Клинические предикторы повторных прогноз-определяющих событий у больных фибрилляцией предсердий, получающих антикоагулянты (по данным двадцатилетнего наблюдения в рамках РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии [РЕГАТА-2])

Читать метаданные

Назначение антикоагулянтов больным с фибрилляциями предсердий (ФП) способствует снижению частоты ишемических инсультов (ИИ) при одновременном увеличении частоты серьезных кровотечений. Несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию (АКТ), у части больных происходят неблагоприятные прогноз-определяющие события, в том числе повторные.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить частоту, структуру клинико-лабораторных предикторов рецидивов прогноз-определяющих событий (тромбоэмболических и геморрагических осложнений) у больных ФП, получающих пероральные антикоагулянты в рамках длительного проспективного наблюдения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В настоящий фрагмент включены 125 пациентов с ФП из регистра РЕГАТА-2 (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии (NCT043447187), переживших первое неблагоприятное событие (инсульт или кровотечение) и продолживших принимать АКТ: варфарин или один из прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). На протяжении дальнейшего наблюдения (медиана длительности 3,6 года) фиксировались прогноз-определяющие негативные события: ИИ/транзиторная ишемическая атака (ТИА) и кровотечения 2—5-го типа по классификации BARC.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Частота повторных прогноз-определяющих событий (ИИ/ТИА/больших/клинически значимых кровотечений) составила 20,6/100 пациенто-лет. В структуре всех прогноз-определяющих событий преобладали кровотечения, а в структуре фатальных — ИИ. Частота фатальных событий была достоверно выше среди больных, продолживших принимать варфарин, по сравнению с пациентами, сменившими варфарин на один из ПОАК. На основании модели пропорциональных рисков Кокса определено, что независимыми предикторами рецидива любого прогноз-определяющего события являются наличие ≥7 баллов по индексу коморбидности Charlson (отношение рисков (ОР) 2,0), возраст моложе 65 лет (ОР=2,2), развитие сахарного диабета (ОР=2,0) и наличие хронической болезни почек ≥IIIа стадии (ОР=2,1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациенты, перенесшие любое прогноз-определяющее событие на фоне АКТ, относятся к категории крайне высокого риска рецидива, что определяет необходимость персонифицированного регламента ведения, основанного на оптимизации АКТ и максимальной коррекции всех факторов риска.

Ключевые слова:

фибрилляция предсердий

антикоагулянты

рецидивирующие кровотечения

рецидив инсульта

Авторы:

Кропачева Е.С.

Отдел клинических проблем атеротромбоза, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-3092-8593

Землянская О.А.

ORCID: 0000-0003-4035-2943

Панченко Е.П.

ORCID: 0000-0002-9158-2522

Дата поступления:

25.08.2023

Дата принятия в печать:

11.09.2023

Список литературы:

Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M, Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. European Heart Journal. 2021;42(5):373-498. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612
January CT, Wann LS, Calkins H, Chen LY, Cigarroa JE, Cleveland JC Jr, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Furie KL, Heidenreich PA, Murray KT, Shea JB, Tracy CM, Yancy CW. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. JACC: Journal of the American College of Cardiology. 2019;74(1):104-132. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.01.011
Becattini C, Franco L, Beyer-Westendorf J, Masotti L, Nitti C, Vanni S, Manina G, Cattinelli S, Cappelli R, Sbrojavacca R, Pomero F, Marten S, Agnelli G. Major bleeding with vitamin K antagonists or direct oral anticoagulants in real-life. International Journal of Cardiology. 2017;227:261-266. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.11.117
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(15):955-996. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62343-0
Paciaroni M, Agnelli G, Falocci N, Caso V, Becattini C, Marcheselli S, Rueckert C, Pezzini A, Poli L, Padovani A, Csiba L, Szabó L, Sohn SI, Tassinari T, Abdul-Rahim AH, Michel P, Cordier M, Vanacker P, Remillard S, Alberti A, Venti M, Scoditti U, Denti L, Orlandi G, Chiti A, Gialdini G, Bovi P, Carletti M, Rigatelli A, Putaala J, Tatlisumak T, Masotti L, Lorenzini G, Tassi R, Guideri F, Martini G, Tsivgoulis G, Vadikolias K, Liantinioti C, Corea F, Del Sette M, Ageno W, De Lodovici ML, Bono G, Baldi A, D’Anna S, Sacco S, Carolei A, Tiseo C, Acciarresi M, D’Amore C, Imberti D, Zabzuni D, Doronin B, Volodina V, Consoli D, Galati F, Pieroni A, Toni D, Monaco S, Baronello MM, Barlinn K, Pallesen LP, Kepplinger J, Bodechtel U, Gerber J, Deleu D, Melikyan G, Ibrahim F, Akhtar N, Mosconi MG, Bubba V, Silvestri I, Lees KR. Early Recurrence and Cerebral Bleeding in Patients With Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation: Effect of Anticoagulation and Its Timing: The RAF Study. Stroke. 2015;46(8):2175-2182. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.115.008891
Paciaroni M, Caso V, Agnelli G, Mosconi MG, Giustozzi M, Seiffge DJ, Engelter ST, Lyrer P, Polymeris AA, Kriemler L, Zietz A, Putaala J, Strbian D, Tomppo L, Michel P, Strambo D, Salerno A, Remillard S, Buehrer M, Bavaud O, Vanacker P, Zuurbier S, Yperzeele L, Loos CMJ, Cappellari M, Emiliani A, Zedde M, Abdul-Rahim A, Dawson J, Cronshaw R, Schirinzi E, Del Sette M, Stretz C, Kala N, Reznik M, Schomer A, Grory BM, Jayaraman M, McTaggart R, Yaghi S, Furie KL, Masotti L, Grifoni E, Toni D, Risitano A, Falcou A, Petraglia L, Lotti EM, Padroni M, Pavolucci L, Lochner P, Silvestrelli G, Ciccone A, Alberti A, Venti M, Traballi L, Urbini C, Kargiotis O, Rocco A, Diomedi M, Marcheselli S, Caliandro P, Zauli A, Reale G, Antonenko K, Rota E, Tassinari T, Saia V, Palmerini F, Aridon P, Arnao V, Monaco S, Cottone S, Baldi A, D’Amore C, Ageno W, Pegoraro S, Ntaios G, Sagris D, Giannopoulos S, Kosmidou M, Ntais E, Romoli M, Pantoni L, Rosa S, Bertora P, Chiti A, Canavero I, Saggese CE, Plocco M, Giorli E, Palaiodimou L, Bakola E, Tsivgoulis G, Bandini F, Gasparro A, Terruso V, Mannino M, Pezzini A, Ornello R, Sacco S, Popovic N, Scoditti U, Genovese A, Denti L, Flomin Y, Mancuso M, Ferrari E, Caselli MC, Ulivi L, Giannini N, De Marchis GM. Recurrent Ischemic Stroke and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation Who Suffered an Acute Stroke While on Treatment With Nonvitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: The RENO-EXTEND Study. Stroke. 2022;53(8):2620-2627. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.121.038239
Seiffge DJ, De Marchis GM, Koga M, Paciaroni M, Wilson D, Cappellari M, Macha Md K, Tsivgoulis G, Ambler G, Arihiro S, Bonati LH, Bonetti B, Kallmünzer B, Muir KW, Bovi P, Gensicke H, Inoue M, Schwab S, Yaghi S, Brown MM, Lyrer P, Takagi M, Acciarrese M, Jager HR, Polymeris AA, Toyoda K, Venti M, Traenka C, Yamagami H, Alberti A, Yoshimura S, Caso V, Engelter ST, Werring DJ; RAF, RAF-DOAC, CROMIS-2, SAMURAI, NOACISP, Erlangen, and Verona registry collaborators. Ischemic Stroke despite Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Annals of Neurology. 2020;87(5):677-687. https://doi.org/10.1002/ana.25700
Кропачева Е.С., Землянская О.А., Добровольский А.Б., Панченко Е.П. Эффективность длительной терапии варфарином: влияние на частоту ишемических нарушений мозгового кровообращения и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 10-летнего наблюдения). Атеротромбоз. 2017;(2):115-130. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2017-2-115-130
Кропачева Е.С., Землянская О.А., Кривошеева Е.Н., Панченко Е.П. Возобновление антикоагулянтной терапии и риск развития прогноз-определяющих событий у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших большое кровотечение (по данным РЕГистра длительной Антитромботической ТерАпии — РЕГАТА-2). Терапевтический Архив. 2022;94(12):1374-1380. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.12.201994
Клинические рекомендации «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых». 2021.
Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J, Kaul S, Wiviott SD, Menon V, Nikolsky E, Serebruany V, Valgimigli M, Vranckx P, Taggart D, Sabik JF, Cutlip DE, Krucoff MW, Ohman EM, Steg PG, White H. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736-2747. https://doi.org/10.1161/circulationaha.110.009449
Tanaka K, Koga M, Lee KJ, Kim BJ, Park EL, Lee J, Mizoguchi T, Yoshimura S, Cha JK, Lee BC, Nakahara J, Suzuki N, Bae HJ, Toyoda K; CRCS-K Investigators and the SAMURAI Study Investigators. Atrial fibrillation- associated ischemic stroke patients with prior anticoagulation have higher risk for recurrent stroke. Stroke. 2020;51:1150-1157. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027275
Yaghi S, Henninger N, Giles JA, Leon Guerrero C, Mistry E, Liberman AL, Asad D, Liu A, Nagy M, Kaushal A, Azher I, Mac Grory B, Fakhri H, Brown Espaillat K, Pasupuleti H, Martin H, Tan J, Veerasamy M, Esenwa C, Cheng N, Moncrieffe K, Moeini-Naghani I, Siddu M, Scher E, Trivedi T, Furie KL, Keyrouz SG, Nouh A, de Havenon A, Khan M, Smith EE, Gurol ME. Ischaemic stroke on anticoagulation therapy and early recurrence in acute cardioembolic stroke: the IAC study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2021;92(10):1062-1067. https://doi.org/10.1136/jnnp-2021-326166
Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Monreal M, Witt DM, Crowther M. Thromboembolic events, recurrent bleeding and mortality after resuming anticoagulant following gastrointestinal bleeding. A meta-analysis. Thrombosis and Haemostasis. 2015;114(4):819-825. https://doi.org/10.1160/TH15-01-0063
Tapaskar N, Ham SA, Micic D, Sengupta N. Restarting warfarin vs direct oral anticoagulants after major gastrointestinal bleeding and associated outcomes in atrial fibrillation: a cohort study. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2022;20(2):381-389.e9. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.11.029
Palareti G, Antonucci E, Migliaccio L, Erba N, Marongiu F, Pengo V, Poli D, Testa S, Tosetto A, Tripodi A, Moia M; centers participating in the FCSA-START-Register (The ISCOAT 2016 study: Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy-2016).Vitamin K antagonist therapy: changes in the treated populations and in management results in Italian anticoagulation clinics compared with those recorded 20 years ago. Internal and Emergency Medicine. 2017;12(8):1109-1119. https://doi.org/10.1007/s11739-017-1678-9
Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke. 1999;30(6):1223-1229. https://doi.org/10.1161/01.str.30.6.1223
Мареев Ю.В., Поляков Д.С., Виноградова Н.Г., Фомин И.В., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г., Бадин Ю.В., Бакулина Е.В., Галявич А.С., Ионова Т.С., Камалов Г.М., Кечеджиева С.Г., Козиолова Н.А., Маленкова В.Ю., Мальчикова С.В., Смирнова Е.А., Тарловская Е.И., Щербинина Е.В., Якушин С.С. ЭПОХА: Эпидемиология фибрилляции предсердий в репрезентативной выборке Европейской части Российской Федерации. Кардиология. 2022;62(4):12-19. https://doi.org/10.18087/cardio.2022.4.n1997
Shkolnikova MA, Jdanov DA, Ildarova RA, Shcherbakova NV, Polyakova EB, Mikhaylov EN, Shalnova SA, Shkolnikov VM. Atrial fibrillation among Russian men and women aged 55 years and older: prevalence, mortality, and associations with biomarkers in a population-based study. Journal of Geriatric Cardiology. 2020;17(2):74-84.
Zhang C, Zhang W, Huang Y, Qiu J, Huang ZX. A Dynamic Nomogram to Predict the 3-Month Unfavorable Outcome of Patients with Acute Ischemic Stroke. Risk Management and Healthcare Policy. 2022;15:923-934. https://doi.org/10.2147/RMHP.S361073
Esteve-Pastor MA, Rivera-Caravaca JM, Roldán-Rabadán I, Roldán V, Muñiz J, Raña-Míguez P, Ruiz-Ortiz M, Cequier Á, Bertomeu-Martínez V, Badimón L, Anguita M, Lip GYH, Marín F; FANTASIIA Investigators. FANTASIIA Investigators Quality of oral anticoagulation with vitamin K antagonists in ‘real-world’ patients with atrial fibrillation: a report from the prospective multicentre FANTASIIA registry. Europace. 2018;20(9):1435-1441. https://doi.org/10.1093/europace/eux314
Fauchier L, Bisson A, Clementy N, Vourc’h P, Angoulvant D, Babuty D, Halimi JM, Lip GYH. Changes in glomerular filtration rate and outcomes in patients with atrial fibrillation. American Heart Journal. 2018;198:3945. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2017.12.017
Chen HY, Ou SH, Huang CW, Lee PT, Chou KJ, Lin PC, Su YC. Efficacy and Safety of Direct Oral Anticoagulants vs Warfarin in Patients with Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical Drug Investigation. 2021;41(4):341-351. https://doi.org/10.1007/s40261-021-01016-7
Yuzawa Y, Kuronuma K, Okumura Y, Yokoyama K, Matsumoto N, Tachibana E, Oiwa K, Matsumoto M, Kojima T, Haruta H, Nomoto K, Sonoda K, Arima K, Kogawa R, Takahashi F, Kotani T, Okubo K, Fukushima S, Itou S, Kondo K, Chiku M, Ohno Y, Onikura M, Hirayama A, On Behalf Of The Sakura Af Registry Investigators. On Behalf Of The Sakura Af Registry Investigators Relationship between the Renal Function and Adverse Clinical Events in Patients with Atrial Fibrillation: A Japanese Multicenter Registry Substudy. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(1):167. https://doi.org/10.3390/jcm9010167

