Развитие представлений о распространенности нейроэндокринных неоплазий

После описания первых НЭН и появления термина «карциноид» авторы длительное время ограничивались публикациями единичных клинических наблюдений [13, 53, 62]. Только в конце 40-х годов прошлого века удалось накопить достаточно опыта и обобщить результаты обследования и лечения более 100 пациентов с НЭН желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [18, 51]. В 70-х годах стало очевидно, что большинство НЭН не выявляется клиницистами. В частности, шведские патологи T. Berge и F. Linell [3] опубликовали исследование, в котором была оценена частота обнаружения НЭН на аутопсиях. За 12-летний период (с 1958 по 1969 г.) НЭН выявлены у 199 умерших (1,22% всех вскрытий). Только 10% выявленных неоплазий диагностированы при жизни. Таким образом, частота развития НЭН составила 8,4 на 100 000 населения в год. Это в 7 раз превышало показатель заболеваемости НЭН, приводимый Национальным онкологическим институтом Швеции [3]. В последующих работах других авторов также получены результаты, подтверждающие крайне низкий процент прижизненной диагностики НЭН, а нейроэндокринные инциденталомы поджелудочной железы на аутопсиях обнаруживались с частотой от 1,6 до 10% [26, 27].

Технологический прорыв в хранении и обработке информации, произошедший в 70-х и 80-х годах прошлого века, позволил эффективно анализировать большие выборки онкологических больных, отслеживать отдаленные результаты их лечения [21]. Одним из результатов стал анализ 2867 клинических наблюдений НЭН (карциноидов, по номенклатуре того времени), проведенный на основании базы данных Национального противоракового института (National Cancer Institute) США, опубликованных в 1975 г. [14]. Среди первичных локализаций неоплазий названы легкие, яичники, желчевыводящие пути и ЖКТ. Наиболее часто НЭН выявлялись в червеобразном отростке, прямой и тощей кишке. Пятилетняя выживаемость больных составляла 99% при локализации НЭН в червеобразном отростке и 33% при локализации ее в сигмовидной кишке [14].

В 90-е годы благодаря развитию и совершенствованию института национальных онкологических регистров стали возможными не только качественный статистический анализ распространенности НЭН, но и изучение гендерных, семейных и расовых различий в заболеваемости, а также мультифакторный анализ течения заболевания при наиболее распространенных НЭН. Так, в 1993 г., а затем в 2000 г. опубликованы результаты эпидемиологического исследования авторов из Швейцарии [33, 34], основанного на данных регионального регистра (Vaud Cancer Registry), включавшего сведения о первичных злокачественных новообразованиях, некоторых доброкачественных и предраковых состояниях, диагностированных у жителей кантона, население которого в 1990 г. составляло около 570 000 человек. В исследование включено 433 наблюдения первичных НЭН. Показано увеличение общей ежегодной заболеваемости с 19,6 (1974-1985 гг.) до 28,2 (1986-1997 гг.) случаев на 100 000 населения. Более того, со временем наметилась четкая тенденция к преимущественному росту частоты «злокачественных» НЭН с 7,7 до 13,9 на 100 000 населения по сравнению с «доброкачественными» (по классификациям ВОЗ 1980 и 2000 гг.) с 11,9 до 14,3 на 100 000 населения в год [34].

В 2010 г. в печати появились результаты анализа данных за 36-летнюю (1971-2006 гг.) историю ведения регистра больных НЭН ЖКТ в Соединенном Королевстве [6]. За указанный период было выявлено 10 324 новых случая НЭН ЖКТ. Заболеваемость возросла до 1,32 у мужчин и до 1,33 у женщин на 100 000 населения в год. Среди первично выявленных НЭН 12% локализовались в желудке, 29% - в тонкой кишке, 38% - в червеобразном отростке, 13% - в ободочной и 8% - в прямой кишке [6].

В 2001 г. опубликованы результаты анализа частоты развития «карциноидных опухолей» различной первичной локализации на основании материалов данных Национальной шведской базы данных семейных форм рака (Nationwide Swedish Family-Cancer Database), включающей 10,2 млн человек (более 1 млн опухолей). Объем выборки составил 5184 НЭН, зарегистрированных с 1958 по 1998 г. Частота развития НЭН составила 2,0 у мужчин и 2,4 у женщин на 100 000 населения в год (1983-1998 гг.). Выявлено, что риск заболевания повышен у родственников первой линии больных НЭН и у рожденных в больших городах [19, 20].

