Левосимендан относится к новому классу негликозидных кардиотонических средств, которые, в отличие от «классических» инотропных препаратов, увеличивают сократимость миокарда без увеличения содержания кальция и циклического аденозинмонофосфата внутри клетки. Левосимендан повышает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию, за счет чего увеличивается сила сокращений сердца без увеличения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, препарат открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышечных клетках сосудов, в результате чего происходит расширение вен, артерий, включая коронарные, что является основой снижения пред- и посленагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения и увеличения коронарного кровотока [10, 13].

Данные о применении левосимендана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и использовании препарата в кардиохирургической практике находятся в стадии накопления. Хотя в ранних клинических исследованиях показано улучшение выживаемости при применении левосимендана по сравнению с добутамином у пациентов с ХСН с низким сердечным выбросом и левожелудочковой недостаточностью после инфаркта миокарда [4, 11, 15], в двух последующих крупных клинических исследованиях не подтверждено преимущество препарата по сравнению с плацебо и добутамином [9, 12]. Противоречивые результаты могут быть обусловлены гетерогенностью исследуемых популяций, включавших пациентов с декомпенсацией ХСН и впервые возникшей острой сердечной недостаточностью, а также пациентов с различной степенью выраженности ХСН, различиями в клинической практике, в том числе по срокам начала терапии левосименданом [14]. Недавний метаанализ 45 рандомизированных контролируемых исследований с участием 5480 пациентов [7] должен разрешить сомнения о благоприятном влиянии препарата на выживаемость: в этом исследовании общая летальность составила 17,4% у пациентов, получавших левосимендан, и 23,3% в контрольной группе, причем снижение летальности подтвердилось при сравнении с плацебо и с добутамином. Следует отметить, что преимущество препарата показано в исследованиях у кардиохирургических и у кардиологических пациентов.

Тем не менее сохраняются мнения о неоднородности результатов терапии левосименданом [6]. Выявление подгрупп пациентов, в которых ответ на терапию левосименданом будет наиболее выраженным, имеет огромное значение. Кроме того, остается нерешенным вопрос о времени применения левосимендана в терапии пациентов с ХСН.

Цель настоящей работы — оценка степени изменения различных параметров гемодинамики, показателей функции левого желудочка (ЛЖ) и концентрации мозгового натрийуретического пептида у пациентов с ХСН после инфузии левосимендана, а также исследование корреляции между этими показателями до инфузии препарата и после нее и зависимость изменения параметра после терапии от eго исходного уровня.

В исследование включены 77 пациентов (63 мужчины, 14 женщин, средний возраст 48,7±14,0 года) с ХСН и исходно низкими резервами миокарда, фракция изгнания (ФИ) ЛЖ до инфузии препарата составляла 28,3±9,4%. Причиной развития ХСН у обследуемых были дилатационная кардиомиопатия — у 39 (51%), ишемическая болезнь сердца (постинфарктный кардиосклероз, ишемическая кардиомиопатия) — у 34 (44%) и приобретенные клапанные пороки сердца — у 4 (5%).

Всем пациентам инфузию левосимендана (Симдакс, «Orion Pharma», Финляндия) проводили в рамках подготовки к хирургическому вмешательству (за 2—4 сут). Инфузию левосимендана осуществляли со скоростью 0,05—0,5 мкг/кг/мин, которую корригировали в зависимости от изменения артериального давления (АД) пациента. Таким образом, длительность введения полной дозы (12,5 мг) зависела от индивидуальной скорости инфузии препарата. Рекомендуемое в инструкции предварительное болюсное введение левосимендана в дозе 6—12 мг/кг не применяли.

До, во время и после инфузии левосимендана с помощью прикроватного монитора Nyhon Kohden BSM 4113K оценивали параметры системной гемодинамики — АД, измеряемое через канюлю в лучевой артерии, частоту сердечных сокращений (ЧСС), анализ аритмий. До и после введения препарата с помощью трансторакального эхокардиографического исследования на аппарате Philips HD 11XE измеряли давление в легочной артерии (ДЛА), конечный систолический объем (КСО), конечный диастолический объем (КДО), ударный объем (УО), ФИ ЛЖ. До начала и после окончания инфузии левосимендана на аппарате Abbot Architect 2000i хемилюминисцентным методом определяли концентрацию мозгового натрийуретического пептида В типа (BNP) как маркера степени выраженности сердечной недостаточности. Для оценки влияния левосимендана на изучаемые параметры у разных пациентов разницу между максимальным и минимальным значением каждого показателя в выборке делили на 3. Затем рассчитывали процентное соотношение больных с выраженным, умеренным и незначительным изменением каждого из показателей в ответ на инфузию препарата.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 8.0. Сравнение двух зависимых групп (до и после инфузии препарата) выполняли с помощью непараметрического критерия Вилкоксона, различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для оценки корреляции между различными параметрами до введения препарата и их уровнем и изменением после инфузии применяли непараметрический анализ по Спирмену, коэффициент корреляции считали статистически значимым при p<0,05.

