вазопрессин). Последующая вазоконстрикция увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция в кардиомиоцитах посредством индукции образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Чрезмерная концентрация кальция в клетке и повышенная сократительная способность миокрада способствуют нарушений ритма сердца, в крайних случаях приводящих к внезапной смерти [4]. Переход миоцитов к апоптозу в строго регулируемом сбалансированном клеточном цикле [5] вызывает сначала рассеянную, а позднее диффузную потерю кардиомиоцитов [6]. Эти процессы приводят к уменьшению сократительной функции миокарда желудочков и в конечном счете к развитию СН.

Последние десятилетия отмечены значительными достижениями в области диагностики СН благодаря появлению кардиомаркеров. При высокой распространенности сопутствующих заболеваний, связанных с СН, комплексный подход, использующий определение большого количества кардиомаркеров, перспективен в прогнозировании смертности, стратификации риска и сокращении повторных госпитализаций [7—9].

Биомаркеры кардиомиоцитов

Натрийуретические пептиды, которые включают мозговой натрийуретический пептид B-типа (BNP) и N-концевой фрагмент его прогормона (NT-proBNP), а также предсердный натрийуретический пептид (ANP), адреномедуллин и срединный фрагмент прогормона (MR-proANP), в настоящее время являются наиболее широко используемыми маркерами С.Н. Эти прогормоны высвобождаются при гемодинамическом стрессе и преобразуются в биологически активные натрийуретические пептиды, которые могут противодействовать стрессу, вызывая вазодилатацию, натрийурез и диурез [10]. BNP продуцируется миоцитами при стрессе из pre-proBNP путем его распада [11]. После высвобождения BNP связывается с NP-рецептором А, вызывая сигнальный каскад, который инициирует натрийурез, диурез, артериальную вазодилатацию, ингибирование роста сердечных и сосудистых миоцитов. BNP имеет период полураспада 20 мин [12] и выводится из кровообращения посредством эндоцитоза, почечной фильтрации или пассивной экскреции. Диагностическая значимость BNP была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в связи с чем данный биомаркер является наиболее широко используемым при диагностике острой СН [13]. NT-proBNP образуется путем расщепления его предшественника proBNP, который претерпевает распад при действии двух конвертаз: фурина [14] и корина [15]. NT-proBNP образуется в наибольшей концентрации в левом желудочке, но также обнаруживается в определенном количестве в правом предсердии и правом желудочке. NT-proBNP имеет период полувыведения 60—90 мин и выводится из организма почками [16].

ANP не нашел широко применения в качестве маркера СН из-за быстрого клиренса, однако его срединный фрагмент (MR-proANP) был идентифицирован как надежный маркер СН [17], так как он деградирует и выводится из кровотока с меньшей скоростью.

Адреномедуллин (ADM) представляет собой 52-аминокислотный пептид. Его уровень повышается из-за повышенной объемной перегрузки и опосредуется вазоактивными гормонами [18]. Однако из-за быстрого выведения из кровотока и короткого периода полураспада (22 мин) использование ADM в качестве обычного биомаркера нецелесообразно [19]. MR-proADM, срединный сегмент предшественника pre-proADM, высвобождается в эквимолярных концентрациях в виде адреномедуллина и, следовательно, является более удобным в использовании ввиду его более длительного периода полураспада [18].

Для использования в диагностикумах натрийуретические пептиды получают в клетках E. coli в составе гибридного белка. В качестве аффинной метки используют последовательность гистидинов на N-конце [20].

Первоначально BNP получали из экстракта мозговой ткани свиньи, поэтому он называется «мозговой натрийуретический пептид» [21]. Впоследствии BNP был обнаружен в гораздо больших концентрациях в сердечных тканях [22]. PreproBNP состоит из 134 аминокислот, 26 из которых представляют собой сигнальную последовательность, за которой следует proBNP из 108 аминокислот. Концентрация BNP в плазме крови колеблется в зависимости от заболевания. Наиболее значимое увеличение BNP наблюдается при выраженной дилатации камер сердца [23]. Такие факторы, как возраст, индекс массы тела (ИМТ), функция почек, могут влиять на уровень натрийуретических гормонов, приводя к значениям «серой зоны», поэтому точность интерпретации результатов имеет решающее значение. Для BNP значения «серой зоны» составляют 100—400 пг/мл [24]. У пациентов с ИМТ >35 кг/м2 быстрое выведение натрийуретических пептидов происходит из-за клиренса рецепторов в адипоцитах, что приводит к снижению уровня BNP в плазме крови [25]. У данной категории пациентов можно использовать более низкие значения BNP (<50 пг/мл) для исключения СН [24].