В 2008 г. появились в печати данные объединенного анализа онкологических реестров США и Норвегии с включением в исследование 17 312 и 2030 пациентов соответственно [17]. Общая заболеваемость белого населения Америки оценена на уровне 4,44 на 100 000 населения в год, населения Норвегии - 3,24 на 100 000 населения в год. Отмечено значимое увеличение заболеваемости в период с 2000 по 2004 г. на 37-40% по сравнению с периодом 1993-1997 гг. Авторы отмечают примерно равную распространенность НЭН среди населения Норвегии и белого населения США. Заболеваемость афроамериканцев достоверно выше (на 50%) [17].

В 2009 г. исследователями немецкого Реестра НЭН (German NET Registry) обобщены данные о 1263 пациентах, проходивших лечение в 21 медицинском центре с 2004 по 2007 г. 78,8% составили НЭН пищеварительной системы, 13,6% - НЭН неизвестной первичной локализации, 4,8% - НЭН легких. Гормональная активность отмечена в 20,5% наблюдений. Среди пациентов с нефункционирующими опухолями достоверно преобладали женщины (p=0,001). Пациенты с функционирующими опухолями были достоверно моложе, чем с нефункционирующими (p=0,031). У 67% пациентов с карциноидным синдромом НЭН локализовалась в тонкой кишке, у 11,3% - в желудке, у 7,8% - в легких, у 5,2% - в червеобразном отростке. Общая выживаемость составила 2,5 года (0,34-6,3) года [52].

Японское исследование эпидемиологии НЭН ЖКТ и поджелудочной железы опубликовано в 2011 г. [23]. В исследование включены 2845 пациентов. Распространенность НЭН поджелудочной железы составила 2,23 на 100 000 населения, при этом показатель вновь выявленных случаев - 1,01 на 100 000 населения в год. Чаще всего диагностировались нефункционирующие НЭН (47,4% наблюдений), а также инсулиномы (38,2%) и гастриномы (7,9%) поджелудочной железы. На момент первичной диагностики отдаленные метастазы выявлены у 21% пациентов, их обнаруживали достоверно чаще при размере первичной опухоли более 2 см [24].

Наиболее репрезентативными являются данные Национального онкологического института США. Целая серия публикаций [30, 38, 39, 42, 43, 63] посвящена анализу регистра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Национального онкологического института США. В 2008 г. J. Yao и соавт. проанализированы данные практически о 36 тыс. пациентах с верифицированными НЭН различной локализации. Показано пятикратное увеличение заболеваемости (выявляемости) за последние 30 лет. В 1973 г. в США показатель вновь выявленных НЭН действительно составил около 1 на 100 000 населения в год. К 2004 г. этот показатель увеличился до 5,25. С учетом живущих пациентов с выявленными в другие годы опухолями, распространенность НЭН в 2004 г. составила 35 на 100 000 населения. Прогнозировалось, что к 2013 г. заболеваемость достигнет 8 на 100 000 населения в год [63]. Историческая динамика в эпидемиологии НЭН отражена на рис. 1.

Национальные различия в верификации нейроэндокринных неоплазий первичных локализаций

При сравнении данных исследований, исходящих из разных географических регионов, отмечаются существенные различия в преимущественной локализации, морфологических типах и прочих характеристиках НЭН. Опубликованы результаты клинико-эпидемиологического исследования, основанного на 773 наблюдениях НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, выявленных в различных регионах Бразилии. Сведения получены при анализе базы данных одной из наиболее крупных морфологических лабораторий страны за период с 1997 по 2009 г. Авторы отмечают, что наиболее частой первичной локализацией неоплазий являлись желудок, тонкая и толстая кишка [8].

Исследователи из Южной Кореи приводят анализ данных о 470 пациентах с НЭН ЖКТ, диагностированных в период с 2001 по 2006 г. [36]. В этом случае наиболее частой локализацией первичной опухоли явилась прямая кишка (55,8%). У 29 (6,2%) больных неоплазии первично развивались в печени и желчных протоках. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли диагностированы в 82,1% наблюдений, высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы - в 10,2%, низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы - в 7,7% наблюдений. Авторы отмечают, что частота выявления низкодифференцированных нейроэндокринных карцином выше при первичной локализации новообразования в печени и желчных протоках, чем в полых органах желудочно-кишечного тракта или в поджелудочной железе, и составляет 44,8, 15,4 и 2,8% соответственно.

В Индии проведен анализ данных о 74 последовательных пациентах с НЭН ЖКТ, наиболее частой первичной локализацией являлся желудок (30,2%). Реже встречались НЭН поджелудочной железы (23,3%) и двенадцатиперстной кишки (18,9%). Карциноидный синдром диагностирован только у 4,1% пациентов [2].

