Острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в настоящее время объединены в понятие «венозный тромбоэмболизм» ввиду причинно-следственных связей [8].

Венозный тромбоэмболизм представляет серьезную не только медицинскую, но и социальную проблему из-за следующих негативных факторов. Во-первых, из-за огромного числа больных, страдающих этим заболеванием. Так, по данным В.С. Савельева [4], в России ежегодно регистрируется около 250 тыс. наблюдений тромбозов глубоких вен с развитием ТЭЛА у каждого третьего больного. При этом тромбоэмболические осложнения занимают третье место по частоте причин смерти среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и инсульта. Во-вторых, из-за большого количества рецидивов, которые, по данным Ю.Л. Шевченко и соавт. [6], развиваются в 21-34% наблюдений тромбоза глубоких вен и 15% наблюдений ТЭЛА. Ряд больных переносят в течение первых 5 лет несколько тромбоэмболических эпизодов. В-третьих, 45-95% больных, перенесших тромбоз глубоких вен, страдают декомпенсированными формами ХВН, что ведет в 75% наблюдений к стойкой утрате трудоспособности и огромным затратам на лечение [3].

Несмотря на внедрение миниинвазивных хирургических технологий профилактики и лечения венозного тромбоэмболизма (эндоваскулярные вмешательства, пликация и перевязка магистральных вен нижних конечностей, тромбэктомия), основным методом лечения остается антикоагулянтная терапия. Исследования, проведенные ранее как в нашей стране, так и за рубежом, доказали эффективность семидневной стартовой терапии гепарином в сочетании с 6-месячным лечением варфарином больных венозным тромбоэмболизмом [1, 2]. Варфарин признан «золотым стандартом» антикоагулянтной терапии.

В 2009 г. на XVI Всемирном конгрессе Международного союза флебологов было подчеркнуто, что в арсенале антитромботических препаратов появились новые генерации и возможности консервативной терапии венозных тромбозов значительно улучшаются [5]. Разработка новых оральных антикоагулянтов идет по двум направлениям. Во-первых, синтезированы ингибиторы фактора свертывания Ха (риваксобан, апикастран). Во-вторых, в клиническую практику начали внедряться ингибиторы фактора IIа, из которых наибольшее распространение получил дабигатран. После приема внутрь он быстро подвергается биотрансформации с образованием активной формы, которая специфически ингибирует тромбин, не только находящийся в плазме, но и встроенный в тромб [7, 9].

Сотрудники клиники приняли участие в международном исследовании RE-COVER по изучению эффективности и безопасности дабигатрана этексилата. Это рандомизированное исследование с двойной имитацией препарата и средств контроля в параллельных группах. В качестве препарата сравнения использован варфарин.

Цель исследования - сравнительная оценка эффективности и безопасности дабигатрана этексилата при лечении больных венозным тромбоэмболизмом.

Нами проведен анализ результатов комплексного обследования и лечения 55 больных венозным тромбоэмболизмом, находившихся на лечении в сосудистом отделении МУЗ ГКБ СМП Курска в 2006-2009 гг. Мужчин было 41 (74,5%), женщин - 14 (25,5%). Возраст больных колебался от 18 до 88 лет (в среднем 54,2±2 года). Средняя длительность заболевания до момента поступления составила 5,6±2,7 сут. Критериями включения в исследования были: одно- или двусторонний острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей с вовлечением проксимальных вен без ТЭЛА или в сочетании с ТЭЛА, возраст больных старше 18 лет, длительность заболевания не выше 2 нед, подписанное информированное согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, требующая немедленного проведения тромболизиса и постановки кава-фильтра; наличие противопоказаний к антикоагулянтной терапии; тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

При поступлении больным выполнялись рутинные клинические и биохимические анализы крови и мочи и ультразвуковое ангиосканирование венозной системы нижних конечностей на аппаратах Aloca-630 (Япония), Ultra-mark 9 (США). Во время исследования определяли локализацию и протяженность тромбоза, характер проксимальной части тромба (флотирующей или нефлотирующей), выявляли бессимптомно протекающий тромбоз в других сосудистых бассейнах. распространенность тромботического процесса оценивали следующим образом. Тромбоз только одного сегмента глубоких вен - локальный; подколенной и поверхностной бедренной вен - распространенный; глубоких вен голени и бедра - субтотальный; глубоких вен голени, бедра и таза - тотальный.

