Предпосылки к проведению метаанализа
Изменение целевых уровней артериального давления (АД), которые представлены в последнем варианте клинических рекомендаций по тактике лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) или повышенным уровнем АД [1], определяют необходимость более пристального внимания к выбору антигипертензивной терапии (АГТ) и составу базовой комбинированной АГТ. Это относится в первую очередь к усовершенствованию комбинированной АГТ, которая в большинстве случаев должна использоваться в качестве начальной АГТ [1, 2].
Длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция и блокаторы рецепторов ангиотензина II во многих странах в настоящее время стали наиболее часто назначаемой комбинированной антигипертензивной терапией [3] и, по мнению экспертов, при отсутствии дополнительных показаний к выбору определенных антигипертензивных препаратов [4]. Сочетанное применение блокатора ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция в качестве начальной терапии считается обоснованным в соответствии с клиническими рекомендациями международного общества по лечению АГ [5]. Более того, результаты крупного наблюдательного исследования START [6] свидетельствовали о том, что сочетанное применение одних и тех же блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и амлодипина в составе так называемых фиксированных комбинаций по сравнению с их приемом в виде отдельных таблеток сопровождается статистически значимым снижением смертности пациентов с АГ, вероятно, за счет повышения устойчивости терапии.
Таким образом, представляется важным определение наиболее эффективных компонентов комбинированной терапии, включающей амлодипин и определенный БРА. Учитывая отсутствие данных об относительной эффективности применения различных БРА в составе комбинированной терапии, включающей амлодипин, которые были бы получены в ходе выполнения крупного рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), был выполнен систематический обзор и сетевой метаанализ для оценки эффективности и безопасности применения азилсартана медоксомила (Эдарби) по 20—80 мг 1 раз в сутки и амлодипина по 5—10 мг 1 раз в сутки по сравнению приемом других БРА в сочетании с амлодипином, а также с монотерапией амлодипином у пациентов с АГ различной степени в рамках систематического обзора и сетевого метаанализа (EDARGO-MA).
Материал и методы
Поиск источников
Поиск статей, опубликованных на английском языке, выполняли в базах данных PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in the Cochrane Library, National Institutes of Health Ongoing Trials Register ClinicalTrials.gov, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) и Google Scholar. Поиск в таких базах данных выполняли по таким ключевым словосочетаниям: «azilsartan amlodipine», «losartan amlodipine», «valsartan amlodipine», «candesartan amlodipine», «olmesartan amlodipine», «telmisartan amlodipine», «irbesartan amlodipine». Поиск статей, опубликованных на русском языке, выполняли в базах данных Google Scholar, eLibrary.ru и КиберЛенинка по следующим ключевым словосочетаниям: «азилсартан амлодипин», «лозартан амлодипин», «валсартан амлодипин», «кандесартан амлодипин», «олмесартан амлодипин», «телмисартан амлодипин», «ирбесартан амлодипин», «исследование». Поиск ограничивали статьями, которые были посвящены результатам клинических исследований.
Критерии включения и исключения
В анализ были включены РКИ и обсервационные исследования, в ходе выполнения которых сравнивали эффективность и безопасность сочетанного применения БРА (азилсартана, лозаратана, валсартана, ирбесартана, кандесартана, олмесартана или телмисартана) и амлодипина с эффективностью и безопасностью применения амлодипина в виде монотерапии у пациентов с АГ. Поиск ограничивали только статьями, опубликованными на английском или русском языке.
При включении в анализ исследований учитывали оценку в ходе их выполнения хотя бы одного из следующих показателей:
— изменение среднего уровня систолического артериального давления (САД) по сравнению с исходным уровнем по данным его измерения в медицинском учреждении (изменение «офисного САД)»;
— изменение среднего уровня диастолического артериального давления (ДАД) по сравнению с исходным уровнем (изменение «офисного ДАД)»;
— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на антигипертензивную терапию (АГТ), которую оценивали по выраженности эффективности снижения САД (согласно критериям соответствующего исследования);
— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на АГТ, которую оценивали по выраженности эффективности снижения ДАД (согласно критериям соответствующего исследования);
— частота развития любых нежелательных явлений (НЯ);
— частота развития тяжелых НЯ, а также частота развития таких НЯ, которые представляли особый интерес, как артериальная гипотония, головокружение и периферические отеки;
— частота перерыва в применяемой АГТ или ее стойкого прекращения.