Показаны различия в частоте выявления НЭН органов ЖКТ в зависимости от расы. Если у людей европеоидной расы НЭН поджелудочной железы встречается в 7% наблюдений, то у жителей Азии - в 9-16,6% наблюдений [36, 63]. В исследовании B. Lawrence и соавт. [30], посвященном НЭН ЖКТ и поджелудочной железы, проведено сравнение распределения первичной локализации опухолей в разных странах. По данным реестра SEER 17 (2000-2007 гг.), наиболее распространенной является первичная локализация НЭН в прямой (17,7%) и в тонкой (17,3%) кишке, общее количество случаев данной локализации опухоли заметно возросло; в настоящий момент первичная локализация в прямой кишке уступает место тонкой кишке в качестве наиболее распространенной.

Хотя в европейских странах наблюдается аналогичная картина заболеваемости и распространения опухолей [17], менее крупные исследования из азиатских стран демонстрируют иное положение. В результате ретроспективного анализа 228 случаев «карциноидных опухолей», диагностированных в период между 1970 и 2005 г. в медицинском центре в Тайване [35], установлено, что 60,5% первичных опухолей локализовались в прямой кишке и только 4,8% - в тонкой. Похожие результаты получены в последнем японском исследовании, охватившем 1027 НЭН: 28,2% опухолей происходили из «передней кишки», 5,2% - из «средней кишки», 66,0% - из «задней кишки» [48]. Подобные результаты в равной степени могут как свидетельствовать о генетических и расовых особенностях заболеваемости и локализации НЭН, так и отражать различия в диагностических методах, в том числе широте применения эндоскопических методов скрининга новообразований ЖКТ.

Современные представления о распространенности нейроэндокринных неоплазий легких и органов желудочно-кишечного тракта

Легкие

В 2002 г. опубликованы результаты популяционного исследования заболеваемости карциноидами легкого, которое проведено на основе Датского онкологического регистра (Danish Cancer Registry) [58]. В регистр включены пациенты с неоплазиями, выявленными в период с 1978 по 1997 г. Отдаленные результаты прослежены до 31 декабря 1999 г. Типичный карциноид был диагностирован у 105, атипичный - у 192 человек. В 50 наблюдениях была выявлена крупноклеточная карцинома и в 11 998 - мелкоклеточная карцинома. Заболеваемость (за исключением мелкоклеточных карцином) в течение изученного периода возросла вдвое у мужчин (с 0,24 до 0,53 на 100 000 населения в год) и втрое у женщин (с 0,14 до 0,41 на 100 000 населения в год), в то время как встречаемость мелкоклеточных карцином у мужчин снизилась и у женщин осталась на одном уровне. Пятилетняя выживаемость варьировала от 87% при типичном карциноиде до 44, 15 и 20% при атипичном карциноиде, крупноклеточной и мелкоклеточной карциноме соответственно [58].

Наибольший опыт лечения карциноида легкого представлен в анализе базы SEER [11]. Это ретроспективное исследование охватывает 3270 пациентов с типичными и атипичными карциноидами, диагностированными в период с 2000 по 2007 г. Установлено, что при данной локализации НЭН общая и пятилетняя выживаемость находится на довольно высоком уровне и достигает 80 и 90% соответственно. Схожие результаты получены в исследовании A. Naalsund и соавт. [45].

Пищевод

Первичные НЭН пищевода встречаются крайне редко. До основания в 1973 г. SEER реестра данные литературы о частоте НЭН пищевода полностью отсутствуют. Почти все публикации, посвященные этой тематике, представляют собой описания отдельных клинических наблюдений. Согласно SEER-реестру, за период с 1973 по 1999 г. встречаемость «карциноидных опухолей» пищевода составляет 0,06% (из 13 715 зарегистрированных случаев). Частота развития у женщин несколько выше, чем у мужчин, что предположительно объясняется ролью в развитии НЭН пищевода гормональных и генетических факторов [42]. В 2013 г. опубликовано исследование Q. Huang и соавт. [22], в котором представлено 42 наблюдения НЭН пищевода за 7-летний период. Большинство опухолей (52%) локализовалось в средней трети пищевода, 36% - в нижней его трети. Пятилетняя выживаемость достигала 25%.

Желудок

По данным исследования, проведенного I. Modlin и соавт. [42], НЭН желудка составляют 4,1% всех НЭН, зарегистрированных в SEER реестре в период с 1950 по 1999 г. С течением времени доля НЭН в общем числе опухолей желудка неуклонно возрастала: 0,3% (TNCS), 0,55% (SEER 9) и 1,77% (SEER 13); это может свидетельствовать как об истинном росте заболеваемости, так и об улучшении распознавания вследствие появления более совершенных методов диагностики. Уровень заболеваемости у женщин выше независимо от расовой принадлежности [42]. По данным SEER 17 (до 2004 г.), распространенность НЭН желудка составляет 0,3 на 100 000 населения [63]. 75-80% НЭН желудка - неоплазии типа 1. Как правило, это нефункционирующие опухоли, обнаруживаемые при эзофагогастродуоденоскопии, выполняемой по поводу диспепсии или железодефицитной анемии. Большинство представляют собой высокодифференцированные опухоли (Grage 1) и характеризуются доброкачественным течением. Тип 2 развивается в 23-29% наблюдений НЭН желудка и протекает в основном бессимптомно.

Тонкая кишка

Распространенность НЭН тонкой кишки варьирует в зависимости от географического региона [50]. Так, в Англии она составляет 0,32 [6], в Японии - 0,33 [24], в США - 0,67 [63], в Норвегии - 0,81 [17], а в Швеции - 1,12 на 100 000 населения в год [29]. НЭН тонкой кишки, по данным разных исследований, составляют от одной трети до половины всех новообразований тонкой кишки [32, 47]. «Истинная» встречаемость НЭН тонкой кишки при аутопсиях значительно выше, что говорит о большой распространенности этих новообразований на ранних стадиях, когда полностью отсутствует клиническая симптоматика, поэтому они не диагностируются прижизненно [3]. В исследовании I. Modlin и соавт. [41] (анализ данных SEER с 1973 по 2002 г.) НЭН тонкой кишки составили 21% всех НЭН. Доля НЭН подвздошной кишки по отношению ко всем НЭН тонкой кишки возросла с 52 до 63,6%. В течение 30 лет встречаемость НЭН подвздошной и тонкой кишки, а также всей пищеварительной системы возросла на 225, 460 и 720% соответственно. Средний возраст при постановке диагноза превышает 50 лет [12, 24, 32, 52]. Согласно данным SEER, НЭН тонкой кишки встречается реже у людей азиатского происхождения [24, 63] и чаще у афроамериканцев [63], что соответствует ранее полученным результатам [16].

Червеобразный отросток

За последние 50 лет частота выявления «карциноидных опухолей» червеобразного отростка уменьшилась и, по данным различных регистров, варьирует от 12 до 44% [42, 56]. Однозначно трактовать эти данные затруднительно. Возможно, причиной такого снижения являются различия в критериях включения пациентов в указанные реестры [1]. Показатель распространенности НЭН червеобразного отростка у женщин выше, чем у мужчин (отношение показателей заболеваемости мужчин и женщин составляет 0,78) [56]. Заболеваемость практически не зависит от расы. По данным J. Yao и соавт. [63], в результате анализа SEER 17 установлено, что распространенность НЭН червеобразного отростка составила 0,15 на 100 000 населения. Пятилетняя выживаемость довольно высокая - 71%, что объясняется относительной доброкачественностью НЭН, ранней диагностикой и своевременным хирургическим вмешательством. По данным C. Lepage и соавт. [31], в червеобразном отростке локализуются высокодифференцированные опухоли, которые редко переходят в злокачественные [31, 37, 55]. В опубликованном в 2011 г. анализе SEER-реестра, охватившем период с 1988 по 2003 г., установлен 100% уровень выживаемости пациентов при отсутствии метастазов в лимфатические узлы, 90% или выше при наличии метастазов в лимфатические узлы, но при отсутствии отдаленных метастазов [44].

Толстая и прямая кишка

По данным исследователей из США, на долю НЭН толстой кишки приходится около 7,5% всех НЭН, что соотносится с данными европейских и азиатских исследований [63]. Распространенность, согласно SEER-реестру, в период с 1973 по 2004 г. увеличилась с 0,02 до 0,2 на 100 000 населения [63]. Средний возраст при постановке диагноза 55-65 лет, при этом у 30-40% больных уже имеются метастазы, что обусловлено поздней диагностикой из-за отсутствия ранних симптомов. Пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 43-53% [5]. Правосторонняя локализация в толстой кишке встречается чаще, чем левосторонняя. По заболеваемости в различных группах населения значимых расхождений нет [42].

Согласно последним исследованиям, заболеваемость НЭН прямой кишки возросла с 0,2 в 1973 г. до 0,86 на 100 000 населения в 2004 г. НЭН этой локализации составляют 18% всех НЭН и 27% НЭН ЖКТ. В Европе на долю НЭН прямой кишки приходится 5-14% всех НЭН [5], хотя стоит отметить возможную недооценку истинной встречаемости: как в SEER-регистре, так и в базах данных стран Европы зачастую не содержится сведений о доброкачественных НЭН прямой кишки.

В странах Азии в отношении заболеваемости складывается иная картина. Так, в Японии на долю НЭН прямой кишки приходится 60-89% всех «карциноидных опухолей» ЖКТ. Такой существенный рост заболеваемости, возможно, является истинным, однако он также может быть связан с увеличением числа удаляемых при эндоскопии малых полиповидных опухолей. Высокий показатель распространенности НЭН прямой кишки также характерен для темнокожего и азиатского населения США. Отношение показателей заболеваемости темнокожего и белокожего населения 2,3, азиатского и неазиатского населения 4,99. Как правило, это молодые пациенты, средний возраст при постановке диагноза не превышает 56,2 года [5]. Заболеваемость мужчин и женщин существенно не различается (отношение показателей 1,13) [42].

НЭН прямой кишки обычно являются небольшими полиповидными опухолями, случайно выявляемыми при колоноскопии. В случае опухоли размером менее 2 см метастазирование наблюдается редко, при этом, как правило, НЭН подлежат радикальному хирургическому лечению эндоскопическим методом. Более крупные опухоли характеризуются высоким потенциалом злокачественности, сопровождаются метастазированием в кости, лимфатические узлы и печень. Распространенность функционирующих НЭН прямой кишки представляется довольно низкой. В исследовании, проведенном J. Soga [59], оценка 1271 НЭН прямой кишки показала, что только 13% из них являлись функционирующими. По данным других исследований, встречаемость еще более низкая. В публикации K. Shebani и соавт. [57] из 38 пациентов только у 3 отмечался карциноидный синдром, а в исследовании C. Spread и соавт. [60] секреция опухолью серотонина зарегистрирована у 1 больного из 36. В целом НЭН прямой кишки характеризуются благоприятным клиническим течением, что обусловлено их ранней диагностикой в связи с развитием эндоскопического обследования, пятилетняя выживаемость достигает 88,3% [42].

Поджелудочная железа

НЭН поджелудочной железы - это относительно редкие новообразования, объединенные в гетерогенную группу. Заболеваемость находится на уровне 1 на 100 000 населения в год [7, 28, 39]. Частота развития НЭН поджелудочной железы повышается с возрастом пациентов, достигая максимума на шестой декаде [12, 17]. По данным исследования аутопсий, направленного на поиск малых НЭН (до 1 см), их доля среди новообразований поджелудочной железы колеблется от 0,8 до 10% [10, 27].

Большинство НЭН поджелудочной железы являются высокодифференцированными нефункционирующими опухолями [61]. В исследовании, проведенном Kuiper и соавт., проанализированы данные о 692 пациентах с НЭН поджелудочной железы. Нефункционирующие опухоли составляли большинство (69,4%). Функционирующие опухоли чаще встречались у молодых пациентов. В крупном мультицентровом исследовании, охватившем 13 итальянских медицинских центров, проанализировано 1203 случая НЭН. Легкие и поджелудочная железа являлись наиболее частой локализацией первичной опухоли. У 46% пациентов симптомы заболевания были обусловлены опухолевым ростом, у 23% - специфическими синдромами гормональной гиперпродукции и у 29% пациентов неоплазии были выявлены «случайно». Наиболее частым гиперфункциональным синдромом являлся органический гиперинсулинизм [9].

Пятилетняя выживаемость при НЭН поджелудочной железы значительно варьирует в зависимости от стадии и морфологического типа опухоли - от 100 до 90% при G1, от 80 до 63% при G2 и от 12 до 0% при G3 [10, 25].

Таким образом, с течением времени и накоплением опыта диагностики нейроэндокринных неоплазий изменились и представления об их распространенности. За последние 30 лет отмечено значительное увеличение заболеваемости. До 90-х годов XX века «карциноидные опухоли» считались крайне редкими новообразованиями. После 1990 г. заболеваемость НЭН ЖКТ стала оцениваться как 1 на 100 000 населения в год [15, 40, 46, 54]. В результате крупного исследования, проведенного J. Yao и соавт. [63], установлено, что в настоящее время заболеваемость может достигать и 8 на 100 000 населения в год (рис. 2). Подобные результаты исследований, вероятно, отражают истинный рост заболеваемости, но также могут быть обусловлены совершенствованием методов диагностики и широким распространением эндоскопической технологии.