Закрыть метаданные

Введение

Назначение адекватной антикоагулянтной терапии (АКТ) определяет прогноз больных с фибрилляциями предсердий (ФП) за счет снижения частоты ишемических инсультов (ИИ) с 4—9 до 1—2% в год с одновременным увеличением частоты серьезных кровотечений до 4—8% [1—4]. Данные регистровых наблюдений крупных когорт свидетельствуют о том, что у части больных, несмотря на АКТ, происходят неблагоприятные прогноз-определяющие события, риск которых возрастает на протяжении жизни пациента не только за счет декомпенсации имеющихся заболеваний, но и развития «новых». Развитие любого негативного события априорно относит больного к категории высокого риска рецидивов, частота которых, по данным реальной клинической практики, составляет >10% в год [5—7]. Ни одна из рекомендованных шкал оценки риска неблагоприятных событий, к сожалению, не может предсказать риск раз и навсегда. Наряду с изучением биомаркеров, которые могли бы повысить специфичность традиционных шкал, актуальными являются долгосрочная прогностическая оценка и поиск клинических факторов у больных с ФП, длительно наблюдающихся в условиях системы патронажного наблюдения или коагуляционных клиник.

Цель исследования — оценка частоты, структуры и клинико-лабораторных предикторов рецидивов прогноз-определяющих неблагоприятных событий (тромбоэмболических или геморрагических) у больных с ФП, перенесших первое нефатальное осложнение и продолживших прием антикоагулянтов.

Материал и методы исследования

Данное исследование представляет собой фрагмент одноцентрового проспективного регистра РЕГАТА-2 (РЕГистр длительной Антитромботической ТерАпии (NCT043447187), проводимого в отделе клинических проблем атеротромбоза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России. Протокол регистра одобрен локальным этическим комитетом. Набор пациентов с ФП, имеющих показания к АКТ, осуществлялся в период с 1998 по 2020 г. Включались все пациенты, обратившиеся за стационарной или амбулаторной помощью в НМИЦ кардиологии, подписавшие информированное согласие и рассматривающие для себя возможность длительного наблюдения в рамках регистра. Критериями прекращения участия в исследовании являлись смерть больного или отказ принимать АКТ.

Исходная клиническая характеристика больных

Всего в регистр РЕГАТА-2 включены 400 больных с ФП высокого тромбоэмболического риска, получающих пероральные антикоагулянты: варфарин или один из прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Детально клиническая характеристика больных описывалась нами ранее [8, 9]. Из 147 больных, перенесших первое любое прогноз-определяющее событие (нарушение мозгового кровообращения или большое/клинически значимое кровотечение), в настоящий фрагмент включены 125 пациентов, продолживших принимать АКТ (4 первых ишемических инсульта были фатальными, 18 пациентов прекратили принимать АКТ после развития первого кровотечения). Медиана длительности данного наблюдения составила 3,6 [1,0; 6,6] года. Краткая клиническая характеристика представлена в табл. 1. Дизайн исследования приведен на рис. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика 125 больных, продолживших прием антикоагулянтов после первого прогноз-определяющего события