Два автора обзора независимо друг от друга изучили названия и полные тексты записей электронного поиска и исключили не соответствующие критериям анализа публикации. При отборе статей не возникло разногласий между авторами.
Критерии оценки эффективности и безопасности терапии
Эффективность АГТ оценивали по основным и дополнительным показателям.
Основные показатели эффективности:
— изменение среднего уровня «офисного» САД по сравнению с исходным
Дополнительные показатели эффективности:
— доля пациентов, у которых была достаточная ответная реакция на АГТ, которую оценивали по выраженности снижения ДАД (согласно критериям соответствующего исследования)
Показатели безопасности:
— частота развития любых НЯ;
— частота развития тяжелых НЯ;
— частота развития таких НЯ, которые представляли особый интерес, как артериальная гипотония, головокружение и периферические отеки;
— частота перерыва в применяемой АГТ или ее стойкого прекращения.
Методы выполнения сетевого метаанализа
Статистический анализ выполнен с помощью языка программирования R 4.2.2 с использованием специализированного пакета netmeta. Для этого пакета ранее была установлена практически полная идентичность получаемых результатов с результатами специализированного программного обеспечения Stata [7]. Применялась модель случайных эффектов (Random effects model), обеспечивающая более консервативную оценку разнородных результатов исследований по сравнению с моделью фиксированных эффектов.
Стандартная ошибка была преобразована в стандартное отклонение следующим образом:
SD=SE·
,
где SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; n — число пациентов в группе, а 95% доверительный интервал (ДИ) был преобразован в стандартное отклонение:
SD=((UCI−LCI)/3,92)·,
где SD — стандартное отклонение; UCI — верхняя граница 95% ДИ; LCI — нижняя граница 95% ДИ; n — число пациентов в группе.
В тех случаях, когда данные были представлены в виде медианы и межквартильного диапазона, предварительно оценивали значения среднего арифметического и стандартного отклонения в соответствии с подходами, разработанными ранее [8, 9], и реализованным в специализированном пакете meta-языка и среды программирования R.
Результаты сетевого метаанализа были представлены с помощью показателя площади под ранжирующей кривой (SUCRA — Surface Under the Cumulative RAnking curve), которая отражает апостериорные вероятности попадания каждого препарата в число n-лучших вариантов. Увеличение показателя SUCRA свидетельствует об увеличении вероятности препарата стать лучшим в классе (т.е. быть эффективнее по сравнению с другими).
Гетерогенность исследований, включенных в метаанализ, оценивали визуально с помощью построения «лесовидных» графиков (forest plots). Кроме того, выполняли количественную оценку с помощью критерия χ2 (при пороговом значении p<0,10), а также статистического теста гетерогенности I2, τ2. При использовании теста гетерогенности I2 использовали следующие критерии: отсутствие гетерогенности, низкую гетерогенность, умеренную гетерогенность при значениях 0—25; 25—50; 50—75 и более 75% соответственно.
Риск систематической ошибки оценивали с помощью рекомендаций Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [10] для рандомизированных и нерандомизированных исследований. Оценку проводили, основываясь на рекомендациях Кокрановского сотрудничества [11]. Для визуализации данных использовали приложение robvis [12]. Риск смещений классифицировали как «низкий», «высокий» или «некоторые проблемы» как для каждого РКИ, так и всех РКИ в целом. Риск смещения для каждого нерандомизированного исследования оценивали как «низкий», «высокий», «выраженный» и «критический».
Для оценки влияния небольших исследований на результаты метаанализа использовали воронкообразный график.
