В последние два десятилетия наблюдается отчетливая тенденция к оптимизации традиционного периоперационного ведения пациентов, ориентированная на постоянно обновляемые методологические научные и клинические достижения медицины. Эти разработки велись в рамках получившей признание в медицинском сообществе и активно внедряемой в клиническую практику концепции ускоренного восстановления пациентов после операций (E.R.A.S. — Enhanced Recovery After Surgery) или «Fast-Track Surgery» (FTS), предусматривающей комплекс мероприятий, направленных на уменьшение сроков госпитализации и реабилитации больных после плановых хирургических вмешательств [1—5].
Одной из важных составных частей E.R.A.S. является уменьшение периода предоперационного голодания и активация внутриклеточного транспорта глюкозы с целью профилактики инсулинорезистентности, часто имеющей место в ранний послеоперационный период [6—8].
Традиционно в абдоминальной хирургии для минимизации высокого риска рвоты и трахеобронхиальной аспирации желудочного содержимого придерживаются тактики относительно длительного (12—16 ч) предоперационного полного голодания больных и обязательного очищения кишечника. Однако установлено, что голодание перед операцией усиливает стрессорную реакцию на хирургическое вмешательство [9]. В результате снижается чувствительность органов и тканей к инсулину, развивается постагрессивная гипергликемия, что сопровождается увеличением частоты осложнений и летальности больных, возрастает продолжительность их пребывания в стационаре [10].
Ряд высокодоказательных (категория «А») рандомизированных проспективных исследований показал, что уменьшение времени предоперационного голодания до 2 ч в сочетании с поступлением в ЖКТ жидкостей с углеводами не увеличивает риск бронхиальной аспирации рвотными массами в условиях общей анестезии [11—13]. Кроме того, прием в этот период углеводных и комбинированных напитков в ограниченном объеме (до 200 мл) существенно снижает метаболическую реакцию на операционную травму и последующий период восстановления.
Многие исследователи пришли к выводу, что в абдоминальной хирургии нет каких-либо убедительных научно обоснованных доказательств необходимости полного голодания пациентов в предоперационный период перед проведением общей анестезии. Это положение легло в основу концепции «Быстрая Метаболическая Оптимизация» (БМО) (Metabolic Optimized Fast Track Concept — MOFA) в рамках общей концепции E.R.A.S. в дооперационном периоде (за 2—3 ч) с целью улучшения клинических и экономических показателей эффективности операционного вмешательства [14, 15].
Компоненты БМО в настоящее время включают углеводы (чаще мальтодекстрин), L-глутамин и его дипептиды, а также легкоусвояемые протеины растительного происхождения.
Первым этапом развития БМО стало применение углеводных напитков непосредственно в предоперационном периоде. Уже достаточно давно было показано, что углеводы повышают инсулиночувствительность тканей, что влечет снижение в послеоперационном периоде частоты и выраженности гипергликемии и сопряженных с ней метаболических нарушений. Это способствует сокращению сроков госпитализации больных и повышает их реабилитационный потенциал [16—18]. Для снижения сроков предоперационного голодания за 2 ч до начала операции было рекомендовано применение углеводных напитков, представляющих собой 10—12,5% растворы глюкозы или мальтодекстрина с или без электролитов [14, 19].
Вторым этапом развития концепции БМО стало применение в составе углеводных напитков на основе 12,5% раствора мальтодекстрина, L-глутамина и его дипептидов. Действие последних, с одной стороны, направлено на обеспечение сохранности барьерной функции кишечника, что препятствует транслокации бактерий в лимфатическую систему и системный кровоток, а с другой — способствует ранней метаболической структурно-функциональной реабилитации кишечника. Как известно, по классификации E. Roth условно выделяют два типа клинических эффектов L-глутамина: «нутритивные» и «ненутритивные». Под нутритивными эффектами подразумевается способность L-глутамина, как аминокислоты и фармаконутриента, вносить свой вклад в оптимизацию анаболических эффектов нутриционной поддержки (НП) пациентов (предшествующее, текущее и последующее пероральное, энтеральное или парентеральное питание) с целью предупреждения развития послеоперационных осложнений [20, 21].
Ненутритивные эффекты L-глутамина проявляются активацией синтеза ДНК в Т-лимфоцитах и усилением бактерицидной функции нейтрофилов, повышением клеточных механизмов устойчивости к хроническому окислительному стрессу, а также торможением транслокации бактерий из кишечника в кровь, что снижает риск присоединения инфекционных осложнений. Кроме того, получены данные о том, что L-глутамин может снижать инсулинорезистентность тканей, способствуя снижению частоты развития постагрессивной стрессорной гипергликемии [22—26].