Показатель	Значение
Демографические показатели
мужчины/женщины, n (%)	66/59
средний возраст, Med [ИКР 25%; 75%]	70 [65; 75]
Сердечно-сосудистые факторы риска и соматические заболевания на момент первого неблагоприятного события
балл по шкале CHA2DS2-VASc, Med [ИКР 25%; 75%]	4 [3; 5]
артериальная гипертония, n (%)	102 (81,6)
ишемический инсульт/системная эмболия в анамнезе, n (%)	42 (33,6)
хроническая сердечная недостаточность, n (%)	44 (35,2)
ИБС, n (%)	51 (40,8)
сахарный диабет, n (%)	32 (25,6)
индекс коморбидности Charlson, Med [ИКР 25%; 75%]	5 [4; 7]
хроническая болезнь почек ≥3а стадии, n (%)	45 (36)
признаки деменции, n (%)	3 (2,4)
анемия по критериям ВОЗ, n (%)	24 (19,2)
диагноз злокачественного новообразования, включая рак в анамнезе, n (%)	20 (16)
Антикоагулянтная терапия
варфарин на момент развития первого события, n (%)	104 (83,2)
ПОАК на момент развития первого события, n (%)	21 (16,8)
смена антикоагулянта после первого события, n (%)	41 (32,8)

Рис. 1. Дизайн исследования.

ГО — геморрагические осложнения; ИИ/ТИА — ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака.

Система патронажа у всех пациентов предполагала регулярный контакт и осмотр врача-кардиолога и анализ рутинных лабораторных показателей, что позволило динамически оценивать сердечно-сосудистый и соматический статус и учитывать в том числе развитие заболеваний, диагноз которых не был определен на момент начала участия в исследовании. Анемия оценивалась по критериям ВОЗ. Диагноз деменции устанавливался специалистом-неврологом. Всем пациентам рассчитывался индекс коморбидности Charlson в соответствии с оригинальным источником.

В соответствии с целями исследования фиксировались прогноз-определяющие негативные события:

1. Тромбоэмболические осложнения (ИИ и транзиторная ишемическая атака), диагноз которых устанавливался на основании внезапного появления очаговых или общемозговых нарушений и/или данных нейровизуализации в соответствии с Клиническими рекомендациями по ишемическому инсульту и транзиторной ишемической атаке у взрослых Минздрава России [10]. Провести дифференциальный диагноз этиологии ИИ (кардиоэмболическая, атеротромботическая) было не всегда возможным, поэтому любой ишемический инсульт считался конечной точкой.

2. Фатальные/большие/клинически значимые кровотечения, определенные по критериям BARC [11].

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью статистического пакета программ Statistica 10.0 и MedCalc 10.0. Частота неблагоприятных событий рассчитана на 100 пациенто-лет. Количественные и порядковые показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. При проведении однофакторного анализа использовались критерий χ², критерий Стьюдента и критерий Манна—Уитни. Кривые выживаемости построены с помощью метода Каплана—Мейера. Для определения прогностической значимости показателей использовали модель пропорциональных рисков Кокса.

Результаты

1. Частота развития повторных прогноз-определяющих событий

Из 125 больных, продолживших прием АКТ после первого нефатального неблагоприятного события, у 68 (54,4%) случились повторные события, таким образом, суммарная частота составила 20,7/100 пациенто-лет. Среди 68 больных у 4 рецидивировали только нарушения мозгового кровообращения (НМК), у 39 — только геморрагические осложнения (ГО), у 25 — отмечалось сочетание кровотечений и инсультов (см. рис. 1).

На рис. 2 представлена частота повторных событий (в пересчете на 100 пациенто/лет).

Рис. 2. Частота (а) и структура (б) повторных неблагоприятных событий.

ГО — геморрагические осложнения; ИИ — ишемический инсульт; ТИА — транзиторная ишемическая атака.

Частота рецидива всех НМК составила 4,8/100 пациенто-лет. Обращает на себя внимание, что частота развития повторных ГО в 3 раза превышала частоту повторных НМК и составила 15,5/100 пациенто-лет (рис. 3). Среди кровотечений преобладали клинически-значимые, которых было практически в 2 раза больше, чем больших ГО. Рис. 2, б демонстрирует, что в структуре фатальных рецидивов преобладают ИИ (n=12), в то время как большинство нефатальных рецидивов представлено кровотечениями. Сравнивая истинную частоту событий, также обращает на себя внимание, что, несмотря на незначительное количество фатальных осложнений (n=15), частота фатальных ИИ была больше фатальных ГО и составила 1,8/100 пациенто-лет против 0,4/100 пациенто-лет. Интересным наблюдением нашего небольшого исследования является тот факт, что все три фатальные кровотечения (два желудочно-кишечных и один геморрагический инсульт) произошли у пациентов, уже переносивших какое-либо неблагоприятное событие.