Результаты
В целом по ключевым словосочетаниям было найдено 111 149 статей, из которых 22 статьи соответствовали критериям включения. На рис. 1 представлена диаграмма PRISMA, в которой отражен отбор публикаций с отчетом с результатами исследований, которые были включены в анализ. В анализ было включено 22 клинических исследования (21 РКИ и 1 обсервационное исследование), в которых в целом участвовало 9708 пациентов. Из 21 РКИ 19 исследований выполнялись с использованием слепого метода и 2 РКИ были открытыми (в 1 из них использовали слепой метод для оценки влияния исследуемой терапии на уровень АД). В табл. 1 представлены характеристики исследований, включенных в метаанализ.
Рис. 1. Блок-схема PRISMA.
Таблица 1. Общая характеристика включенных исследований
| Автор или номер исследования, год [ссылка] | Уровень АД (критерий включения в исследование, мм рт. ст.) | Рандомизация, слепой метод | Период наблюдения, нед | Возраст (критерий включения), лет | Доля мужчин, % | Основная группа | Группа сравнения | ||||
| n* | Терапия | Доза | *n | Терапия | Доза | ||||||
| Bobrie G., 2012 [18] | САД≥145 | Да, открытое (PROBE) | 10 | ≥18 | 47,6 | 147 | ИРБ/АМ | 150/5 мг 1 раз/сут | 143 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| Chrysant S., 2008 [19] | ДАД 95—120 | Да, ДС | 8 | ≥18 | 52,8 | 161 | ОЛМ/АМ | 20/5 мг 1 раз/сут | 161 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| Flack J., 2009 [20] | САД≥160 и <200 | Да, ДС | 8 | ≥18 | 39,9 | 286 | ВАЛ/АМ | 160/5 мг 1 раз/сут | 286 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| Kang S.-M., 2011 [21] | ДАД≥90 (леченая АГ) и ДАД ≥95 (нелеченая АГ) | Да, ДС | 8 | ≥18 | 80,0 | 92 | ЛОЗ/АМ | 50/5 мг 1 раз/сут | 93 | АМ | 10 мг 1 раз/сут |
| Ke Y., 2010 [22] | ДАД≥90 и <110** | Да, ДС | 8 | ≥18 и <86 | 64,9 | 349 | ВАЛ/АМ | 80/5 мг 1 раз/сут | 349 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| Lin T., 2013 [23] | САД 140—180** ДАД 90—110** | Да, открытое | 8 | 20—80 | 62,4 | 70 | ОЛМ/АМ | 20/5 мг 1 раз/сут | 71 | АМ | 10 мг 1 раз/сут |
| Littlejohn T., 2009 [24] | ДАД≥95 и ≤119 | Да, ДС | 8 | ≥18 | Нет данных | 110 | ТЕЛМ/АМ | 40/5 мг 1 р/сут | 102 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| NCT00425373, 2011 [25] | ДАД≥95 и <110 и САД<180 | Да, ДС | 8 | 20—80 | 75,5 | 162 | ВАЛ/АМ | 80/5 мг 1 р/сут | 161 | АМ | 5 мг 1раз/сут |
| NCT00527514, 2009 [26] | САД≥140 и ≤199 ДАД≥90 и ≤109 | Нет | 6 | ≥18 | 56,8 | 180 | ОЛМ/АМ | 20/5 мг 1 раз/сут | 185 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| NCT00558064, 2014 [27] | ДАД≥95и ≤114 САД ≥140 и ≤200 | Да, ДС | 8 | ≥20 | 72,1 | 269 | ТЕЛМ/АМ | 40/5 мг 1 раз/сут | 262 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| NCT00558428, 2014 [28] | Неэффективно леченая АГ | Да, ДС | 8 | ≥18 | 59,4 | 277 | ТЕЛМ/АМ | 40/5 мг 1 раз/сут | 267 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| NCT00699192, 2011[29] | САД ≥145 и <180 | Да, ДС | 8 | ≥65 | 46,3 | 275 | ВАЛ/АМ | 80/5 мг 1 р/сут | 272 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Park C.-G., 2012 [30] | ДАД≥95 и <115 | Да, ДС | 8 | 18—75 | 69,6 | 38 | ЛОЗ/АМ | 50/5 мг1 р/сут | 41 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Philipp T., 2007 [31] | ДАД≥95 и <110 | Да, ДС | 8 | ≥18 | 36,3 | 1437 | ВАЛ/АМ | 40—80—160—320/ 2,5—5 мг 1р/сут | 460 | АМ | 2,5—5 мг 1 р/сут |
