Тактика ведения и лечение больных с фибрилляцией предсердий (ФП) в клинической практике считается сложной задачей, врачу приходится постоянно сталкиваться с решением выбора стратегии, методов лечения ФП с использованием одного или сочетанием нескольких антиаритмических препаратов (ААП) [1, 2].

После того как появились доказательства основной роли эктопии из легочных вен (ЛВ) в индукции и поддержании ФП [3], одним из стандартизированных радикальных подходов инвазивного лечения пароксизмальной формы ФП стала катетерная изоляция устьев ЛВ [4]. Одним из актуальных вопросов, связанных с данной операцией является ведение больных в послеоперационном периоде, особенно раннем, который осложняется частыми рецидивами предсердных тахиаритмий (ПТ), после циркулярной радиочастотной абляции (РЧА) устьев ЛВ ПТ наблюдаются у 29—45% больных в первые 3 мес наблюдения [5, 6].

В 50% всех аритмий, диагностируемых после аблации, индуцируются новые, впервые возникшие регулярные ПТ, большинство которых локализуются в левом предсердии (ЛП) и обычно протекают с утяжелением клинической симптоматики [6]. Механизмы патогенеза ПТ в раннем послеоперационном периоде имеют новые свойства, связанные с воспалительной реакцией предсердной ткани на термическое повреждение и возбуждение автономной нервной системы в ЛП, поэтому эффективность ААП будет отличаться в данном периоде от такого же до операции. С учетом развития новых патогенетических факторов аритмии в раннем послеоперационном периоде катетерной изоляции устья ЛВ на сегодняшний день известны ограниченные данные о рациональной антиаритмической терапии (ААТ) для эффективной и безопасной профилактики ПТ в данном периоде [5].

Цель исследования — изучить комплексный подход в наблюдении и медикаментозной терапии с оценкой эффективности и безопасности в монотерапии ААП: по классификации E. Williams IС класса — пропафенона (Пропанорм, ПРО. МЕД. ЦС Прага), III класса — соталола и IV класса — верапамила в сравнении с группой контроля без ААП для предупреждения рецидивов ФП и/или развития новых ПТ в раннем и позднем послеоперационном периоде катетерной изоляции устьев ЛВ.

В данной публикации обсуждаются полученные результаты эффективности ААП: IС класса пропафенона, III класса соталола и IV класса верапамила для предупреждения рецидивов ФП и новых регулярных ПТ в раннем послеоперационном периоде катетерной изоляции устьев ЛВ у пациентов с пароксизмальной формой ФП без органической патологии сердца.

Исследование ПРУФ (Профилактика Рецидивов предсердных тахиаритмий в послеоперационном периоде катетерной изоляции Устьев легочных вен у пациентов с пароксизмальной формой Фибрилляции предсердий) является проспективным, сравнительным, открытым, рандомизированным с использованием группы контроля. Для участия в исследовании пациенты должны были подписать форму «Добровольного информированного согласия» на участие в нем и соответствовать всем критериям включения и не иметь критериев исключения.

Основные критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте 25 лет и более, страдающие пароксизмальной формой ФП, без органической патологии сердца и с достижением конечной точки катетерной изоляции устьев ЛВ, создание полного двунаправленного блока проведения в зоне воздействия.

Критериями исключения из исследования являлись: перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) или другая выраженная органическая патология сердца, выполненные РЧА и криобаллонная аблация (КБА) устьев ЛВ ранее, вне данного протокола.

Материал, методы и дизайн исследования ПРУФ подробно освещались в предыдущих публикациях [7].

Дизайн исследования. Если пациент соответствовал критериям включения и отсутствовали критерии исключения, рандомизация происходила в день проведения катетерной РЧА/КБА устьев ЛВ, после эффективно проведенной процедуры.

