Эпидемиология и патогенез острой ишемии нижних конечностей

Авторы:
  • Г. В. Синявин
    Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского, Москва, Россия, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
  • И. А. Винокуров
    Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского, Москва, Россия, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
  • Г. В. Мнацаканян
    Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского, Москва, Россия, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
  • Ю. В. Белов
    Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского, Москва, Россия, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(4): 291-295
Просмотрено: 690 Скачано: 51

Острая ишемия — это резкое ухудшение (неполная ишемия) или же абсолютная остановка (тотальная, полная ишемия) основных функций регионарного кровотока: снабжения тканей кислородом, субстратами окисления и элиминации продуктов тканевого метаболизма из тканей. Сбой в работе этих процессов и определяется масштабным комплексом симптомов, которые в конечном счете приводят к грубым нарушениям функций органа. Распространенность острой ишемии нижних конечностей (ОИНК) приблизительно составляет 1:6000. Средняя доля оперативных вмешательств по поводу ОИНК достигает 10—16%. Эмболии и тромбозы на фоне артериальных стенозов и окклюзий развиваются примерно в 38 и 97% случаев соответственно, и в большинстве случаев требуют хирургической реконструкции кровотока. На артерии верхних и нижних конечностей приходится 25,3% в общей структуре эмболий [1—3].

По данным TASС II, распространенность ОИНК в экономически развитых странах составляет примерно 140 случаев на 1 млн населения ежегодно. На долю ОИНК тромботического генеза приходится около 40% случаев [4, 5].

К увеличению числа ампутаций при ОИНК предрасполагают «омоложение» атеросклеротического поражения сосудов, рост факторов риска возникновения подобной патологии и увеличение средней продолжительности жизни [6, 7].

Каковы основные причины острой тромбоэмбологенной ишемии конечностей? Очень часто на практике тяжело отметить доминирование какого-либо из факторов триады Вирхова, и именно поэтому острый артериальный тромбоз нельзя рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу. Эмболические осложнения могут являться следствием серьезной кардиальной патологии. На сердце как источник эмболии приходится около 95% случаев этого осложнения. За последние десятилетия структура кардиальной патологии претерпела некоторые изменения. Так, ревматическое поражение клапанов более не является превалирующим источником тромбоэмболии. Значительно выросли показатели заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе инфарктом миокарда (ИМ). Фибрилляция предсердий, которая является вторичной по отношению к ведущему заболеванию (чаще всего ИБС), становится детерминирующим фактором. В 10% случаев источником эмболии является поражение аорты и периферических артерий. По данным разных источников [5, 6], пристеночный тромб, развивающийся при остром ИМ, возникает в 11—20% случаев. Так или иначе, частота тромбоэмболий относительно небольшая и в общей сложности составляет примерно 2%. При И.М. передней стенки левого желудочка (ЛЖ) этот показатель достигает 6%, при этом эмболии значительно ухудшают прогноз. Летальность у таких пациентов составляет 33%. Другими важными факторами риска тромбоза периферических артерий могут явиться сердечная недостаточность и низкая фракция изгнания ЛЖ.