| Rakugi H., 2012 [32] | ДАД≥90 и <110 и САД≥140 и <180 | Да, ДС | 12 | ≥20 | 58,8 | 36 | КАН/АМ | 4/5 мг 1 р/сут | 100 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Rakugi H., 2014 [33] | САД≥150 и <180 ДАД≥95 и <110 | Да, ДС | 8 | ≥20 | 58,7 | 150 | АЗИЛ/АМ | 20/5 мг 1 р/сут | 75 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Schrader J., 2009 [34] | САД≥130 и ≤160 | Да, ДС | 8 | ≥55 | 51,9 | 592 | ВАЛ/АМ | 160/5 мг 1 р/сут | 591 | АМ | 10 мг 1 р/сут |
| Sharma A., 2012 [35] | САД>150 | Да, ДС | 2 | ≥18 | 51,7 | 352 | ТЕЛМ/АМ | 80/5 мг 1 р/сут | 354 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Sohn S., 2017 [36] | ДАД≥95 и ≤115 и САД<200 | Да, ДС | 8 | ≥19 | 70,5 | 55 | КАН/АМ | 8/5 мг 1 р/сут | 57 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Volpe M., 2009 [37] | ДАД≥90, САД≥140, ДАДСМАД≥80 и ДАДСМАД≥85 в течение ≥30% дневного периода*** | Да, ДС | 8 | ≥18 | 63,1 | 189 | ОЛМ/АМ | 20/5 мг 1 р/сут | 188 | АМ | 5 мг 1 р/сут |
| Weber M., 2014 [38] | САДСМАД ≥140 и ≤180; САД ≥160 и ≤190; ДАД ≤119 | Да, ДС | 6 | ≥18 | 25,9 | 190 | АЗИЛ/АМ | 40/5 мг 1 р/сут | 189 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
| Zhu J., 2014 [39] | ДАД≥90 и <110 | Да, ДС | 8 | 18—75 | 54,3 | 142 | ОЛМ/АМ | 20/5 мг 1 р/сут | 147 | АМ | 5 мг 1 раз/сут |
Примечание. Примечание: * — число пациентов, которые были включены в группу определенной терапии или подгруппу соответствующей дозы исследуемых препаратов; ** — несмотря на прием амлодипина по 5 мг 1 раз в сутки в течение вводного периода; *** — несмотря на длительное применение амлодипина. АЗИЛ — азилсартан; ЛОЗ — лозаратан; ВАЛ — валсартан; ИРБ — ирбесартан; ОЛМ — олмесартан; ТЕЛМ — телмисартан; КАН — кандесартан; АМ — амлодипин; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертония; ДС — двойное слепое; PROBE — prospective randomized open blinded end-point = проспективное рандомизированное открытое исследование с использованием слепого метода при оценке клинических исходов.
Оценка риска систематических ошибок в анализируемых РКИ
Приемлемые методы рандомизации применялись в каждом из 21 РКИ [18—39] с соответствующим использованием слепого метода в 19 РКИ [19—22, 24—39]. Два РКИ [18, 23] выполнялись без использования слепого метода, т.е. были открытыми. Однако в одном из них применялся слепой метод при оценке результатов исследования (т.н. PROBE design — Prospective Randomized Open Blinded End-point [18]. На рис. 2 представлены результаты оценки систематических ошибок. В целом низкий риск систематических ошибок был отмечен в 19 из 21 РКИ [19—22, 24—39].
Рис. 2. Оценка риска систематической ошибки в анализируемых РКИ.