Рис. 3. Кривые Каплана—Мейера. Доля больных, переживших период наблюдения без развития рецидива ишемического инсульта/ТИА и без развития большого/клинически значимого кровотечения.

2. Факторы риска развития повторных прогноз-определяющих событий

По данным однофакторного анализа, связанного с риском развития повторных прогноз-определяющих событий, были признаки деменции и развитие сахарного диабета (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных в зависимости от развития повторных прогноз-определяющих событий (n=125)

Показатель	Больные, переносившие повторные прогноз-определяющие события (n=68)	Больные, не переносившие повторных прогноз-определяющих событий (n=57)	p
Демографические показатели
мужчины/женщины, n (%)	32/36	34/23	0,2008
средний возраст, Med [ИКР 25%; 75%]	69 [64; 74,5]	71 [66; 77]	0,0921
больные <65 лет, n (%)	27 (39,7)	14 (24,6)	0,0864
больные ≥75 лет, n (%)	17 (25)	18 (31,6)	0,4312
Сердечно-сосудистые факторы риска на момент первого неблагоприятного события
балл по шкале CHA2DS2-VASc, Med [ИКР 25%; 75%]	4 [3; 5]	4 [3; 5]	0,8971
АГ, n (%)	55 (80,9)	47 (82,5)	1,000
ИИ в анамнезе, n (%)	25 (28)	17 (29,8)	0,4514
ХСН, n (%)	25 (28)	19 (21)	0,7092
ИБС, n (%)	28 (41,2)	23 (40,4)	0,7137
сахарный диабет, n (%)	16 (23,5)	16 (28,1)	0,6812
признаки периферического атеросклероза*, n (%)	17 (25)	8 (14)	0,1778
Характеристика сопутствующих заболеваний
индекс коморбидности Charlson, Med [ИКР 25%; 75%]	5 [4; 7]	5 [3; 6]
индекс коморбидности Charlson ≥5 баллов, n (%)	48 (70,6)	32 (56,1)	0,1341
индекс коморбидности Charlson ≥7 баллов, n (%)	22 (32,4)	10 (17,5)	0,0668
ХБП ≥3а стадии, n (%)	28 (41,2)	17 (29,8)	0,1974
признаки деменции, в том числе появившиеся в период наблюдения, n (%)	14 (20,6)	1 (1,8)	0,0015
анемия по критериям ВОЗ, n (%)	17 (25)	7 (12,3)	0,1094
диагноз злокачественного новообразования, включая рак в анамнезе, n (%)	10 (14,7)	10 (17,5)	0,8072
Развитие сахарного диабета, n (%)	19 (27,9)	5 (8,8)	0,0116
Антикоагулянтная терапия
принимали варфарин весь период наблюдения, n (%)	34 (50)	31 (54,4)	0,7197
TTR <70% у больных, продолживших прием варфарина, n (%)	19 (27,9)	12 (21,1)	0,4116
принимали ПОАК, в том числе больные, ранее принимавшие варфарин, n (%)	36 (52,9)	24 (42,1)	0,2814
сниженная доза ПОАК, n (%)	18 (26,5)	6 (10,5)	0,0387

Примечание. * — перемежающаяся хромота/стеноз магистральных артерий нижних конечностей, сонных артерий (≥50%)/предшествующая реваскуляризация [2017 ESC Guides on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases]. АГ — артериальная гипертония; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; TTR — Time in Therapeutical Range.

Основу нашего регистра составляют больные, получившие варфарин в качестве стартового антикоагулянта, и ¹/₂ больных принимали его весь период наблюдения. Достоверной разницы в нецелевых значениях уровня международного нормализованного отношения (МНО) между группами не было, однако надо отметить, что таковые отмечались у каждого 4-го пациента. Среди больных, переносивших повторные события, каждый 4-й принимал сниженную дозу ПОАК, что было достоверно чаще, чем в группе больных без рецидива.

С целью поиска предикторов развития рецидива любого прогноз-определяющего события у больных с ФП, получающих антикоагулянты, была построена модель пропорциональных рисков Кокса, включившая все показатели, значения р для которых были <0,2. Независимыми предикторами показали себя наличие ≥7 баллов по индексу коморбидности Charlson (отношение рисков (ОР) 2,0), возраст моложе 65 лет (ОР=2,2), развитие сахарного диабета (ОР=2,0) и ХБП ≥3а стадии (ОР=2,1) (рис. 4).