Левосимендан положительно влиял на параметры гемодинамики: инфузия левосимендана приводила к статистически значимому увеличению ФИ ЛЖ на 12% (p=0,01), УО ЛЖ увеличился на 21% по сравнению с исходным уровнем (p<0,001). После инфузии препарата среднее ДЛА (ДЛАср.) статистически значимо снизилось на 12% (p<0,001). Улучшение функции миокарда ЛЖ подтверждалось статистически значимым уменьшением КСО ЛЖ на 11% (p<0,003). После инфузии препарата мы отметили статистически значимое уменьшение концентрации BNP на 37% (p<0,001).

Однако эффекты левосимендана были неоднородными для разных показателей. Мы заметили, что среди всех оцененных параметров левосимендан оказывал наиболее выраженное влияние на изменение ДЛА: выраженная положительная динамика отмечена у 14,5% пациентов, умеренная положительная — у 79%, и только у 6,5% пациентов эффект левосимендана был незначительным или отсутствовал. Следующим по степени выраженности было влияние препарата на ФИ: 13,4 и 64,2% пациентов с выраженной и умеренной положительной динамикой соответственно. Напротив, влияние левосимендана на концентрацию BNP было менее выраженным и менее однородным: умеренное снижение концентрации отмечено у 45,4% пациентов, у 47% эффект был незначительным и у 7,6% показана хорошая положительная динамика после инфузии препарата (рис. 1).

При корреляционном анализе нами получены следующие статистически значимые результаты: отрицательная сильная корреляция между исходным ДЛА и его изменением после инфузии левосимендана (r=-0,65; p<0,01); отрицательная корреляция между исходной концентрацией BNP и ее изменением после введения препарата (r=-0,53; p<0,01); для КДО и КСО отмечены менее сильные, но статистически значимые корреляции исходных значений со степенью изменения этих показателей после введения левосимендана (r=-0,46 и r=-0,48 соответственно; p<0,05) (рис.2).

Эти данные указывают, что показатели гемодинамики после инфузии препарата улучшаются в большей степени у пациентов с исходно лучшим состоянием систолической и диастолической функции сердца и менее выраженной сердечной недостаточностью. Данный факт свидетельствует в пользу более раннего начала лечения левосименданом пациентов данной категории.

В нашей работе подтверждено положительное влияние левосимендана на параметры гемодинамики и концентрацию BNP у кардиохирургических больных с ХСН, что совпадает с результатами других исследований [1, 2, 8].

Оценка результатов введения левосимендана позволяет выделить группы пациентов с различным ответом на терапию. Хороший эффект инфузии препарата отмечен у 14,5% пациентов по изменению ДЛА, у 13,4% — по динамике ФИ ЛЖ и у 7,6% — по уменьшению концентрации BNP. Выраженная или умеренная положительная динамика в ответ на введение левосимендана может свидетельствовать о сохранившихся резервных способностях сердечной мышцы, и, следовательно, о более высокой выживаемости и более благоприятном прогнозе при проведении кардиохирургических операций с сохранением собственного сердца. Напротив, отсутствие эффекта терапии левосименданом может указывать на неблагоприятные исходы ремоделирующих операций, необходимость использования вспомогательных методов кровообращения и в перспективе — трансплантации сердца.

Следует отметить ряд исследований, в которых пытались определить независимые прогностические факторы отдаленных результатов у пациентов с острой декомпенсацией ХСН, получавших левосимендан. Так, в работе [3] среди исходных характеристик пациентов и процентных изменений параметров после инфузии левосимендана (функциональный класс ХСН по классификации NYHA, BNP, ФИ ЛЖ, отношение E/e и время замедления пика Е) только процентное снижение концентрации BNP было статистически значимым прогностическим фактором выживаемости. В исследовании [5] показано, что у пациентов с декомпенсированной ХСН выраженное снижение концентрации BNP после терапии левосименданом (уменьшение ≥35% через 48 ч после инфузии) было связано с отсутствием летальных исходов и повторных госпитализаций в течение 6 мес. Однако в имеющейся литературе не найдено исследований по оценке прогностического значения ответа на терапию левосименданом у пациентов перед кардиохирургическими операциями, следовательно, требуется дальнейшее изучение влияния препарата на течение послеоперационного периода и выживаемость у таких пациентов.

При изучении результатов применения левосимендана мы отметили важную зависимость эффективности терапии от исходных показателей систолической и диастолической функции сердца, ДЛА и степени выраженности сердечной недостаточности. Статистически значимые корреляции для изменения КСО, КДО, ДЛА и BNP указывают на более высокую эффективность препарата при исходно менее выраженной сердечной недостаточности. Следовательно, наши результаты подтверждают необходимость своевременного начала терапии ХСН.

1. Непосредственный эффект левосимендана целесообразно оценивать по динамике ДЛА, снижение которого обусловлено 2 факторами: улучшением насосной функции сердца и прямым вазодилатирующим влиянием.

2. Более выраженная эффективность препарата у пациентов с сердечной недостаточностью умеренной степени тяжести свидетельствует в пользу раннего начала лечения левосименданом.

3. У кардиохирургических больных левосимендан можно применять в качестве фармакологического теста, позволяющего оценить функциональные резервы миокарда и определить хирургическую тактику — выполнение ремоделирующей операции с сохранением собственного сердца, трансплантации сердца или использование вариантов искусственного сердца.