D1 — предвзятость, возникающая в результате процесса рандомизации, D2 — предвзятость из-за отклонений от запланированных вмешательств, D3 — предвзятость из-за отсутствия данных о результатах, D4 — предвзятость при измерении результата, D5 — предвзятость при выборе сообщаемого результата.
Результаты оценки публикационных смещений (publicat on bias) исследований, включенных в анализ снижения офисного среднего САД на фоне приема комбинации сартан+амлодипин в конце наблюдения по сравнению с исходным уровнем (контроль — амлодипин 5 или 10 мг), выполнены с помощью воронкообразного графика (funnel plot) и представлены на рис. 3. Полученные результаты позволяют предположить низкую вероятность публикационных смещений.
Рис. 3. Оценка систематической ошибки, связанной с публикацией, или публикационных смещений (график funnel plot) для исследований, включенных в метаанализ.
АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.
Результаты
Результаты сетевого метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения БРА и амлодипина, по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД
На рис. 4 представлена сетевая структура метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД. В табл. 2 и на рис. 5 представлены результаты сетевого метаанализа выполненного для сравнения влияния сочетанного применения БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина на уровень «офисного» САД.
Рис. 4. Описание сетевой структуры метаанализа.
АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, Control — контроль, группа сравнения; АМ — амлодипин, n — число пациентов (оценка эффективности).
Таблица 2. Различия по влиянию на среднее снижение «офисного» среднего САД в мм рт.ст. при сочетанном применения определенного БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина (контроль — амлодипин 5 или 10 мг) на уровень «офисного» САД в конце наблюдения
| Группа | АМ | АЗИЛ/АМ | ВАЛ/АМ | ИРБ/АМ | КАН/АМ | ЛОЗ/АМ | ОЛМ/АМ |
| АМ | — | –8,9* | –4,2** | –6,1* | –7,2*** | 1,2 | –7,9* |
| АЗИЛ/АМ | 8,9* | — | 4,7# | 2,8 | 1,7 | 10,1* | 1 |
| ВАЛ/АМ | 4,2** | –4,7# | — | –1,9 | –3 | 5,4## | –3,7### |
| ИРБ/АМ | 6,1* | –2,8 | 1,9 | — | –1,1 | 7,3* | –1,8 |
| КАН/АМ | 7,2*** | –1,7 | 3 | 1,1 | — | 8,4^ | –0,7 |
| ЛОЗ/АМ | –1,2 | –10,1* | –5,4## | –7,3* | –8,4^ | — | –9,1* |
| ОЛМ/АМ | 7,9* | –1 | 3,7### | 1,8 | 0,7 | 9,1* | — |
Примечание. *– p<0,0001; ** — p=0,0003; *** — p=0,0011; # — p=0,0128; ## — p=0,0072; ### — p=0,0013; ^– p=0,0023. АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.
Рис. 5. Результаты сетевого метаанализа, выполненного для сравнения эффективности сочетанного применения определенного БРА и амлодипина по сравнению с изолированным применением амлодипина (контроль — амлодипин 5 или 10 мг) на уровень «офисного» САД в конце наблюдения.
Comparison — сравнение, АЗИЛ — азилсартан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, КАН — кандесартан, ЛОЗ — лозаратан; АМ– амлодипин.
Результаты расчета значений областей под кумулятивным рангом (Surface Under the Cumulative RAnking curve, SUCRA) для показателя среднего снижения «офисного» САД при сочетанном приеме БРА и амлодипина в конце наблюдения по сравнению (контроль — амлодипин 5 или 10 мг), представлены на рис. 6.
Рис. 6. Результаты расчета значений SUCRA для показателя среднего снижения «офисного» САД при сочетанном приеме БРА и амлодипина в конце наблюдения по сравнению с приемом амлодипина по 5 или 10 мг 1 раз в сутки (контроль).
Полученные результаты сетевого метаанализа свидетельствовали также о преимуществах применения сочетанной терапии БРА и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином по показателю частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. Основные результаты сетевого метаанализа, выполненного для оценки частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. при применении сочетанной терапии БРА и амлодипином (по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки). Результаты такого анализа представлены в табл. 3.