Технология катетерных аблаций. Венозный доступ осуществлен по методике Сельдингера. Доступ в ЛП выполнен транссептальной пункцией с применением внутрисердечного эхокардиографического датчика AcuNav («Siemens»). Процедуру РЧА устьев ЛВ выполняли по классической методике, предложенной M. Haissaguerre, с использованием диагностического многополюсного катетера Lasso («Biosense-WebsterIne, DiamondBar», CA). Антральную циркулярную изоляцию устьев ЛВ выполняли катетером с открытым ирригационным контуром при параметрах аблации: 44С, 35 Вт, скорость орошения 17 мл в минуту, продолжительность аппликации в каждой точке 40 с. Процедура ограничивалась циркулярной изоляцей ЛВ, дополнительные линии в ЛП не выполнялись.

КБА устьев ЛВ выполняли с использованием криобаллона ArcticFront («Medtronic», США) диаметром 28 мм. Для регистрации электрической активности в ЛВ был использован диагностический катетер Achieve («Medtronic», США). Продолжительность криоаппликации в каждой вене составила 300 с, 2—3 аппликации в каждой вене (до достижения критериев изоляции). Конечной точкой циркулярной изоляции ЛВ была верификация блокады проведения атриовенозной электрической активности.

После катетерной изоляции ЛВ 112 пациентам выполнена подкожная имплантация петлевого регистратора кардиограммы RevealXT («Medtronic Inc.», США) в левой парастернальной области. Параметры детекции ФП были автоматическими и основаны на анализе нерегулярного интервала R—R. После операции пациентам предоставляли активирующее устройство, позволяющее сохранять данные ЭКГ во время симптомов.

Катетерная изоляция устья ЛВ считалась эффективной при отсутствии рецидивов любых форм ПТ длительностью более 30 с после «слепого» периода (первые 3 мес): после отмены ААП на 3-м месяце наблюдения — абсолютная эффективность, на фоне продолжения приема ААП — клиническая эффективность и субъективное улучшение самочувствия пациента по результату опросника.

Методы верификации ПТ:

— дневник пациента;

— электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях;

— 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ);

— 112 больным была имплантирована система подкожного кардиомонитора.

При дифференциальном анализе аритмий учитывали только устойчивые тахиаритмии длительностью более 30 с. ПТ разделяли на рецидивы ФП (нерегулярный предсердный и желудочковый цикл) и ПТ с регулярным предсердным циклом, куда входили пароксизмы типичного трепетания предсердий, нетипичного или левопредсердного трепетания и предсердные тахикардии.

При статистической обработке результатов исследования использовали программу Statistica 10.0. Количественные признаки будут описаны в виде m±SD. Статистическую значимость отличий, полученных в ходе исследования, оценивали с помощью непараметрических критериев Манна—Уитни, Пирсона χ² и точного критерия Фишера. Статистически значимыми будут считаться отличия, для которых значение р<0,05. Оценку эффективности хирургического вмешательства и исследуемых препаратов проводили методом вычисления отношения шансов (ОШ) и его доверительного интервала (ДИ) по методу Вулфа.

Пациенты (n=243) были рандомизированы путем конвертов после скрининга с учетом критериев включения и исключения и прошли наблюдение согласно протоколу исследования — 164 (67,49%) была проведена антральная РЧА устья ЛВ и 79 (32,51%) — КБА устья ЛВ, т. е. 2:1 соответственно. Из них 142 (58,44%) мужчины и 101 (41,56%) женщина в возрасте 25—79 лет (средний возраст — 56,09±10,14 года) с аритмическим анамнезом 4,48±2,6 года. В 1-ю группу рандомизирован 61 больной, которым был рекомендован верапамил ретард 240 мг/сут. Во 2-ю — 62 пациента и им назначен пропафенон 450—600 мг/сут. В 3-ю — 60 пациентов, рекомендован соталол 120—160 мг/сут и в 4-ю без назначения ААП — 60 пациентов. Значимых различий в базовых характеристиках: пол, возраст, длительность ФП, основная или сопутствующая патология, риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS₂VASc, параметры ЭхоКГ и сопутствующая терапия, между группами не было. Наблюдение за больными осуществляли минимально 365±10 сут.