NT-proBNP

Уровень NT-proBNP повышается вместе с другими натрийуретическими пептидами при СН. В последние годы количественный анализ уровня NT-proBNP широко используется для диагностики С.Н. При обследовании 221 пациента, предъявляющих жалобы на одышку, регистрировали значимую корреляцию между уровнем NT-proBNP и стадией СН (р<0,0005) [26]. При анализе уровня NT-proBNP СН была зафиксирована в 24,4%, легочная недостаточность — в 47,5% и в 23,5% случаев наблюдали сочетание сердечной и легочной недостаточности [26]. В некоторых исследованиях было показано, что NT-proBNP превосходит другие натрийуретические пептиды в диагностической точности. Уровни NT-proBNP при госпитализации и выписке у пациентов с хронической СН из группы высокого риска после декомпенсации обладали прогностической значимостью в отношении смертности [27]. Таким образом, NT-proBNP обладает наибольшей ценностью при диагностике и прогнозировании СН по сравнению с другими натрийуретическими пептидами [28].

Натрийуретический пептид типа А

Диагностическая значимость MR-proANP по сравнению с BNP недавно была продемонстрирована в исследовании Biomarkers in ACute Heart Failure (BACH) [29]. При диагностике острой СН у пациентов с одышкой уровень MR-proANP был не ниже уровня BNP. Объединение MR-proANP и BNP увеличило диагностическую точность с 73,6 до 76,6%. В областях, где BNP и NT-proBNP могут быть менее информативными (ожирение, пожилой возраст, хроническая болезнь почек), MR-proANP увеличивает диагностическую значимость совместно с другими кардиомаркерами [29]. В исследовании «Malmö Diet and Cancer Study» было проанализировано прогностическое значение MR-proANP и пяти других кардиомаркеров в развитии СН или фибрилляции предсердий. Из 5187 участников у 112 было зарегистрировано развитие СН, у 284 развилась фибрилляция предсердий в течение 14 лет наблюдения. MR-proANP, а также С-реактивный белок (CRP) и NT-proBNP были предикторами развития СН независимо от факторов риска или других маркеров [30]. При сравнении NT-proBNP и MR-proANP в выборке из 525 пациентов с хронической СН всех классов NYHA установлено, что MR-proANP положительно коррелирует с NT-proBNP, возрастом, фракцией выброса и креатинином и является прогностическим предиктором смертности [31]. Таким образом, MR-proBNP в спорных случаях имеет как диагностическую, так и прогностическую ценность при лечении пациентов с С.Н. При правильном использовании MR-proANP в спорных случаях может помочь в стратификации риска, особенно в сочетании с BNP и другими биомаркерами.

Адреномедуллин

В исследовании BACH была оценена прогностическая значимость MR-proADM у пациентов с острой СН [29]. Результаты исследования продемонстрировали, что MR-proADM (≥120 пмоль/л) оказался не хуже, чем BNP (≥100 пг/мл), для диагностики острой СН (разница в точности 0,9%). MR-proADM обладает дополнительными преимуществами в случае сложности в интерпретации BNP. I. Klip и соавт., изучавшие прогностический потенциал MR-proADM у пациентов с СН, продемонстрировали, что при повышеннии уровня MR-proADM в 3 раза выше риск смертности [32]. Многочисленные исследования, проведенные за последние десятилетия, расширили знания о роли адреномедуллина в прогнозировании острой и хронической СН. MR-proADM является надежным маркером для прогнозирования смертности у пациентов с СН, имеются также данные, указывающие на его превосходство над натрийуретическими пептидами в определенных клинических ситуациях.