Таблица 3. Отношение шансов для показателя частоты достижения целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. при применении сочетанной терапии БРА и амлодипина по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки
| Группа | АМ | АЗИЛ/АМ | ВАЛ/АМ | ИРБ/АМ | КАН/АМ | ЛОЗ/АМ | ОЛМ/АМ | ТЕЛМ/АМ |
| АМ | — | 0,32 (0,21—0,47) | 0,63 (0,52—0,76) | 0,37 (0,22—0,62) | 0,32 (0,18—0,57) | 0,91(0,36—2,29) | 0,39 (0,29—0,51) | 0,39 (0,28—0,52) |
| АЗИЛ/АМ | 3,15 (2,13—4,66) | — | 1,99 (1,29—3,07) | 1,15 (0,60—2,22) | 1 (0,50—2,01) | 2,85 (1,04—7,80) | 1,22 (0,76—1,98) | 1,22 (0,74—2,00) |
| ВАЛ/АМ | 1,58 (1,31—1,91) | 0,5 (0,33—0,78) | — | 0,58 (0,33—1,01) | 0,5 (0,27—0,93) | 1,44 (0,56—3,69) | 0,62 (0,44—0,86) | 0,61 (0,43—0,88) |
| ИРБ/АМ | 2,73 (1,62—4,63) | 0,87 (0,45—1.67) | 1,73 (0,99—3,02) | — | 0,87 (0,40—1,90) | 2,48 (0,85—7,19) | 1,06 (0,59—1,93) | 1,06 (0,58—1,94) |
| КАН/АМ | 3,15 (1,76—5,64) | 1,00 (0,5—2,02) | 1,99 (1,08—3,67) | 1,15 (0,53—2,53) | — | 2,86 (0,96—8,53) | 1,23 (0,64—2,34) | 1,22 (0,63—2,35) |
| ЛОЗ/АМ | 1,1 (0,44—2,78) | 0,35 (0,13—0,96) | 0,7 (0,27—1,79) | 0,40 (0,14—1,17) | 0,35 (0,12—1,04) | — | 0,43 (0,16—1,13) | 0,43 (0,16—1,13) |
| ОЛМ/АМ | 2,57 (1,95—3,39) | 0,82 (0,51—1,32) | 1,62 (1,96—2,27) | 0,94 (0,52—1,70) | 0,81 (0,43—1,55) | 2,33 (0,89—6,12) | — | 0,99 (0,66—1,50) |
| ТЕЛМ/АМ | 2,59 (1,91—3,51) | 0,82 (0,5—1,35) | 1,63 (1,14—2,34) | 0,95 (0,52—1,74) | 0,82 (0,43—1,58) | 2,35 (0,89—6,22) | 1,01 (0,67—1,52) | — |
Примечание. Данные представлены как отношение шансов и 95% ДИ. АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.
Таким образом, полученные результаты метаанализа свидетельствуют о более выраженном снижении САД при сочетанном применении азилсартана и амлодипина по сравнению с изолированным приемом амлодипина (по 5 или 10 мг 1 раза в сутки). Такие преимущества комбинированной антигипертензивной терапии при сочетании азилсартана с амлодипином были более выраженными, чем при сочетанном применении других БРА с амлодипином. Более того, по данным сетевого метаанализа, указанные преимущества сочетанного приема БРА с амлодипином при использовании в качестве БРА азилсартана были статистически значимо более выраженными, чем при применении в составе терапии валсартана или лозартана.
Для сочетанного применения азилсартана и амлодипина, по данным расчета значений SUCRA, установлен наиболее высокий рейтинг (0,91), который был выше такового для сочетанного приема олмесартана и амлодипина (0,80). Данные представлены в табл. 4. Гетерогенность результатов исследований, включенных в метаанализ, в этом анализе оценивается как отсутствующая и незначимая; маловероятно наличие публикационных смещений.