Фармакокинетика экзогенно введенного L-глутамина. В последние годы проведены исследования фармакокинетики как L-глутамина, так и наиболее важных с практической точки зрения дипептидов L-глутамина в виде L-аланил-L-глутамина или Глицил-L-глутамина, широко применяемых в рамках клинического питания как в комплексе энтеральной (Сустамин, Интестамин), так и парентеральной (Дипептивен, Гламин) нутриционной поддержки. C. Harris и соавт. [27] сравнили динамику концентрации глутамина в плазме крови после перорального однократного введения L-глутамина в виде свободной аминокислоты или в виде эквивалентного по дозе глутамина дипептида L-аланил-L-глутамина (рис. 1).
Было выявлено, что дипептид L-глутамина в дозе 89 мг/кг в большей степени, чем свободная форма L-глутамина (60 мг/кг) (обе дозы эквивалентны по L-глутамину), обеспечивает длительное и существенное повышение концентрации L-глутамина в плазме крови. Исходная концентрация L-глутамина составляла 475±108 мкмол/л. Через 30 мин после приема L-глутамина наблюдается возрастание концентрации аминокислоты максимально на 179±61 мкмол/л с возвращением к исходным значениям через 2 ч. Среднее значение площади под кривой изменения концентрации (AUC) между 0 и 4 ч составило 127±61 мкмол/час/л. После введения дипептида L-глутамина пик увеличения L-глутамина в плазме к базовым значениям составил +284±84 мкмол/л, что на 59% больше, чем при введении L-глутамина (р<0,05). Длительность увеличения концентрации L-глутамина также была больше в случае применения дипептида, а среднее значение AUC составило 284±154 мкмол/час/л, что в 2,2 раза превысило его показатели при применении L-глутамина (р<0,05).
Комбинированная формула L-глутамина и мальтодекстрина в предоперационном периоде. D. Dock-Nascimento и соавт. [28, 29] изучили эффект сокращения периода предоперационного голодания до 2 ч при приеме внутрь жидкой формулы, содержащей мальтодекстрин и L-глутамин, в отношении инсулиночувствительности у пациентов, подвергавшихся элективной лапароскопической холецистэктомии. Выполнено проспективное рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование на 28 пациентах в период 2008—2010 гг. (женщины, 18—65 лет, индекс массы тела 18—29,9 кг/м2). Протокол исследования включал разделение пациентов на три группы: 1) голодание за 8 ч до операции; 2) потребляющие углеводы в виде 12,5% раствора мальтодекстрина (МД) в два приема: первый (Т1) — 50 г МД и второй (Т2) — 25 г МД (n=10); 3) получающие в дополнение к схеме 2-й группы L-глутамин (Г): первый прием (Т1) — МД 50 г + Г 40 г, второй (Т2) — МД 25 г + Г 10 г (n=9).
Во 2-й и 3-й группах больные получали предписанные растворы перорально в 23.00 вечера накануне дня операции (т.е. за 8 ч до индукции в анестезию) в объеме 400 мл и в 5.00 утра в день операции (за 2 ч до индукции в анестезию) в объеме 200 мл. Операция проводилась одним и тем же составом операционной бригады в 7.00 утра по стандартным протоколам элективной лапароскопической холецистэктомии. Спустя 10 ч после окончания операции все пациенты получали жидкую диету (жидкий суп, сок, раствор желатина, вода). Ни у одной пациентки на всех этапах операции не было отмечено признаков потенциальной регургитации содержимым желудка. Остаточный объем содержимого желудка варьировал от 0 до 20 мл. При этом значимых различий по его среднему показателю между тремя группами не было выявлено.
Все пациентки до операции при прохождении амбулаторного обследования имели нормальные показатели глюкозы крови, ни в одном случае не отмечено превышения гликемии более 110 мг/дл. Через 10 ч после операции по сравнению с дооперационным периодом (непосредственно перед индукцией в наркоз) превышение уровня гликемии более 110 мг/дл наблюдалось у всех пациентов 1-й группы (полное голодание), у 50% пациентов — во 2-й группе (углеводы за 2 ч до общей анестезии) и только у 22,2% больных в 3-й группе (углеводы + L-глутамин). Кроме того, среди пациентов 3-й группы не было случаев гиперинсулинемии. Все пациенты в группах, получавших в предоперационном периоде углеводы, или углеводы в сочетании с глутамином, имели нормальный уровень инсулина крови (<24,9 U/мл), в то время как в группе с голоданием таких пациентов было 33,3%. В группе с L-глутамином нарушения чувствительности к инсулину в послеоперационном периоде (через 10 ч после окончания операции) было выявлено только в 11,1% случаев, тогда как в группе с голоданием таких больных было 55,5%. Авторы делают заключение, что двукратный прием пациентками раствора, содержащего 12,5% р-р мальтодекстрина и L-глутамина за 8 и 2 ч до операции, достоверно снижает метаболический ответ организма на лапароскопическую холецистэктомию. Отсутствие увеличения остаточного объема содержимого желудка после приема питательных жидкостей указывает на безопасность их предоперационного применения в указанные сроки.