Маркеры ремоделирования миоцитов

ST2, воспалительный цитокин, член семейства рецепторов интерлейкина (IL-1), как оказалось, обладает прогностической значимостью для определения смертности и возникновения СН у пациентов с острым инфарктом миокарда [33]. Считается, что ST2 участвует в модификации иммунологических процессов, опосредуемых Т-хелперами лимфоцитов [34]. Интерлейкин-33 (IL-33), гормон, который защищает от гипертрофии левого желудочка и фиброза миокарда [33], недавно был идентифицирован как лиганд для ST2. Взаимодействие между IL-33 и ST2L необходимо для защитного действия IL-33, что указывает на негативное воздействие sST2. Поскольку sST2 не содержит как трансмембранных, так и внутриклеточных доменов, он связывается с IL-33, нейтрализуя его без последующей активации сигнального пути. Таким образом, sST2 действует как рецептор, ограничивая доступность IL-33 для связывания и активации защитного эффекта ST2L [33]. Результаты исследования PRIDE показали, что у пациентов с одышкой уровень ST2 был значительно выше при наличии острой СН по сравнению с теми, у кого не наблюдали диастолической дисфункции левого желудочка [35]. Более высокие концентрации ST2 отмечены у пациентов с острой декомпенсированной СН и сниженной систолической функцией левого желудочка, чем у пациентов с «несистолической» С.Н. Было продемонстрировано, что ST2 по меньшей мере является предиктором смертности, так же как и NT-proBNP [35]. Кардимаркер sST2 для диагностикумов получают в составе гибридного белка sST2-EGFP. Экспрессию гибридного гена осуществляют с помощью модифицированных мезенхимальных стволовых клеток. Был получен гликозилированный sST2, полностью идентичный природному белку [36].

Ростовой фактор дифференцировки-15

Ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF-15) является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета-цитокинов и признан маркером СН [37]. GDF-15 экспрессируется в основном в печени [38]. GDF-15 проявляет кардиопротективные свойства путем ингибирования апоптоза, гипертрофии и патологического ремоделирования. Сверхэкспрессия GDF-15 также происходит при других заболеваниях и состояниях, таких как некоторые виды рака, беременность, атеросклероз. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, GDF-15 коррелирует с NT-proBNP, и вместе они указывают на высокий риск смерти или С.Н. Более высокие уровни GDF-15 у пациентов при поступлении ассоциировались с более высокими показателями смертности в течение 1 года. У пациентов с уровнем GDF-15 >1800 нг/л уровень смертности составлял 14%. Более высокие уровни GDF-15 были связаны с особенностями СН и биомаркерами нейрогормональной активации, воспалением, повреждением миоцитов и дисфункцией почек. У пациентов на ранних стадях СН GDF-15 был повышен по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, постепенно увеличивался в связи с прогрессированием болезни и коррелировал с эхокардиографическими показателями [39]. GDF-15 можно использовать для идентификации пациентов, у которых наблюдается СН с сохраненной фракцией выброса. GDF-15 также может помочь дифференцировать пациентов с нормальной диастолической функцией и пациентов с бессимптомной диастолической дисфункцией левого желудочка. В целом GDF-15 является ценным как прогностическим, так и диагностическим маркером СН, хотя отсутствие специфичности делает невозможным его применение в качестве одиночного кардиомаркера для диагностики СН. GDF-15 следует использовать в сочетании с другими клиническими факторами и показателями для получения более конкретной информации о течении болезни [40].

GDF-15 получают, применяя систему экспрессии E. coli. Однако при использовании этой системы экспрессии образуется неактивная мономерная форма белка GDF-15. K. Unsicker и K. Kriegelstein удалось путем ренатурации получить активную димерную форму данного маркера [41].

Галектин-3

Галектин-3, секретируемый активированными макрофагами, вызывает фиброз миокарда путем активации пролиферации сердечных фибробластов и необратимого сшивания коллагена I в миоцитах [42]. В недавних исследованиях роли галектина-3 при СН продемонстрирована потенциальная клиническая ценность данного маркера в качестве прогностического показателя [43]. Наиболее изучена его роль в регуляции воспаления, иммунном ответе и онкологических заболеваниях, также галектин-3 выступает в качестве индикатора ремоделирования миокарда и фиброза. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 более высокие уровни галектина-3 у госпитализированных пациентов наблюдали при наличии СН [44]. У пациентов с III и IV классами СН по NYHA уровень галектина-3 был выше, чем у пациентов с СН II класса. Было обнаружено, что галектин-3 коррелирует с цитокинами CRP, интерлейкином-6 (IL-6) и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF). Экспрессия галектина-3 повышается, по-видимому, непосредственно при возникновении заболевания.