Таблица 4. SUCRA для числа пациентов с ответной реакцией на терапию комбинацией сартан+амлодипин или амлодипином (5 или 10 мг) по критерию снижения АД до уровня ниже 140/90 мм рт.ст.
| Группа | SUCRA |
| АЗИЛ/АМ | 0,82 |
| КАН/АМ | 0,79 |
| ИРБ/АМ | 0,68 |
| ТЕЛМ/АМ | 0,64 |
| ОЛМ/АМ | 0,62 |
| ВАЛ/АМ | 0,26 |
| ЛОЗ/АМ | 0,14 |
| АМ | 0,06 |
Примечание: АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, ЛОЗ — лозартан; КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.
Сравнительная оценка безопасности исследуемой антигипертензивной терапии
Безопасность антигипертензивной терапии оценивали в 19 из 22 исследований [18—23, 24—34, 36, 38, 39]. Соответственно, в отчетах о 3 РКИ [23, 35, 37] не были представлены данные об оценки безопасности. Отношения рисков для развития НЯ при применении сочетанной терапии БРА с амлодипином по сравнению с изолированным приемом амлодипина по 5 или 10 мг в сутки представлены в табл. 5. Таким образом, полученные результаты свидетельствовали о том, что несмотря на более высокую антигипертензивную эффективность сочетанного приема азилсартана и амлодипина, такая терапия не отличалась по частоте развития нежелательных явлений как от сочетанного приема других БРА с амлодипином, так и по сравнению с монотерапией амлодипином.
Таблица 5. Отношение рисков развития НЯ на фоне приема комбинации саратан+амлодипин (контроль — амлодипин доза 5 или 10 мг)
| Группа | АМ | АЗИЛ/АМ | ВАЛ/АМ | ИРБ/АМ | КАН/АМ | ЛОЗ/АМ | ОЛМ/АМ | ТЕЛМ/АМ |
| АМ | — | 1,01 (0,80—1,28) | 1,08 (0,96—1,22) | 0,97 (0,57—1,68) | 1,15 (0,77—1,73) | 1,19 (0,76—1,86) | 0,69 (0,53—0,89) | 1,42 (0,98—2,07) |
| АЗИЛ/АМ | 0,99 (0,78—1,24) | — | 1,07 (0,82—1,39) | 0,96 (0,53—1,73) | 1,13 (0,71—1,81) | 1,17 (0,70—1,94) | 0,68 (0,48—0,96) | 1,4 (0,90—2,18) |
| ВАЛ/АМ | 0,92 (0,82—1,04) | 0,94 (0,72—1,22) | — | 0,9 (0,51—1,57) | 1,06 (0,69—1,62) | 1,1 (0,69—1,75) | 0,64 (0,48—0,85) | 1,32 (0,89—1,95) |
| ИРБ/АМ | 1,03 (0,60—1,77) | 1,04 (0,58—1,88) | 1,11 (0,64—1,94) | — | 1,18 (0.60—2,33) | 1,22 (0,60—2,47) | 0,71 (0,39—1,29) | 1,46 (0,76—2,83) |
| КАН/АМ | 0,87 (0,58—1,31) | 0,88 (0,55—1,41) | 0,94 (0,62—1,44) | 0,85 (0,43—1,67) | — | 1,03 (0,56—1,89) | 0,60 (0,37—0,97) | 1,24 (0,71—2,15) |
| ЛОЗ/АМ | 0,84 (0,54—1,32) | 0,85 (0,51—1,42) | 0,91 (0,57—1,46) | 0,82 (0,40—1,66) | 0,97 (0,53—1,78) | — | 0,58 (0,35—0,98) | 1,2 (0,67—2,16) |
| ОЛМ/АМ | 1,45 (1,12—1,88) | 1,47 (1,04—2,0-8) | 1,57 (1,18—2,09) | 1,41 (0,77—2,58) | 1,67 (1,03—2,70) | 1,72 (1,02—2,89) | — | 2,07 (1,31—3,25) |
| ТЕЛМ/АМ | 0,7 (0,48—1,08) | 0,71 (0,46—1,11) | 0,76 (0,51—1,13) | 0,68 (0,35—1,32) | 0,81 (0,46—1.40) | 0,83 (0,46—1,50) | 0,48 (0,31—0,76) | — |
Примечание: АЗИЛ — азилсартан, ЛОЗ — лозаратан, ВАЛ — валсартан, ИРБ — ирбесартан, ОЛМ — олмесартан, ТЕЛМ — телмисартан, КАН — кандесартан, АМ — амлодипин.