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице.

Согласно протоколу исследования ПРУФ, 243 пациента прошли наблюдение в полном объеме. За год наблюдения после РЧА/КБА были получены следующие результаты: общая эффективность изоляции устья ЛВ после одного вмешательства составила 66,6% (n=162, 95% ДИ 61—72), 67,2% (n=123, 95% ДИ 60—74) на фоне ААТ и 65% (n=39, 95% ДИ 52—76) без ААТ (р=0,75). Эффективность в 1-й группе (верапамил) составила 65,5% (n=40, 95% ДИ 53—76), во 2-й (пропафенон) — 70,96% (n=44, 95% ДИ 59—81) и в 3-й (соталол) — 65% (n=39, 95% ДИ 52—76) соответственно. У 81 (33,4%) пациента после 3 мес наблюдения были выявлены ПТ, что указывало на неэффективность процедуры. На повторную операцию были направлены 62 (25,5%) больных.

За 3 мес наблюдения во всех группах в среднем провели 11,52±10,905 медикаментозных кардиоверсий (МК). За это время в 1-й группе (верапамил) было проведено 13,24±10,77 МК, в группе контроля (без ААП) — 12,35±11,04 МК соответственно (р=0,511); во 2-й группе (пропафенон) — 8,62±9,37 МК в сравнении с группой контроля — 12,35±11,04 МК (р=0,075); и в 3-й группе (соталол) — 11,93±12,02 МК в сравнении с группой контроля — 12,35±11,04 МК (р=0,665). Наименьшее среднее количество МК составило у больных, принимавших пропафенон, однако полученные отличия с группой контроля были статистически незначимыми (р=0,075). Полученные результаты МК в раннем послеоперационном периоде представлены на диаграмме форест-плот рис. 1, отражающей сопоставление групп с ААП и контрольной группы.

За первые 3 мес наблюдения во всех группах было проведено в среднем 0,839±1,44 электрических кардиоверсий (ЭК). В 1-й группе (верапамил) среднее количество ЭК за 3 мес наблюдения составило 1,016±1,74 и в группе контроля — 0,91±1,31 (р=0,607), во 2-й (пропафенон) — 0,40±1,03 против группы контроля — 0,91±1,31 (р=0,0096), что являлось статистически значимым отличием и в 3-й (соталол) — 1,033±1,52 против группы контроля — 0,91±1,31 (р=0,152). На рис. 2 представлена диаграмма форест-плот, где отражены результаты сравнения групп ААП и контрольной группы по ЭК в раннем послеоперационном периоде.

Среднее количество госпитализаций, связанных с нарушением ритма и проводимости сердца, за первые 3 мес составило 0,654±0,74 случаев. В 1-й группе (верапамил) 0,684±0,73 против группы контроля 0,894±0,88 (р=0,178), во 2-й — (пропафенон) — 0,447±0,57 против группы контроля — 0,894±0,88 (р=0,0016) и в 3-й группе (соталол) — 0,592±0,67 против группы контроля — 0,894±0,88 (р=0,044). Статистически значимые отличия между группами с ААТ и группой контроля без ААТ по среднему количеству госпитализаций были получены в группе, получавшей пропафенон и соталол.