Целый ряд ранее проведенных исследований показал, что возвращение остаточного объема желудочного содержимого к своим базовым значениям (10—30 мл) наступает через час после приема жидкостей [11—13, 16, 17]. Сочетание раствора мальтодекстрина с L-глутамином имеет дополнительные метаболические преимущества в отношении сохранения в постагрессивный период чувствительности тканей и клеток организма к инсулину. Известно, что L-глутамин и его дипептид L-аланил-L-глутамин, превращаясь в процессе метаболизма в L-аргинин, способствует не только повышению чувствительности тканей к инсулину [26], но и повышению продукции инсулина [31]. По мнению D. Dock-Nascimento и соавт. [28, 29], предоперационное голодание снижает инсулиночувствительность тканей на 50% даже при такой малотравматичной операции как лапароскопическая холецистэктомия.
Третий этап развития БМО направлен на раннее купирование катаболической реакции организма в ответ на хирургическое вмешательство путем превентивного введения в организм наиболее физиологичным пероральным путем вместе с углеводами легко усваиваемых форм протеинов (аминокислот и «легких» дипептидов).
Известно, что острая фаза воспалительного ответа на большую абдоминальную операцию опосредуется специальными протеинами острой фазы, синтезируемыми печенью. Динамика этих протеинов (прежде всего серомукоида) в течение нескольких часов после операционной травмы может служить предиктором послеоперационных осложнений [32, 33]. В этой связи для оценки риска послеоперационных осложнений и летальности может быть использован Прогностический Воспалительный и Нутриционный Индекс (Prognostic Inflammatory and Nutritional Index — PINI), предложенный Y. Ingenbleek и Y. Carpentier [34]. PINI является интеграционным показателем, который включает два наиболее надежных показателя острой фазы (оросомукоид и С-реактивный белок) и два висцеральных белка (альбумин и преальбумин), которые включаются в расчетную формулу, позволяющую прогнозировать риск осложнений и летального исхода у пациентов в ОРИТ. Для уменьшения выраженности воспалительного ответа, раннего купирования катаболической реакции и митохондриальной дисфункции организма были предложены комбинированные напитки, содержащие, наряду с углеводами, белки или аминокислоты, в том числе и L-глутамин [16, 29, 35—39].
Весьма важным является вопрос выбора белка с учетом его предварительного ферментативного гидролиза. Принимая во внимание частое наличие дисфункции процессов пищеварения в периоперационном периоде при абдоминальных операциях, для БМО был выбран гидролизат белка гороха, относящийся к категории «быстрых» высокобиологически ценных растительных белков, которые быстро эвакуируются из желудка, легко ферментируются под действием протеаз панкреатического сока и быстро всасываются [40—43].
Результаты экспериментальных исследований биологического значения гидролизата белка гороха. В экспериментальном исследовании in vitro D. Swiatecka и соавт. [44] использовали гидролизат белка гороха в качестве потенциального фактора, регулирующего взаимодействие микробиоты кишечника и энтероцитов (адгезия бактерий к энтероцитам), пролиферацию эпителия и секрецию цитокинов. В процессе гидролиза белка гороха образуются пептиды и гликопептиды, которые по своим свойствам могут модулировать состояние и активность кишечной экосистемы, укреплять кишечный защитный барьер, повышать и поддерживать интегративную функцию эпителия, препятствующую транслокации бактерий в лимфатическую систему и кровь при возникновении критических состояний, воспаления кишечника и т. п. В этих процессах важную роль играет адгезия индигенных бактерий к энтероцитам, которая не только поддерживает адаптацию последних к изменениям внутрипросветной среды кишки, но и способствует сохранению стерильности пристеночного пищеварения, образованию значимого потока вторичных нутриентов, оптимизации пролиферативных процессов, стимуляции кишечного иммунитета и формированию барьера против инвазии различных патогенов. Кроме того, пептиды гидролизата белка гороха запускают процесс высвобождения из энтероцитов интерлейкина IL-8, играющего важную роль в торможении воспалительных процессов в кишечнике.