Маркеры повреждения миоцитов

У пациентов с острой СН преобладающей причиной ее развития является ишемия [45]. При сравнении высокочувствительного cTnI и NT-proBNP с сердечными тропонинами с использованием традиционного метода у 258 пациентов с застойной СН высокочувствительный тропонин (>0,03 нг/мл, р=0,016) и NT-proBNP (>627 пг/мл, р=0,0063) были единственными независимыми прогностическими маркерами. При многофакторном анализе уровня высокочувствительного cTnI и NT-proBNP при прогнозировании смертности у пациентов отношение риска составляло 5,74 (р<0,0001). Высокочувствительный анализ, безусловно, улучшил диагностические возможности при обследовании пациентов с острой СН. В исследовании, проведенном Y. Xue и соавт. у 144 пациентов с острой СН, было показано, что уровень тропонина I >23,25 нг/мл является повышенным [46]. В нескольких исследованиях была подтверждена важность измерения высокочувствительных сердечных тропонинов, которые были обнаружены в сыворотке крови у пациентов с хронической С.Н. Диагностическая значимость сердечного тропонина T (cTnT) при обнаружении повреждения миокарда была продемонстрирована в работе W. Miller и соавт. [47] у пациентов с бессимптомной СН III и IV функционального класса. Результаты показали, что у пациентов с неизменно повышенным уровнем тропонина (>0,01 нг/мл) даже при отсутствии клинических симптомов наблюдается повышенный риск смерти. Таким образом, измерение уровня тропонина либо его комбинаций с другими сердечными маркерами, такими как sST2 и NT-proBNP, может обеспечить дополнительную прогностическую информацию у пациентов с СН для дальнейшего планирования лечения.

Еще недавно при оценке больных с заболеваниями сердца не уделялось должного внимания нарушению функции почек. Точно так же не придавалось существенного значения и состоянию сердца у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Однако к настоящему времени убедительно доказано, что продолжительность жизни больных с ХПН в значительной степени определяется состоянием сердечно-сосудистой системы. Лишь недавно было установлено, что даже начальная стадия ХПН является значительным фактором сердечно-сосудистого риска. Поэтому, по заключению экспертов, оценку состояния почек необходимо включать в обследование кардиологических больных. Наиболее распространенным маркером ХПН является neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). NGAL представляет собой белок семейства липокалина, который состоит из 178 аминокислот, с молекулярной массой 25 кДа. Он экспрессируется нейтрофилами и эпителиальными клетками [48]. Есть доказательства того, что NGAL является одним из первых маркеров почечной недостаточности, что подтверждено на животных моделях, и его уровень повышается в моче и крови людей вскоре после острой почечной недостаточности (ОПН). NGAL привлек внимание в качестве структурного биомаркера для диагностики ОПН и прогнозирования клинических исходов. Также уровень NGAL в сыворотке и моче изучали при хронической и острой С.Н. Обнаружено, что больные с хронической СН имеют значительно более высокий уровень NGAL в моче и сыворотке крови [49]. В исследовании OPTIMAAL в группе из 236 пациентов с острой СН на фоне инфаркта миокарда уровень сывороточного NGAL был повышен [50]. Пациенты с более высоким уровнем NGAL имели более высокий риск развития неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами, у которых этот уровень был более низким (134 против 84 нг/мл, р<0,001), а пациенты с повышенным уровнем как NGAL, так и BNP имели еще более высокий риск развития неблагоприятного исхода. Эти результаты показывают, что использование обоих маркеров может служить мощным инструментом в стратификации риска для пациентов с острой СН [51].

Прокальцитонин

При наличии у пациента пневмонии постановка диагноза СН может быть затруднительна [52]. Прокальцитонин (PCT) является предшественником кальцитонина в сыворотке крови, и было определено, что его уровень повышен при инфекциях, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями [52]. Исследования показывают, что уровень PCT значимо коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. Результаты недавно проведенного исследования BACH [53] продемонстрировали диагностическую значимость PCT у 1641 пациента с одышкой. Было обнаружено, что PCT коррелировал с 90-дневной смертностью пациентов с С.Н. При разделении пациентов на группы, основанные на уровнях PCT, были выявлены различные тенденции. При уровне PCT >0,21 нг/мл пациенты без приема антибиотикотерапии имели более низкую выживаемость. Лица с PCT <0,05 нг/мл имели повышенный уровень смертности на фоне приема антибактериальной терапии. В этом исследовании показано, что PCT может быть ценным диагностическим маркером недифференцированной одышки.