Рис. 4. Независимые предикторы рецидива любого прогноз-определяющего события (модель пропорциональных рисков Кокса).

Построение кривых Каплана—Мейера (рис. 5) показало, что на риск рецидива любого прогноз-определяющего события смена антикоагулянта не оказывала влияния. Однако при отдельной оценке фатальных рецидивов (см. рис. 4, б) оказалось, что доля смертельных событий была достоверно выше в группе больных, продолживших принимать тот же антикоагулянт (за исключением 1 случая, во всех остальных — варфарин), по сравнению с пациентами, сменившими варфарин на ПОАК (0,52 против 0,81, критерий log-rank=0,0150).

Рис. 5. Кривые Каплана—Мейера. Доля больных, переживших период наблюдения без развития любого прогноз-определяющего события (а) и фатального события (б).

* — смена антикоагулянта — во всех случаях (за исключением одного) смена варфарина на один из ПОАК.

Обсуждение

Современные рекомендации определяют профилактику инсульта неотъемлемой частью интегрированного подхода ведения больных ФП, тем не менее у части пациентов происходят неблагоприятные события на фоне АКТ [1, 2].

В нашем небольшом регистре при медиане времени наблюдения 3,6 года суммарная частота всех прогноз-определяющих событий составила 20,6/100 пациенто-лет. Наши данные близки к результатам крупных регистров, свидетельствующих о частоте суммы тромбоэмболических осложнений и кровотечений, равной 11,7—16,8% [5, 6].

Наши результаты демонстрируют, что в структуре повторных неблагоприятных событий преобладают кровотечения. Частота рецидива всех НМК составила 4,8/100 пациенто-лет, что близко к данным крупных регистров, показывающих частоту повторных ИИ у больных ФП, получающих АКТ, на уровне 2,3—7,8% [5—7, 12]. Частота развития повторных ГО превышала в 3 раза частоту повторных инсультов и составила 15,5/100 пациенто-лет, что также согласуется с данными реальной клинической практики [4—6, 13, 14].

Известно, что риски инсульта и кровотечений у больных ФП взаимосвязаны, и неблагоприятные события в большинстве случаев происходят у самых тяжелых больных. Иллюстрацией этого является наше небольшое наблюдение о том, что среди больных с рецидивами прогноз-определяющих событий фактически каждый 3-й переносил и НМК, и значимое кровотечение.

Несмотря на то что в общей структуре прогноз-определяющих событий преобладают кровотечения, угрозу жизни несут именно инсульты [14, 15]. Так, в нашей когорте в структуре фатальных событий преобладали ИИ, в то время как нефатальные рецидивы в большинстве были представлены ГО.

Конечно, главной причиной развития неблагоприятных событий у больного ФП является неоптимальная антикоагуляция. Основу нашего регистра составляют больные, получившие в качестве стартового антикоагулянта варфарин. К сожалению, даже при отработанной системе патронажа достичь целевых значений МНО удается не всегда. В нашей когорте у 24,8% больных, продолживших прием варфарина, сохранялось среднее значение TTR <70%. Известно, что наблюдение больных в условиях коагуляционных клиник показывает лучшие результаты. Однако результаты крупного 20-летнего регистра G. Palareti и соавт. [16] говорят о том, что и в таких условиях 21% больных находятся вне целевой антикоагуляции.

Немногочисленность фатальных событий (n=15) не позволила нам провести многофакторный анализ. Однако мы считаем практически важными полученные данные о влиянии смены варфарина на ПОАК на риск развития фатальных рецидивов. Объяснением этому является тот факт, что среди 15 фатальных событий 12 были ишемическими инсультами. Известно, что больному, перенесшему ИИ/ТИА на фоне АКТ, рекомендовано оценить и оптимизировать приверженность лечению и назначить ПОАК, а не варфарин [1]. Наш регистр начинался в то время, когда у варфарина не было альтернативы, а в дальнейшем долгое время ПОАК не всегда были доступны нашим больным.

При этом важно понимать, что если в отношении смены варфарина на ПОАК мнение экспертного сообщества едино, то возлагать большие надежды на смену одного ПОАК на другой неоправданно, о чем свидетельствуют результаты специально спланированных регистров [6, 7, 13, 14].