Для исключения симптомной и асимптомной ТЭЛА всем больным при поступлении выполняли спиральную компьютерную томографию легких, а при подтверждении диагноза ТЭЛА производили УЗИ сердца. Для исключения соматических причин заболевания больным по показаниям выполняли ФГДС, УЗИ внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При поступлении больным назначалась консервативная терапия: пентоксифилин 5,0 мл внутривенно на 200,0 мл физиологического раствора 1 раз в течение 10 дней, никотиновая кислота 1% - 2,0 мл 2 раза в день внутримышечно в течение 10 сут, диклофенак натрия 3,0 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 3 дней, эластическая компрессия пораженной конечности, физиопроцедуры (магнитотерапия в течение 10 дней). По технологии проведения антикоагулянтной терапии больные были разделены на 2 статистически однородные группы методом случайной выборки.

В 1-ю (контрольную) группу вошли 30 больных, которым терапия проводилась следующим образом. Для предупреждения распространения тромботического процесса применяли нефракционный высокомолекулярный гепарин из расчета 450-500 ед на

1 кг массы тела. Средняя суточная доза гепарина при массе тела 75 кг составила 37 500 ЕД и вводилась подкожно по 12 500 ЕД в три приема в 6, 14 и 20 ч. Контроль системы гемостаза осуществляли 1 раз в сутки в 10 ч путем определения активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При проведении гепаринотерапии АЧТВ увеличивали в 2-2,5 раза до 80-110 с. Со 2-х суток больным назначали прием варфарина (антикоагулянта непрямого действия) в дозе 5 мг (2 таблетки вечером в 20 ч) в течение 2 дней на фоне гепаринотерапии. На 3-й день с момента назначения варфарина определяли международное нормализационное отношение (МНО) и производили коррекцию дозы. При МНО менее 1,5 суточную дозу препарата повышали до 10 мг, от 1,5 до 3,0 оставляли дозу 5 мг, при МНО свыше 3,0 больной пропускал прием препарата. В последующие дни проводили ежедневный контроль значения МНО с коррекцией дозы до оптимального достижения МНО в двух последующих измерениях в интервале от 2 до 3, после чего гепарин отменяли и назначали дабигатран в форме плацебо. При этом продолжительность гепаринотерапии составляла 5-10 сут, в среднем 7,3±0,3 сут. Ежесуточная доза варфарина при выписке больного через 2 недели была сугубо индивидуальна и колебалась от 2,5 до 12,5 мг. Антикоагулянтная терапия продолжалась в течение 6 мес. Контролем эффективности являлось определение МНО 1 раз в 7-10 дней в течение первого месяца. В дальнейшем при стабилизации дозы исследование МНО производили 1 раз в месяц. При выходе МНО из оптимального диапазона (от 2 до 3) коррекцию дозы варфарина производили следующим образом. При МНО менее 1,5 увеличивали недельную дозу варфарина на 15%, от 1,51 до 1,99 на 10%. При МНО от 2,0 до 3,0 дозу оставляли прежней, от 3,01 до 4,99 - уменьшали недельную дозу на 10%. При МНО от 5,00 до 8,99 больной пропускал два суточных приема лекарства с уменьшением недельной дозы на 15%.