При анализе подгруппы (n=112) с имплантированным кардиомонитором (ИКМ), который позволял непрерывно фиксировать симптомные и асимптомные нарушения ритма сердца, на первом месяце наблюдения были выявлены следующие результаты: только у 15 (13,4%) пациентов отсутствовали рецидивы ПТ, у 20 (17,86%) выявлены рецидивы ФП, у 12 (10,7%) — регулярные ПТ и у 65 (58%) на ИКМ были зарегистрированы рецидивы ФП и регулярные П.Т. На 2-м месяце: у 17 (15,2%) отсутствовала аритмия, рецидивы ФП — у 16 (14,2%), рецидивы регулярных ПТ — у 12 (10,7%) и сочетание ФП и регулярных ПТ — 67 (59,8%). На визите через 3 мес: у 24 (21,42%) пациентов аритмия отсутствовала, у 18 (16,07%) — ФП, у 10 (8,92%) — регулярные ПТ и у 60 (53,57%) — сочетание ФП и ПТ с регулярным предсердным циклом. На рис. 3 представлены фрагменты кардиограмм (КГ), зафиксированных на ИКМ с пароксизмами ПТ с регулярным предсердным циклом высокой градации.

При анализе дневников всех включенных в исследование пациентов и представленных ЭКГ с нарушениями ритма на 1-м месяце у 55 (22,63%) аритмии не было, у 28 (11,5%) — рецидивы ФП, у 21 (8,64%) — только ПТ с регулярным циклом и у 139 (57,2%) — сочетание разных типов П.Т. На 2-м месяце: у 62 (25,51%) отсутствовала аритмия, рецидивы ФП — у 41 (16,87%), рецидивы регулярных ПТ — у 15 (6,17%) и сочетание ФП и регулярных ПТ — у 125 (51,44%). На визите через 3 мес: у 84 (34,56%) пациентов аритмия отсутствовала, у 85 (34,97%) — ФП, у 7 (2,89%) — регулярные ПТ и у 67 (27,57%) — сочетание ФП и ПТ с регулярным предсердным циклом. На рис. 4 представлен фрагмент стандартной ЭКГ с рецидивом ПТ с регулярным предсердным циклом по типу левопредсердного трепетания.

Среднее количество симптомных пароксизмов ФП за первые 3 мес наблюдения составило 12,03±13,065, в 1-й группе (верапамил) 12,8±11,54 против группы контроля 15,65±16,87; р=0,72; во 2-й (пропафенон) — 9,30±11,22 против группы контроля без ААТ 15,65±16,87; р=0,032 и в 3-й (соталол) — 10,46±11,19 против группы контроля —15,65±16,87; р=0,10 соответственно. Значимые отличия с группой контроля по среднему количеству устойчивых пароксизмов ФП были получены только в группе, получавшей пропафенон.

Среднее количество симптомных, устойчивых ПТ с регулярным предсердным циклом за 3 мес наблюдения составило 7,49±10,35, в 1-й группе (верапамил) — 8,47±12,19 против группы контроля — 6,71±7,81; р=0,57; во 2-й (пропафенон) — 5,87±7,57 против группы контроля без ААТ — 6,71±7,81; р=0,40 и в 3-й группе (соталол) — 8,96±12,70 против группы контроля — 6,71±7,81; р=0,66 соответственно. Значимых отличий по количеству ПТ с регулярным предсердным циклом в группах не получено.

Полученные данные в исследовании ПРУФ по количеству симптомных и асимптомных ПТ с регулярным циклом ПТ соответствуют результатам большинству рандомизированных клинических исследований (РКИ), где новые, впервые возникшие регулярные ПТ составляют от 36 до 55% от всех аритмий [5, 8]. Большинство аритмий локализуются в ЛП и в связи с увеличением частоты желудочкового ответа на фоне проведения 2:1 или 1:1 ПТ обычно характеризуются выраженной клинической симптоматикой [9]. При выполнение сегментарной РЧА устья ЛВ, отдельно регулярные ПТ встречаются в 2,9% случаев, при выполнении циркулярной РЧА ПТ — в 4—8% случаев [9], при нанесении дополнительных линий воздействия в области крыши ЛП или митрального истмуса вероятность развития ПТ может достигать 24% [10].

Реже левопредсердные тахикардии встречаются после КБА изоляции ЛВ и постаблационные аритмии представлены рецидивами Ф.П. Это подтверждают результаты одноцентрового исследования E. Mikhaylov и соавт. [11] с обследованием 181 пациента после КБА. В послеоперационном периоде у 14 (8%) пациентов зарегистрированы регулярные П.Т. Аналогичные данные представлены в ретроспективном сравнительном исследовании J. Julio и соавт. [12]. При наблюдении 286 пациентов в послеоперационном периоде регулярные ПТ чаще возникали в группе пациентов после РЧА, чем после КБА (9,1% против 2,0%; p=0,028). Всего предсердные аритмии были зарегистрированы у 53 пациентов после РЧА и у 23 — после КБА (28,5% против 23,0%).

Однако некоторые исследования демонстрируют отсутствие существенной разницы между РЧА и КБА в возникновении регулярных ПТ. В ретроспективном исследовании [13] с участием 415 пациентов после РЧА и 215 пациентов после КБА, ПТ зарегистрированы у 52 пациентов (9,4 и 6,0% соответственно), из них у 4,8% пациентов после РЧА и у 2,8% после КБА.

Оценка эффективности ААТ на разные типы ПТ в раннем послеоперационном периоде в исследование ПРУФ изучалась впервые. В метаанализе 8 проведенных РКИ по применению ААТ (I и III класса, по классификации V. Williams) в послеоперационном периоде РЧА устья ЛВ рецидивы ПТ происходили в течение года наблюдения в группе с ААП в среднем до 30,7% и в группе без ААП до 33,8% (ОШ — 0,86, 95% ДИ 0,71—1,06; р=0,15) [14]. Влияние ААТ на исходы инвазивного лечения сопоставимы с результатами исследования ПРУФ, однако сравнение между ААП на эффективность предупреждения различных форм ПТ в данных РКИ не проводили.

Полученные нами данные демонстрируют, что использование ААТ в «слепом периоде» после катетерной изоляции ЛВ способствует улучшению клинического течения раннего послеоперационного периода, благодаря подавлению рецидивов ПТ, однако не оказывает существенного влияния на годовую эффективность самой операции. Лучшая клиническая эффективность для профилактики рецидивов ФП была подтверждена у пропафенона, и данный эффект связан со свойством ААП IC класса — блокадой быстрых Na-каналов, удлинением время проведения по синоатриальному узлу и предсердиям, с прямым мембранстабилизирующим действием на кардиомиоциты, предупреждающим пароксизмы ФП воспалительного генеза за счет термического повреждения предсердной ткани [1, 5]. Дополнительный β-адреноблокирующий эффект пропафенона клинически значимым для подавления активации автономной нервной системы в раннем послеоперационном периоде РЧА [2]. Однако ни один исследуемый ААП не доказал свою эффективность для профилактики регулярных ПТ, что подтверждает мнение о трудности контроля ритма посредством ААП данного типа аритмии и частой необходимости повторных вмешательств [15].

1. За первые 3 мес наблюдения после инвазивного лечения ФП, по данным исследования ПРУФ, в среднем возникали 7,49±10,35 ПТ с регулярным предсердным циклом, у 10,7% пациентов отдельно и 59,8% — в комбинации с ФП по данным непрерывного мониторирования ИКМ, который позволил регистрировать асимптомные и симптомные аритмии, и у 8,64% отдельно и 57,2% в сочетание с ФП, по данным дневника пациента.

2. Эффективность для предупреждения рецидивов ФП в раннем послеоперационном периоде статистически достоверно подтвердил только ААП IC класса — пропафенон (Пропанорм, ПРО. МЕД. ЦС Прага), снизив среднее количество развития пароксизмов ФП (р=0,032) и тем самым достоверно уменьшил необходимость ЭК (р=0,0096) и госпитализаций, связанных с нарушением ритма сердца (р=0,0016) при сравнении с группой контроля.

3. Ни один из исследуемых ААП не подтвердил эффективность для предупреждения рецидивов ПТ с регулярным предсердным циклом в раннем послеоперационном периоде изоляции устьев ЛВ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.