Согласно одному из крупнейших исследований, которое было проведено В.С. Савельевым и соавт. (1987) и включало свыше 1600 клинических случаев тромбоэмболии артерий конечностей, главным источником эмболов являются левые камеры сердца (95%), несколько реже — аорта, крупные артериальные магистрали, легочные вены. Наиболее часто фрагментированные тромбы являются препятствием кровотоку в артериях нижних конечностей: общая бедренная артерия — 46%, подвздошные артерии — 15%, подколенная артерия — 13%, бифуркация аорты — 8%, артерии голени — 3%. Гораздо реже поражаются артерии верхних конечностей: a. axillaris — 8%, a. brachialis – 6%, a. ulnaris и а. radialis — 1%. Острый артериальный тромбоз у возрастных пациентов в большинстве случаев возникает на фоне атеросклеротического поражения. Клинически он может проявляться в качестве первичной патологии на фоне асимптомной бляшки, имеющей признаки изъязвления, или как вторичный синдром на фоне длительного субокклюзионно-стенотического процесса. Для первичных острых тромбозов (42% случаев), которые клинически практически не отличаются от артериальных эмболий, характерно внезапное начало. Напротив, для вторичных острых тромбозов (62%) типичен менее острый дебют. В 2004 г. было опубликовано исследование, в котором приводился анализ более чем 2350 пациентов. Общая распространенность поражения периферических артерий составила 4,3%, у пациентов в возрасте 40—49 лет — 0,9%, 50—59 лет — 2,5%, 60—69 лет — 4,7%, у пациентов старше 69 лет — 14,5%. Интактный эндотелий обладает антикоагулятными свойствами, однако после воздействия различных биохимических и травматических факторов он утрачивает такую способность. Помимо гемодинамической перестройки, атеросклеротический процесс в сосудистой стенке ведет к ускорению пристеночного тромбообразования. Это сопровождается нарушением функционального состояния гемостаза, проявлением которого является редукция антикоагулянтных и фибринолитических свойств. В своих работах Е.И. Чазов [8] подчеркивал значимое ослабление продукции гепарина периваскулярно расположенными тучными клетками. Вместе с этим наблюдается повышенная толерантность плазмы к гепарину. А.И. Гpицюк [8] в своих работах отметил уменьшение скорости фибринолиза на фоне атеросклероза за счет снижения количества плазмина и увеличения уровня антиплазминов. В процессе образования пристеночных тромбов важную роль играет и разность потенциалов между тромбоцитами и эндотелием сосудистой стенки. Интактный эндотелий несет отрицательный заряд, который при повреждении меняется на положительный, а это в свою очередь способствует тромбообразованию. Немаловажно отметить и воздействие на разность потенциалов свободного гепарина, увеличивающего количество ионов с отрицательным зарядом в артериальной стенке [2, 6].

Острый тромбоз приводит в действие целый комплекс патологических процессов, в результате которых развивается синдром острой ишемии конечности. Возобновление кровотока в свою очередь также является причиной определенных функциональных нарушений, проявляющихся на локальном и системном уровнях [1, 4].

Цепочка патологических процессов в прогрессии повреждения мембранных структур представляет собой следующий ряд: сбой пропускной способности для одновалентных ионов на начальном этапе и далее для двухвалентных ионов и, наконец, невозможность осуществлять транспорт белков и других высокомолекулярных структур. Ишемическое повреждение и реперфузионные события на микроуровне приводят к тому, что калий покидает клеточное пространство, а натрий и вода начинают проникать внутрь клетки в неограниченном количестве, стремительно увеличивается поступление кальция в клетку, обостряется распад фосфолипидов мембран, осуществляется выход из клеток ферментов. Увеличение проницаемости мембран для ионов водорода обусловливает высвобождение последнего из клеток с последующим закислением крови и внеклеточного пространства, что в итоге приводит к развитию распространенного метаболического ацидоза. Коллапс в регуляции водно-электролитного баланса по причине перестройки состава ионов и повышения осмотического давления внутри клетки влечет за собой отек самой клетки и клеточных органелл. Последний способствует дальнейшему нарушению структуры мембран и провоцирует их разрыв, высвобождение содержащихся в органеллах химических соединений (осмотический шок). Начальным признаком ишемического воздействия является дисфункция мембран митохондрий (МХ) и саркоплазматического ретикулума (СПР) в отношении аккумуляции кальция, вследствие чего он перемещается в цитоплазму. При реперфузионных событиях количество кальция в МХ возрастает. Этот процесс определяется увеличением содержания кальция в цитолемме и более выгодным для МХ аккумулированием кальция, нежели продукцией аденозинтрифосфата (АТФ) [1, 6].

Уменьшение объемов или невозможность доставки кислорода в ткани влечет за собой перемены в способах образования, доставки и использования макроэргических фосфатов тканями. Это также приводит к аккумуляции продуктов неполного метаболизма и продуктов деградации, что обусловливает повреждение мембран. Первоначально нарушается активация анаэробного фосфорилирования глюкозы, ее окисление, что приводит к накоплению лактата. Происходит селективное ишемическое повреждение определенных функций клетки, которые обеспечиваются молекулами АТФ (АТФ-зависимые ионные насосы). Сборка адениловых нуклеотидов (АдН) в период реперфузии идет медленно и неполноценно, из-за чего продолжительно сохраняется энергетический дефицит, создаются токсичные продукты незавершенного метаболизма. Восстановление АТФ и АдН, а также адекватное распределение составляющих аденилатного ряда в постишемическом периоде зависят от тяжести ишемических расстройств и наличия составных компонентов для синтеза (АМФ). Наиболее убедительными предикторами восстановления функции органа в реперфузионном периоде являются отсутствие деградации АдН и способность повторно синтезировать АТФ. Кроме образования макроэргических фосфатов, во время ишемии нарушается распад АТФ [1, 2].

В отсутствие дефицита кислорода АТФ расщепляется до гипоксантина, который далее преобразуется в ксантин. В условиях ишемии ксантинолдегидрогеназа, которая регламентирует указанный процесс, преобразуется в ксантинолоксидазу, что приводит к накоплению гипоксантина. В реперфузионном периоде при возобновлении поступления кислорода гипоксантин с участием ксантиноксидазы трансформируется в ксантин, вырабатывается большое количество супероксид-ионов. По причине того, что поперечнополосатая мышечная ткань содержит небольшое количество ксантиноксидазы, главным ресурсом свободных радикалов при реперфузионном синдроме считаются клетки эндотелия и полиморфно-ядерные лейкоциты (ПМЯЛ) [2]. При наличии структур, имеющих в своем составе Fe+2, например лактоферрина, гемоглобина или трансферрина, супероксид-анионы и гидроген-пероксид начинают вступать в реакцию между собой с образованием гидроксил-ионов (так называемая реакция Хабер—Вейсса, катализатором которой служит Fe+2). Гидроксил-ионы являются причиной нарушения функции мембран эндотелиальных клеток через пероксидацию липидов, активируют хемотаксис нейтрофилов и благоприятствуют накоплению ПМЯЛ в миоцитах. В конечном итоге супероксид-анионы снижают уровень оксида азота, что провоцирует вазоконстрикторный эффект. При реакции оксида азота с супероксидом образуется еще более токсичный агент — пероксинитрит. В ходе липидной пероксидации активируется значительных пул медиаторов воспаления, а это приводит к агрегации тромбоцитов, стимуляции нейтрофилов и повышению проницаемости сосудистой стенки [9]. Свободные жирные кислоты, выполняющие роль субстрата в цикле трикарбоновых кислот (СЖК), при прекращении транспорта в клетку приводят к дефекту целостности внутриклеточных мембранных субъединиц посредством увеличения количества гидролизированных фосфолипидов мембран. В ишемический период стремительно уменьшается образование СЖК, и их синтез обеспечивается за счет интрацеллюлярного липолиза, в том числе фосфолиполиза. Активность фосфолипаз во время ишемии возрастает. Воздействие СЖК на гликолитические процессы метаболизма в условиях нормального содержания кислорода и его дефицита различно. При нормоксии отмечается относительная стабильность субстрата, а при гипоксии — усиление процессов гликолиза и нарастание энергетического дефицита (токсическое воздействие). Процессы липолиза и фосфолиполиза активно протекают как при ишемии, так и в период реперфузии. Роль простагландинов и тромбоксана (метаболитов СЖК) исключительно значима в патогенезе ухудшения коллатерального кровотока во время неполной ишемии, феномене no-reflow в начале реперфузии. Между количеством продуктов внутриклеточного липолиза и фосфолиполиза и их деструктивным эффектом прослеживается четкая взаимосвязь, по этой причине элиминация этих продуктов распада имеет большое значение [10]. Проходя через цепочку реакций липоксигеназного пути превращения, фосфолипаза А2 образует лейкотриен С4, последний служит основой для активации NO-синтетазы и увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Фосфолипаза А2, претерпев ряд преобразований циклооксигеназного пути, стимулирует тромбоксансинтетазу и главным образом отвечает за вазоконстрикторную функцию фактора активации тромбоцитов. Метаболические трансформации СЖК интенсифицируют перекисное окисление липидов (ПОЛ). В нормальных условиях процессы ПОЛ регламентируются прооксидантной и антиоксидантной системами. Встраиваясь в структуру мембран клеток, продукты перекисного окисления воздействуют на их физико-химические свойства. На ранних этапах, обеспечивая некоторую проницаемость билипидных мембран, процессы ПОЛ имеют адаптационный характер, упрощая функцию мембранных белков. Неконтролируемое увеличение интенсивности этих процессов приводит к патологической картине. На этапе реперфузии при распространенной ишемии происходит усугубление процессов ПОЛ. В период ишемии все клеточные реакции переходят на анаэробный путь окисления продуктов метаболизма. При продолжительной ишемии в начале реперфузионных процессов возникает относительная или абсолютная гипероксия, что само по себе оказывает отрицательное влияние на качество кровотока [1, 10].

На уровне органов воздействие активных форм кислорода, которые вырабатываются в процессе ишемии, бесспорно. Окончательное восстановление кислорода до воды требует определенных энергетических затрат по сравнению с реакциями неполного восстановления. Ишемия сопровождается стремительным возрастанием количества восстановленных транспортеров в митохондриальной цепи дыхания. Это приводит к состоянию, несколько схожему с процессами, происходящими в условиях медикаментозной блокады дыхательной цепи. Подобная ситуация благоприятствует потере электронов и неполному восстановлению кислорода. Доказано, что pH-зависимые системы образования свободных радикалов в митохондриях и микросомах становятся активными при ацидозе. Так, активность NADH-оксидазы, которая контролирует выработку кислорода и перекиси, увеличивается при ишемии и повреждении кардиомиоцитов. В условиях реперфузии ввиду неполного запуска цепи дыхания, продолжительного присутствия большого количества восстановленных транспортеров и относительной гипероксии атмосфера для продукции активных форм кислорода становится еще более благоприятствующей [1, 2, 10].

В постишемическом периоде запускается процесс реоксигенации тканей. Фагоциты в поврежденных тканях переходят в активное состояние и способствуют созданию активных форм кислорода. Воспалительный процесс обусловливается активацией лейкоцитов и может развиваться как на местном, так и на системном уровне. Локально он представляет собой выраженный отек и нарастание вторичного тканевого повреждения с явлениями функциональной недостаточности тканей. Системная воспалительная реакция сопровождается генерализованным повышением сосудистой проницаемости и лежит у истоков полиорганной недостаточности (ПОН). Моделирование локальной ишемии тканей с дальнейшей реперфузией показывает тенденцию к увеличению количества адгезивных лейкоцитов в условиях нормального кровотока. Под воздействием фактора некроза опухолей (ФНО-α) и интерлейкина-1 эндотелиоциты, нейтрофилы и тучные клетки образуют тканевой тромбоплаcтин (фактор III) и фактор активации тромбоцитов. За счет последних осуществляется агрегация тромбоцитов. Кроме того, ФНО-α снижает продукцию тромбомодулина и функциональность системы антикоагуляции, что в результате обеспечивает высокий уровень тромбогенной активности. Уменьшение эффективного просвета сосуда ввиду дисфункции и отека эндотелиального слоя, а также краевое расположение лейкоцитов и присутствие тромбоцитарно-лейкоцитарного конгломерата лежат в основе феномена no-reflow [1, 11].

В то же время феномен no-reflow способен запустить процессы вторичного тромбообразования. Кроме того, он препятствует воздействию токсинов, которые выходят из поврежденных клеток, на интактные ткани. Процессы тромбообразования и воспаления тесно взаимосвязаны между собой, что представляет собой особую биологическую ценность. При разрушении тканей вне зависимости от этиологии высвобождается масса соединений, обусловливающих значимые вторичные изменения в близлежащих интактных тканях с последующим воспалительным ответом [1, 6].

Через определенный период времени жидкость практически не способна пройти через интерстиций ввиду того, что лимфатические сосуды и ткани в области воспалительной инфильтрации заблокированы тяжами фибрина. Лейкоциты имеют важное значение в механизме феномена no-reflow. Как экзо-, так и эндогенные патологические факторы вызывают воспалительный ответ организма. В процессе реперфузии присутствие молекулярного кислорода способствует хемотаксису лейкоцитов к очагу повреждения. Нейтрофильные гранулоциты, консолидированные в полинуклеары, выступают в роли исполнителей процесса острого воспаления. Большая часть повреждений приходится на период реперфузии ввиду активации и инфильтрации нейтрофилами и воздействия последних на эндотелий сосудов. Для того чтобы свести к минимуму разрушение тканей, наиболее важным представляется возможность регулирования воздействия лейкоцитов на эндотелиальные клетки. Количество нейтрофилов значительно увеличивается как за счет возрастания пула пролиферирующих клеток, так и за счет мобилизации зрелых гранулоцитов. Также в отличие от всех других клеток организма нейтрофилы находятся в кровеносном русле очень непродолжительное время. Соответственно об интенсивности их пролиферации невозможно судить по численности нейтрофилов во внутрисосудистом пространстве. Только 50% от всех гранулоцитов обнаруживается в кровотоке, остальная половина реверсивно связывается с эндотелиальной стенкой микроциркуляторного русла. Именно эти пристеночные гранулоциты являются резервным пулом, который активизируется при воспалительном процессе. Их вовлеченность в реперфузионное повреждение тканей идентифицируется с помощью анализа миелопероксидазы. Этот фермент контролирует образование гипохлорной кислоты, обладающей сильными цитотоксическими свойствами. Уровень миелопероксидазы остается стабильным в течение всего времени ишемии, начинает возрастать примерно через 15 мин и достигает пиковых значений в течение 60 мин после реперфузии. Системная воспалительная реакция, представляющая потенциальную угрозу нормальному функционированию органов и переходящая в ПОН, — это основной фактор высокой смертности в клинической практике [1, 4, 11].

По предложению общества реаниматологов и пульмонологов США в начале 90-х годов XX века было принято решение о введении в практику термина «синдром системной воспалительной реакции» (ССВР). Уменьшение уровня альбумина в сыворотке крови, которое не является естественным для ССВР, типично для ПОН. Диспротеинемия также прогрессирует в этих условиях. Падение концентрации альбумина связано с нарушением барьерных свойств эндотелия и в свою очередь приводит к снижению онкотического давления крови. Последнее само по себе также способствует повышению проницаемости эндотелия. В итоге формируется порочный круг. У больных старшего возраста падение уровня альбумина в сыворотке крови дает возможность выявить угрозу развития ПОН. По данным ряда исследователей, у 30% пациентов старше 60 лет со смертельным исходом было обнаружено снижение уровня альбумина на 20 г/л [1, 6, 10].

В середине 90-х годов в клиническую практику было введено понятие «синдром компенсаторного противовоспалительного ответа» (CARS) как термин, противоположный по смыслу ССВР. Путем уменьшения выработки медиаторов воспаления и регуляции эффектов противовоспалительных медиаторов CARS сдерживает развитие ССВР, тем самым нормализуя функцию гемостаза. Чрезмерные или длительные процессы САRS приводят к формированию серьезной иммуносупрессии, что отражается на процессах репарации и иммунном ответе. Все вышеперечисленное в конечном итоге приводит к развитию ПОН. H. Haimovici [12] характеризовал ОИНК и реперфузию в качестве метаболического-мионефропатического синдрома. Такая характеристика объясняется тем, что в щелочной среде миоглобин проходит фильтрацию и элиминируется. Соответственно предпосылками для прогрессирования миоглобинурического нефроза являются ацидоз и миоглобинурия. Стремительное прогрессирование ишемической интоксикации приходится на период ранней реперфузии. В это время из эпицентра ишемии в кровеносное русло в больших количествах поступают продукты анаэробного пути обмена веществ, калий, миоглобин, некоторые биологически активные соединения и т. д. Комплекс изменений, возникающих вслед за восстановлением кровотока, можно определить как реперфузионный синдром. Наряду с этим в контексте сопутствующей патологии даже легкая форма реперфузионного синдрома способна вызвать грубые нарушения в работе витальных функций организма и его органов и привести к гибели больного [1].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Синявин Г.В. — https://orcid.org/0000-0002-0358-8968

Винокуров И. А. — https://orcid.org/0000-0003-0433-2523

Мнацаканян Г. В. — e-mail: cordestro@yandex.com, https://orcid.org/0000-0001-8402-4381

Белов Ю.В. — https://orcid.org/0000-0002-9280-8845

Автор, ответственный за переписку: Мнацаканян Г.В. — e-mail: cordestro@yandex.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Синявин Г.В., Винокуров И.А., Мнацаканян Г.В., Белов Ю.В. Эпидемиология и патогенез острой ишемии нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(4):291-295. https://doi.org/10.17116/kardio201912041

Список литературы:

  1. Соpока В., Нохpин С., Магамедов И. Основные механизмы остpой тpомбоэмбологенной ишемии нижних конечностей. Pоссийский биомедицинский жуpнал. 2015;16(4):12-14.
  2. Van D, Boesmans E, Defriagne J. Acute limb ischemia. Rev Med Liege. 2018;73(5-6):304-311.
  3. Дpожжин Е., Зоpькин А., Козлов А. Гибpидная тpомбэктомия пpи эмболии и окклюзии магистpальных аpтеpий нижних конечностей с использованием комплекса ANGIOJET. Вестник СуpГУ Медицина. 2016;2(28):13-18.
  4. Mahe G, Jaquinandi V. Diagnosis of lower limb peripheral artery disease. Presse Med. 2017;47(1):47-55. https://doi.org/10.1016/j.2017.09.021
  5. Михайлов И., Кунгуpцев Е., Ефименко П. Хиpуpгическое лечение больных с эмболией аpтеpий нижних конечностей и длительными сpоками ишемии. Каpдиология и сеpдечно-сосудистая хиpуpгия. 2013;4:33-36.
  6. Santistevan J. Acute Limb Ischemia. Emerg Med Clin North Am. 2017;35(4):889-909. https://doi.org/10.1016/j.emc.2017.07.006
  7. Байтингеp В., Соловцова И., Тимашов Е. Идеология нового патогенетического подхода к лечению аpтеpиальных окклюзий сосудов нижних конечностей. Вопpосы pекостpуктивной и пластической хиpуpгии. 2011;2(37):33-38.
  8. Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России. Российское научное общество кардиологов. Национальные рекомендации по ведению взрослых пациентов с аневризмами брюшной аорты и артерий нижних конечностей. Москва. 2011;140.
  9. Amin K, Wong J, Fildes J. Strategies to Reduce Ischemia Reрerfusion Injury in Vascularized Comрosite Allotransрlantation of the Limb. J Hand Surg Am. 2017;42(12):1019-1024. https://doi.org/10.1016/j.jhsa.2017.09.013
  10. Рaradis S, Charles A, Meyer A. Chronology of mitochondrial and cellular events during skeletal muscle ischemia-reрerfusion. American Journal of Рhysiology-Cell Рhysiology. 2016;310(11):C968-C982. https://doi.org/10.1152/ajрcell.00356.2015
  11. Halladin N, Ekeløf S, Alamili M. Lower limb ischaemia and reрerfusion injury in healthy volunteers measured by oxidative and inflammatory biomarkers. Рerfusion. 2014;30(1):64-70. https://doi.org/10.1177/0267659114530769
  12. Haimovici H. (n.d.). The Lower Extremity. Haimovici’s Vascular Surgery. 354-370. https://doi.org/10.1002/9780470755815.ch30