Заключение

Диагностика СН с помощью кардиомаркеров наряду с физическими методами все чаще используется для точности установления тяжести диагноза, поскольку традиционные способы оценки СН могут быть ограничены из-за субъективной интерпретации, временно́го ограничения и иногда инвазивного характера применяемой методологии. Количество потенциальных биомаркеров, которые могут облегчить диагностику пациентов с СН и предоставить достоверную информацию о тяжести и прогнозе заболевания, экспоненциально возрастает каждый год. Поэтому при отборе потенциальных кандидатов в кардиомакеры необходимо учитывать многие факторы и их влияние на патофизиологические процессы в организме для определения четкого профиля риска у пациентов с СН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Михеева Ольга Олеговна — аспирант ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: olga.mikheeva.92@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1721-5134

Домогатский Сергей Петрович — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: spdomo@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6527-2440

Ефремов Евгений Евгеньевич — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: eugene.efremov2017@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-7756-7027

Есипов Роман Станиславович — к.х.н., ст. научный сотрудник ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: esipov@ibch.ru; https://orcid.org/0000-0002-3231-5838

Список литературы:

  1. Edit Tanai, and Stefan Frantz. Pathophysiology of Heart Failure. Comprehensive Physiology. 2016;6.
  2. Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93:1137-1146. https://doi.org/10.1136/hrt.2003.025270
  3. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. 1979;JAMA241:2035-2038.
  4. Bers DM. Altered cardiac myocyte Ca regulation in heart failure. Physiology. 2006;21:380-387. https://doi.org/10.1152/physiol.00019.2006
  5. Van Empel VP, De Windt LJ. Myocyte hypertrophy and apoptosis: A balancing act. Cardiovasc Res. 2004;63:487-499. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2004.02.013
  6. Van Empel VP, Bertrand AT, Hofstra L, Crijns HJ, Doevendans PA, De Windt LJ. Myocyte apoptosis in heart failure. Cardiovasc Res. 2005;67:21-29. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.04.012
  7. Протасов В.Н., Скворцов А.А., Кошкина Д.Е., Нарусов О.Ю., Терещенко С.Н. Использование современных биомаркеров в стратификации риска пациентов с сердечной недостаточностью. Кардиологический вестник. 2014;4:100-107.
  8. Кошкина Д.Е., Скворцов А.А., Протасов В.Н., Нарусов О.Ю., Терещенко С.Н. Роль маркеров органного повреждения у больных хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 2015;55:(1):70-76. https://doi.org/10.18565/cardio.2015.1.70-76
  9. Протасов В.Н., Скворцов А.А., Нарусов О.Ю., Кошкина Д.Е., Ткачев Г.А., Горюнова Т.В., Масенко В.П., Терещенко С.Н. Изменение концентрации растворимого ST2-рецептора за время госпитализации и прогноз больных декомпенсированной сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность. 2017;18:(4):279-289. https://doi.org/10.18087/RHFJ.2017.4.2370
  10. Nakao K, Ogawa Y, Suga S, et al. Molecular biology and biochemistry of the natriuretic peptide system. II: Natriuretic peptide receptors. J Hypertens. 1992;10:1111-1114. https://doi.org/10.1097/00004872-199210000-00002
  11. Jortani SA, Prabhu SD, Valdes R, Jr. Strategies for developing biomarkers of HF. Clin Chem. 2004;50:265-278. https://doi.org/10.1373/clinchem.2003.027557
  12. Saremi A, Gopal D, Maisel AS. Brain natriuretic peptide-guided therapy in the inpatient management of decompensated HF. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012;10:191-203. https://doi.org/10.1586/erc.11.188
  13. Xu-Cai YO, Wu Q. Molecular forms of natriuretic peptides in HF and their implications. Heart. 2009;96:6:419-424. https://doi.org/10.1136/hrt.2008.164145
  14. McCullough PA, Omland T, Maisel AS. B-type natriuretic peptides: a diagnostic breakthrough for clinicians. Rev Cardiovasc Med. 2003;4:72-80.
  15. Semenov AG, Tamm NN, Seferian KR, et al. Processing of Pro-B-Type Natriuretic Peptide Furin and Corin as Candidate Convertases. Clin Chem. 2010;56:1166-1176. https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.143883
  16. Mueller T, Gegenhuber A, Poelz W, et al. Diagnostic accuracy of B-type natriuretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of HF. Heart. 2005;91:606-612. https://doi.org/10.1136/hrt.2004.037762