Обсуждение
Выбор эффективной комбинированной антигипертензивной терапии всегда был одним из важных условий достижения целевых уровней САД [13]. Изменение новых, практически универсальных целевых уровней АД в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов по лечению повышенного АД и АГ (САД до 120—129 мм рт. ст. с указанием уровня 120 мм рт. ст. как оптимальной точки диапазона) стало дополнительным основанием на всех этапах терапии, в том числе и на начальном, использовать наиболее эффективные АГП [1].
Результаты анализа ключевых исследований по оценке эффективности антигипертензивных препаратов свидетельствовали о том, что для достижения целевых уровней АД необходимо применение 3—4 препаратов, относящихся к разным классам [14]. В такой ситуации особенно важно, чтобы компоненты комбинированной АГТ включали наиболее эффективные антигипертензивные препараты. Еще в 2014 г. H. Makani и соавт. [15] опубликовали результаты метаанализа, которые свидетельствовали о том, что применение лозартана в дозах 25, 50 или 100% от максимальной дозы статистически значимо менее эффективно для снижения САД по сравнению с другими БРА. На основании полученных данных авторы сделали вывод о необходимости в АГТ использовать более мощные БРА.
Ранее были получены данные, которые позволяли предположить, что применение азилсартана как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии имеет преимущества по сравнению с другими блокаторами ренин-ангиотензинной системы [16, 17]. Однако до настоящего времени не был выполнен метаанализ, в ходе выполнения которого оценивали сравнительную антигипертензивную эффективность применения азилсартана и других БРА в сочетании с амлодипином. Таким образом, выполненный сетевой метаанализ дополняет доказательную информацию об эффектах азилсартана в составе комбинированной терапии.
Ограничения исследования
Ограничения данного систематического обзора и сетевого метаанализа в первую очередь обусловлены недостатками, характерными для любых непрямых сравнений. Кроме того, для наиболее полного использования доказательной информации авторами было решено наряду с РКИ включить в анализ и одно наблюдательное исследование, хотя ограничение анализа только РКИ вряд ли повлияло бы в целом на результаты сетевого метаанализа.
Полученные в ходе выполнения систематического обзора и сетевого метаанализа данные позволяют предположить, что в современных условиях необходимости достижения более низких целевых уровней сочетанное использование азилсартана и амлодипина позволит достичь целевого уровня АД у существенно большего числа пациентов. Более широкое использование такой терапии особенно актуально в популяции лиц с сахарным диабетом и хронической болезнью почек, при которых обычно труднее добиться достижения целевых уровней САД. Кроме того, подтверждение хорошей переносимости сочетанного приема азилсартана и амлодипина позволяет считать обоснованным применение такой АГТ у пациентов пожилого и старческого возраста, при лечении которых теперь рекомендуют в целом такие же целевые уровни САД как и для более молодых пациентов с АГ.
Выводы
1. Результаты систематического обзора и сетевого метаанализа свидетельствуют о более высокой антигипертензивной эффективности по влиянию на уровень САД сочетанного применения азилсартана и амлодипина по сравнению как с сочетанным приемом других БРА, так и с монотерапией амлодипином.
2. При сравнении эффективности между группой сочетанного приема азилсартана и амлодипина и сочетанным приемом валсартана и амлодипина, лозартана и амлодипина, а также монотерапии амлодипином различия достигали уровня статистической значимости.
3. Несмотря на более высокую антигипертензивную эффективность сочетанного приема азилсартана и амлодипина, такая терапия не отличалась по безопасности как от сочетанного приема других БРА с амлодипином, так и от монотерапии амлодипином.
Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм», но это не повлияло на результаты систематического обзора и мнение авторов. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.