Наряду с неоптимальной антикоагуляцией, возможные причины рецидива неблагоприятных событий (как ИИ, так и кровотечений) могут лежать за ее пределами. Еще данные исследования SPAF показали, что примерно ¹/₄ инсультов у больных ФП могут быть классифицированы как некардиоэмболические [17]. Сопутствующие механизмы, такие как атеросклероз крупных артерий, заболевания мелких мозговых сосудов и связанная с раком гиперкоагуляция, могут увеличивать риск повторного инсульта, несмотря на АКТ [7, 13, 14]. Поэтому важно оценить наличие конкурирующего некардиоэмболического механизма и обеспечить целенаправленность стратегий профилактики инсульта. Ранее на примере нашей когорты мы оценивали влияние смены варфарина на ПОАК на риск рецидива ГО. По нашим данным, такая тактика снижала только риск рецидива клинически значимого кровотечения и не влияла на рецидив больших ГО, основой профилактики которых является жесткий контроль потенциального источника и клинических факторов риска [9].

Анализируя нашу когорту, мы выявили три клинических предиктора развития рецидива любого прогноз-определяющего события: возраст моложе 65 лет, развитие сахарного диабета и ХБП.

Связь увеличения риска как инсульта, так и кровотечений с возрастом очевидна. Тем не менее известно, что пациенты РФ, будучи примерно на 10 лет моложе европейской популяции, сопоставимы с ними по тромбоэмболическому риску [18, 19]. Подтверждением этому также могут служить высокая степень коморбидности наших пациентов и выявленная нами достоверная связь бремени соматической патологии с риском рецидива любого прогноз-определяющего события. Зачастую именно у молодых пациентов сложнее достигнуть комплаентности и контроля за факторами риска. Именно таким образом мы объясняем, что развитие первого любого прогноз-определяющего события у пациента моложе 65 лет является предиктором неблагоприятного прогноза, и такие больные наряду с пациентами старшей возрастной группы требуют пристального внимания.

Сахарный диабет является документированным фактором риска инсульта, а его негативное влияние на риск рецидива инсульта было показано в исследованиях [5, 20, 21]. Также можно предполагать, что развитие сахарного диабета у больных нашей когорты отражает отсутствие настороженности пациентов в отношении выявляемой гипергликемии, учитывая регулярность контроля и обсуждение необходимости соблюдения диеты и лечения у эндокринолога.

ХБП является фактором риска как инсульта, так и кровотечений. При этом ухудшение функции почек с течением времени у больного ФП является лучшим независимым предиктором любых неблагоприятных событий, чем нарушение функции почек само по себе [22]. Несомненно, ПОАК характеризуются лучшим профилем эффективности и безопасности по сравнению с варфарином, в том числе у больных с ХБП [23]. Тем не менее на практике выбор ПОАК не может становиться единственным гарантом безопасности. Так, в крупном японском регистре SAKURA показано, что ХБП повышала риск развития больших кровотечений в 1,8 раза, сопоставимо как для варфарина, так и для ПОАК [24].

Ограничение исследования

Основными ограничениями нашего регистра являются малочисленность ввиду одноцентрового характера, а также тот факт, что его основу составляют пациенты, получавшие в качестве стартового антикоагулянта варфарин.

Выводы

1. Частота повторных прогноз-определяющих событий (нарушений мозгового кровообращения и больших/клинически значимых кровотечений) у больных с фибрилляциями предсердий, получающих пероральные антикоагулянты, составила 20,6/100 пациенто-лет при медиане времени наблюдения 3,6 года.

2. В структуре всех прогноз-определяющих событий преобладали кровотечения: их частота составила 15,5/100 пациенто-лет; частота всех нарушений мозгового кровообращения составила 4,8/100 пациенто-лет.

3. Частота фатальных событий составила 2,2/100 пациенто-лет; в их структуре преобладали ишемические инсульты.

4. Частота фатальных событий была достоверно выше среди больных, продолживших принимать варфарин после первого осложнения, по сравнению с пациентами, сменившими варфарин на один из прямых оральных антикоагулянтов.

5. Независимыми предикторами рецидива любого прогноз-определяющего события стали наличие ≥7 баллов по индексу коморбидности Charlson (ОР=2,0), возраст моложе 65 лет (ОР=2,2), развитие сахарного диабета (ОР=2,0) и наличие ХБП ≥3а стадии (ОР=2,1).

Заключение

Пациенты, перенесшие любое прогноз-определяющее событие на фоне АКТ, относятся к категории экстремально высокого риска. Основой профилактики неблагоприятных событий у этой категории больных является персонифицированный регламент ведения, основанный на оптимизации АКТ и максимальной коррекции сердечно-сосудистых факторов риска и сопутствующей патологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.