  17. Moertl D, Berger R, Struck J, et al. Comparison of midregional pro-atrial and B-type natriuretic peptides in chronic HF: influencing factors, detection of left ventricular systolic dysfunction, and prediction of death. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1783-1790. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.01.057
  18. Jougasaki M, Grantham JA, Redfield MM, et al. Regulation of cardiac adrenomedullin in HF. Peptides. 2001;22:1841-1850. https://doi.org/10.1016/s0196-9781(01)00527-7
  19. Meeran K, O’Shea D, Upton PD, et al. Circulating adrenomedullin does not regulate systemic blood pressure but increases plasma prolactin after intravenous infusion in humans: a pharmacokinetic study. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1:95-100. https://doi.org/10.1210/jc.82.1.95
  20. Muhammad Tarmizi Soleh, Jared Yong Yang Foo. A rapid and cost-effective method of producing recombinant proBNP and NT-proBNP variants in Escherichia coli for immunoassay of heart failure. Biotechnology Letters. 2014;36:1:133-140. https://doi.org/10.1007/s10529-013-1341-0
  21. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature. 1988;332:6159:78-81. https://doi.org/10.1038/332078a0
  22. Mukoyama M, Nakao K, Saito Y, Ogawa Y, Hosoda K, Suga S, Shirakami G, Jougasaki M, Imura H. Increased human brain natriuretic peptide in congestive heart failure. N Engl J Med. 1990;323:757-758. https://doi.org/10.1172/jci115146
  23. Cowie MR, Jourdain P, Maisel AS, et al. Clinical applications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing. Eur Heart J. 2003;24:1710-1718. https://doi.org/10.1016/s0195-668x(03)00476-7
  24. Maisel A, Muller C, Adams K Jr, et al. State of the art: Using natriuretic peptide levels in clinical practice. Eur J Heart Fail. 2008;10:824-839. https://doi.org/10.1016/j.ejheart.2008.07.014
  25. Daniels LB, Clopton P, Bhalla V, et al. How obesity affects the cut-points for B-type natriuretic peptide in the diagnosis of acute heart failure. Results from the Breathing Not Properly Study. Am Heart J. 2006;151:999-1005. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2005.10.011
  26. Van der Burg-de Graauw N, Cobbaert CM, Middelhoff CJ, et al. The additive value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing at the ED in patients with acute dyspnea. Eur J Intern Med. 2009;20:301-306. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2008.09.022
  27. Скворцов А.А., Кошкина Д.Е., Нарусов О.Ю., Протасов В.Н., Масенко В.П., Терещенко С.Н. Терапия под контролем NT-концевого предшественника натрийуретического пептида у больных хронической сердечной недостаточностью из группы высокого риска после декомпенсации. Основные результаты. Кардиология. 2016;56:7:25-38. https://doi.org/10.18565/cardio.2016.7.25-38
  28. Waldo SW, Beede J, Isakson S, et al. Pro-B-Type Natriuretic Peptide Levels in Acute Decompensated Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1874-1882. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.12.051
  29. Maisel A, Mueller C, Nowak R, et al. Mid-region pro-hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea: results from the BACH (BiomarÂkers in Acute HF) trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2062-2076. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.02.025
  30. Smith JG, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Assessment of conventional cardiovascular risk factors and multiple biomarkers for the prediction of incident HF and atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1712-1719. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.05.049
  31. Von Haehling S, Jankowska EA, Morgenthaler NG, et al. Comparison of midregional pro-atrial natriuretic peptide with N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in predicting survival in patients with chronic HF. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1973-1980. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.08.012
  32. Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic value of mid-regional pro-adrenomedullin in patients with HF after an acute myocardial infarction. Heart. 2011;97:892-898. https://doi.org/10.1136/hrt.2010.210948
  33. Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system. J Clin Invest. 2007;117:1538-1549. https://doi.org/10.1172/jci30634
  34. Weinberg EO, Shimpo M, De Keulenaer GW, et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocites and myocardial infarction. Circulation. 2002;106:2961-2966. https://doi.org/10.1161/01.cir.0000038705.69871.d9