В работе in vitro N. Stanisavljević и соавт. [43] показали высокую антиоксидантную активность гидролизатов белка гороха, полученных бактериальным ферментативным путем.
Результаты исследования смеси гидролизата белка гороха и мальтодекстрина в предоперационном периоде. По данным M. Anschütz и соавт. [45], потребляемый per os стандартизированный гиперкалорический напиток (150 ккал/100 мл) на основе гидролизата белка гороха (4 г/100 мл) и мальтодекстрина («Provid eXtra Drink» — ПЭ) при приеме внутрь уже через 2 ч на 95% покидает желудок (рис. 2).
Основываясь на этих данных, Р. Pexe-Machado и соавт. [46] в рандомизированном одиночном слепом исследовании оценили влияние дооперационного введения ПЭ на острофазный ответ и клинические показатели реакции организма на абдоминальные хирургические вмешательства по поводу онкологических заболеваний. После госпитализации пациенты были рандомизированы на две группы — контрольную (n=12) и опытную (n=10). Опытная группа получала вечером накануне операции 400 мл и за 3 ч до операции 200 мл «Провайд Экстра» (11% гидролизата белка гороха и 89% углеводов, преимущественно мальтодекстрина). В контрольной группе использовался традиционный принятый метод 6—8-часового предоперационного голодания. Как видно из рис. 3, превентивный пероральный прием (за 3 ч до начала операции) «Провайд Экстра» достоверно сокращал время пребывания пациентов в стационаре в среднем на 45%. В группе с ПЭ также отмечен более высокий уровень инсулина в сыворотке крови и статистически значимое снижение соотношения С-реактивного белка к альбумину (CRP/альбумин) по сравнению с контрольной группой (рис. 4), что свидетельствует о меньшей воспалительной реакции в группе, получавшей ПЭ.
Таким образом, концепция «Быстрой Метаболической Оптимизации» (Metabolic Optimized Fast Track Concept — MOFA) основывается на пероральном потреблении больными в предоперационном периоде жидких смесей на основе либо мальтодекстрина, либо его комбинации с аминокислотами или дипептидами (L-глутамин, L-аланил-L-глутамина), а также с гидролизатами белка гороха за 2—3 часа до введения в общую анестезию.
MOFA осуществляется в рамках общей E.R.A.S. концепции и направлена на снижение послеоперационной инсулинорезистентности и гипергликемии, послеоперационных осложнений и летальности, а также сокращение сроков госпитализации больных.
Максимальное сокращение продолжительности и глубины предоперационного голодания дает несомненные положительные результаты в послеоперационном периоде в плане нормализации метаболических функций и восстановления пациентов (категория доказательности «А»).
Жидкие питательные смеси, принимаемые за 2—3 ч до начала операции, полностью покидают желудок к моменту начала общей анестезии и не представляют угрозы в плане интраоперационных и послеоперационных осложнений в виде регургитации и аспирации дыхательных путей, что доказано серией фармакокинетических исследований.
Мальтодекстрин, L-глутамин и его дипептиды, а также гидролизат белка гороха действуют синергично, обеспечивая преодоление инсулинорезистентности, гипергликемии, снижая выделение и действие медиаторов воспаления, обеспечивая благоприятные условия для повышения реабилитационного потенциала больных в ранний постагрессивный период.
Эффективность различных составов жидких питательных смесей на сегодняшний день может быть представлена следующим образом: углеводные растворы < углеводные растворы + L-глутамин < углеводные растворы + гидролизат белка гороха < углеводные растворы + L-глутамин + гидролизат белка гороха. Это может иметь практическое значение при выборе варианта предоперационной поддержки больных при абдоминальных (и не только) оперативных вмешательствах различной продолжительности и травматичности.
Таким образом, концепция быстрой метаболической оптимизации органично вписывается в структуру периоперационной нутритивно-метаболической терапии пациентов в плановой абдоминальной хирургии и концепции E.R.A.S. Такой подход придает MOFA не только клинический, но и фармако-экономический смысл, снижая затраты ЛПУ (снижение количества и выраженности осложнений, времени пребывания в клинике). Комбинированные углеводно-протеин-глутаминовые напитки — одно из ключевых звеньев MOFA. Они создают условия для быстрого послеоперационного восстановления больных, снижения частоты осложнений и летальности, сокращения времени пребывания их в ЛПУ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.