Во 2-ю (основную) группу были включены 25 пациентов, которым стартовая терапия гепарином выполнялась по аналогичной схеме в среднем в течение 7,6±2,3 сут, но варфарин больные получали в форме плацебо и значение МНО имитировалось независимым центром. После достижения «оптимального» значения МНО от 2,0 до 3,0 назначали дабигатран этексилат по 150 мг 2 раза в день через рот в течение 6 мес. лабораторный контроль за состоянием гемостаза проводили путем определения МНО методом имитации и в зависимости от его значения проводили коррекцию дозы плацебо варфарина. Прием дабигатрана не требовал коррекции дозы, так как его фармакологическое действие характеризуется стабильностью.

При ангиосканировании длина тромбов в глубоких венах в контрольной группе колебалась от 18 до 98 см и составляла в среднем 59,4±19,9 см, в основной группе - от 12 до 87 см, в среднем 59,7±20,4 см. У пациентов преобладали тромбозы бедренной вены в сочетании с поражением подколенной вены и вен голени. Данная локализация выявлена у 15 (50,41%) больных в контрольной и у 13 (52%) больных в основной группе. На втором месте находятся тромбозы подвздошной вены в сочетании с бедренной, подколенной венами и венами голени. Этот вариант обнаружен у 6 (20%) больных контрольной и у 5 (20%) больных основной группы. Лишь в единичных наблюдениях выявлены тромбозы в одном анатомическом сегменте: подколенной, бедренной и подвздошной венах одинаково в обеих группах больных. Распределение больных в зависимости от протяженности тромбоза глубоких вен представлено в табл. 1.

Как видно из табл. 1, наиболее часто у больных имел место распространенный, а затем субтотальный тромбоз глубоких вен. Локальный тромбоз мало нарушал венозную гемодинамику и клинически проявлялся легкой, распространенный и субтотальный тромбоз - средней, тотальный тромбоз - тяжелой степенью острой венозной недостаточности.

По данным ультразвукового ангиосканирования в 1-й (контрольной) группе у 29 (96,7%) больных тромб был фиксирован к стенке вены, у 1 (3,3%) отмечена флотация верхушки тромба. При изучении характера тромботического процесса в основной группе установлено, что у 23 (92%) больных процесс имел окклюзионный, нефлотирующий характер. Лишь у 2 (8%) больных отмечена флотация проксимальной части тромба. Вероятность развития ТЭЛА была у 3 (5,5%) больных с распространенным характером тромботического процесса. Флотирующий тромб находился в бедренной вене. Во всех наблюдениях длина свободной части тромба не превышала 4 см. В течение первых 3 сут после начала антикоагулянтной терапии верхушка тромба фиксировалась к стенке вены, что подтверждено данными контрольных ультразвуковых исследований. При динамическом ультразвуковом контроле роста тромба в процессе лечения не зарегистрировано ни у одного больного.

При спиральной компьютерной томографии легких в день поступления ТЭЛА выявлена у 6 (10,9%) больных по три в каждой группе. В контрольной группе асимптомный изолированный пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии обнаружен у 2 пациентов. В одном наблюдении тромбоз из основного ствола распространялся на сегментарные артерии и клинически проявлялся инфаркт-пневмонией.

В исследуемой группе у 2 пациентов отмечен пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии с распространением на сегментарные и субсегментарные артерии, что проявлялось симптомами инфаркт-пневмонии. У одного пациента этой группы выявлен асимптомный изолированный пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии. Следует подчеркнуть, что все случаи ТЭЛА развились у пациентов до поступления в стационар, а рецидива эпизодов ТЭЛА не зарегистрировано в процессе стационарного лечения.

Рецидив заболевания (обнаружение тромба в других, ранее не вовлеченных в тромботический процесс венах с развитием ТЭЛА) обнаружен у 1 (4%) больного основной группы. На момент рандомизации у этого пациента имел место локальный тромбоз подколенной вены. Во время амбулаторного лечения у больного возникла ТЭЛА. Через 1 мес при проведении контрольных ультразвуковых исследований тромбы обнаружены в венах голени, подколенной, бедренной и подвздошной венах. Больной повторно госпитализирован, переведен на прием варфарина. Несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, у пациента возник тромбоз глубоких вен контралатеральной конечности, сопровождающийся эпизодом ТЭЛА. При тщательном дополнительном обследовании выявлена резистентность к антикоагулянтной терапии вследствие врожденной тромбофилии.

Осложнения антикоагулянтной терапии представлены в табл. 2.

Различные осложнения антикоагулянтной терапии зарегистрированы у 10 (18,2%) больных. Из табл. 2 видно, что безопасность антикоагулянтной терапии была одинаковой в обеих группах больных. Наиболее часто нежелательные эффекты проявлялись развитием внутренних кровотечений, которые обнаружены у 8 (14,5%) пациентов. При этом в 7 (12,8%) наблюдениях они не были клинически значимыми (не требовали госпитализации и проведения коагулянтной терапии), а устранялись путем коррекции дозы антикоагулянта. Лишь у 1 (1,8%) больного во время приема варфарина развилось массивное кровотечение из острой язвы желудка и антикоагулянтная терапия была прекращена. У 2 (3,8%) пациентов (по одному в каждой группе) в процессе лечения выявлено стойкое повышение уровня печеночных проб (АЛТ, АСТ) более чем в 3 раза, в этих наблюдениях антикоагулянтная терапия была прекращена.

Проведенные исследования показали, что в настоящее время традиционные лабораторные показатели системы гемостаза - время кровотечения и протромбиновый индекс (ПТИ) не должны применяться в качестве контроля эффективности антикоагулянтной терапии. Время кровотечения не выявляет нарушений коагуляционного гемостаза и не отражает состояния системы в целом. Расчет ПТИ ошибочен и недопустим, поскольку в нем не учитываются данные об активности используемого тромбопластина и индекс его чувствительности, что может приводить к грубым ошибкам при контроле за антикоагулянтной терапией. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, для достижения точного контроля при лечении антикоагулянтами и обеспечения сравнимости межлабораторных данных терапию следует проводить под контролем АЧТВ и МНО. АЧТВ позволяет оценить внутренний путь свертывания крови (факторы свертывания XII, XI, IX, VIII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Помимо диагностики нарушений гемостаза, метод должен широко применяться для контроля за адекватностью доз гепаринотерапии. АЧТВ можно определить в любой больничной лаборатории и норма его колеблется от 28 до 45 с в зависимости от применяющихся в данной лаборатории реактивов.

Нормальное МНО варьирует в пределах 0,7-1,1.

Раннее назначение современных высокоэффективных непрямых антикоагулянтов и применение новых лабораторных методов контроля эффективности лечения больных с тромбозами глубоких вен позволяют ускорить процесс фиксации верхушки тромба к стенке вены, избежать рецидива тромботического процесса и снизить вероятность развития посттромботической болезни.

Терапия варфарином довольно сложна из-за трудностей подбора дозы, необходимости постоянного контроля системы гемостаза, достаточно узкого терапевтического окна, отсроченного начала действия, кумулятивного эффекта, наличия значительного количества противопоказаний.

По эффективности дабигатран этексилат не уступает варфарину. Оба препарата в одинаковой степени предупреждают рецидив заболевания и имеют равный уровень безопасности лечения. Вместе с тем дабигатран этексилат обладает рядом преимуществ: дает предсказуемый антикоагулянтный эффект, не требует контроля системы гемостаза, подбора дозы, используется в стандартных дозировках. действие препарата начинается немедленно и также быстро прекращается, эффективность не зависит от характера питания и сопутствующего приема лекарственных средств.

Таким образом, при венозном тромбоэмболизме дабигатран этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 6 мес эффективно предупреждает рост тромба, рецидив заболевания и ускоряет процессы реканализации тромбированных вен.

Терапия дабигатраном этексилатом не требует подбора дозы, контроля за состоянием гемостаза, не повышает уровень специфических осложнений и может применяться в широкой клинической практике.