  35. Januzzi JL, Peacock WF, Maisel AS, et al. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea. J Am Coll Cardiol. 2007;50:607-613. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.05.014
  36. Josep Maria Aran Perramon. Genetically modified mesenchymal stem cells expressing sST2 for the treatment of airway immune inflammatory and lung disease. US patent 9339518B2. November 24, 2011. https://patents.google.com/patent/us9339518/un
  37. Ago T, Sadoshima J. GDF-15, a cardioprotective TGF-B superfamily protein. AHA Journals. 2011. https://doi.org/10.1161/01.res.0000207919.83894.9d
  38. Hsiao EC, Koniaris LG, Zimmers-Koniaris T, et al. Characterization of growth-differentiation factor 15, a transforming growth factor beta superfamily member induced following liver injury. Mol Cell Biol. 2000;20:3742-3751. https://doi.org/10.1128/mcb.20.10.3742-3751.2000
  39. Wang F, Guo Y, Yu H, et al. Growth differentiation factor 15 in different stages of HF: potential screening implications. Biomarkers. 2010;15:671-676. https://doi.org/10.3109/1354750x.2010.510580
  40. Dinh W, Futh R, Lankisch M, et al. Growth-differentiation factor-15: a novel biomarker in patients with diastolic dysfunction? Sociedade Brasileira de Cardologia. 2011. https://doi.org/10.1590/s0066-782x2011005000058
  41. Unsicker K, Kriegelstein K. Neuroprotective properties of GDF-15, a novel member of the TGF-β superfamily. Patent WO2000070051A1. 2000-11-23.
  42. McCullough PA, Olobatoke A, Vanhecke TE. Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with HF. Rev Cardiovasc Med. 2011;12:200-210. https://doi.org/10.1007/s11886-010-0101-1
  43. Лакомкин С.В., Скворцов А.А., Горюнова Т.В., Масенко В.П., Терещенко С.Н. Галектин-3 — новый маркер диагностики и прогноза хронической сердечной недостаточности. Кардиология. 2012;52:(3):67-72.
  44. Grandin EW, Jarolim P, Murphy SA, et al. Galectin-3 and the development of HF after acute coronary syndrome: pilot experience from PROVE IT-TIMI 22. Clin Chem. 2012;58:267-273. https://doi.org/10.1373/clinchem.2011.174359
  45. Daubert MA, Jeremias A. The utility of troponin measurement to detect myocardial infarction: review of the current findings. Vasc Health Risk ÂManag. 2010;6:691-699. https://doi.org/10.2147/vhrm.s5306
  46. Xue Y, Clopton P, Peacock W, et al. Serial changes in high-sensitive troponin I predict outcome in patients with decompensated HF. Eur J Heart Fail. 2011;13:37-42. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfq210
  47. Miller WL, Hartman KA, Burritt MF, et al. Profiles of serial changes in cardiac troponin T concentrations and outcome in ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1715-1721. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.07.025
  48. Friedl A, Stoesz SP, Buckley P, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in normal and neoplastic human tissues. Cell type-specific pattern of expression. Histochem J. 1999;31:433-441. https://doi.org/10.1023/a:1003708808934
  49. Aghel A, Shrestha K, Mullens W, et al. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in predicting worsening renal function in acute decompensated HF. J Card Fail. 2010;16:49-54. https://doi.org/10.1016/j.cardfail.2009.07.003
  50. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the ÂOPTIMAAL randomised trial. Optimal trial in myocardial infarction with angiotensin II antagonist losartan. Lancet. 2002;360:752-760. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(02)09895-1
  51. Maisel AS, Mueller C, Fitzgerald R, et al. Prognostic utility of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin in patients with acute HF: the NGAL EvaLuation Along with B-type NaTriuretic Peptide in acutely decompensated HF (GALLANT) trial. Eur J Heart Fail. 2011;13:846-851. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfr087
  52. Macfarlane JT, Colville A, Guion A, et al. Prospective study of aetiology and outcome of adult lower-respiratory tract infections in the community. Lancet. 1993;341:511-514. https://doi.org/10.1016/0140-6736(93)90275-l
  53. Maisel A, Neath SX, Landsberg J, et al. Use of procalcitonin for the diagnosis of pneumonia in patients presenting with a chief complaint of dyspnoea: results from the BACH (Biomarkers in Acute HF) trial. Eur J Heart Fail. 2012;14:278-286. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfr177