Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) — злокачественная опухоль эпителия желчных протоков (ЖП), встречается у 3% онкологических больных [1]. Основной метод радикального лечения хирургический. При внутрипеченочной локализации опухоли осуществляется резекция печени, операция выполнима у 45—71% больных [2]. Большинство хирургов являются сторонниками лимфодиссекции, мотивируя такое решение частым (до 50%) лимфогенным метастазированием [3]. Есть сообщения о 5-летней общей выживаемости до 40% в случае резекции печени без удаления регионарных лимфатических узлов [2]. Резекция Ж.П. в сочетании с резекцией печени или панкреатодуоденальной резекцией является операцией выбора при раке соответственно проксимальных или дистальных отделов протоков, в некоторых случаях допустима изолированная резекция ЖП [4]. Билиарная гипертензия приводит к механической желтухе, холангиту, холангиогенным абсцессам, на этом фоне отмечается снижение функции печени, а операция сопряжена с высоким риском развития послеоперационных осложнений и смертности. Предоперационная подготовка для снижения частоты развития осложнений может включать такие интервенционные методики, как дренирование ЖП, эмболизацию ветвей воротной вены [5, 6].

При опухоли Клацкина часто затруднен выбор объема хирургического вмешательства: у ¼ пациентов не удается достичь радикальной резекции [4, 7], в то же время у части больных в удаленном препарате выявить опухоль не удается [8].

Некоторые исследователи [9, 10] приводят данные об улучшении выживаемости при добавлении в схему лечения послеоперационной химиотерапии. Ряд работ [11, 12] указывает на отсутствие преимущества комбинированного подхода. Согласно проспективному исследованию BILCAP, назначение капецитабина после операции позволило достоверно улучшить отдаленные результаты [13]. Влияние неоадъювантной терапии изучено еще меньше [14]. Актуальным вопросом является изучение эффективности фотодинамической терапии в дополнение к операции [15, 16].

С 1998 по 2017 г. в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы «НМИЦ онкологии им Н.Н. Блохина» прооперированы 263 пациента по поводу ХЦР, из них 117 (44,5%) мужчин, 146 (55,5%) женщин. Средний возраст 57 лет (23—79 лет). У 128 (48,67%) пациентов диагностирован рак внутрипеченочных ЖП, у 77 (29,28%) — рак общего желчного протока, у 58 (22,05%) — опухоль Клацкина. При локализации опухоли во внепеченочных ЖП ведущим синдромом была механическая желтуха — 124 (91,9%) случая. Холангит выявлен у 27 (46,6%) больных с опухолью Клацкина. При ХЦР печени механическая желтуха отмечена у 15 (11,7%) пациентов. При наличии этого симптома (n=139) с целью декомпрессии желчного дерева предпочтение отдано чрескожной чреспеченочной холангиостомии: подобную процедуру выполнили 46 (83,6%) больным с опухолью Клацкина, 38 (57,6%) пациентам с опухолью общего ЖП и 12 (80%) больным с внутрипеченочной локализацией опухоли. Эмболизацию правой ветви воротной вены с целью гипертрофии левой доли печени выполнили в 9 (6 при опухоли Клацкина и 3 при ХЦР печени) случаях.

Дооперационное морфологическое подтверждение диагноза получено у 104 (81,3%) пациентов c ХЦР печени, у 24 (41,4%) — с опухолью Клацкина, у 18 (23,4%) — с диагнозом «рак холедоха». При сомнении в возможности R0-резекции 10 (3,8%) больным проведена предоперационная химиотерапия, в 4 случаях получен частичный ответ, в 6 — стабилизация.

При внутрипеченочной локализации опухоли осуществлены 101 (78,9%) обширная и 27 (21,1%) экономных резекций печени, I сегмент удален 17 (13,3%) больным. Преобладали опухоли III и IV стадии — 107 (83,6%) пациентов. Монолобарное поражение печени отмечено у 62 (48,4%) больных, множественное билобарное — у 28 (21,9%), еще у 38 (29,7%) пациентов диагностировано центральное расположение опухолевого узла (с поражением IV, V, VIII сегментов). Солитарный узел выявлен у 74 (57,8%) больных. Регионарные лимфатические узлы поражены в 37 (28,9%) случаях. Радикально удалось прооперировать 104 (81,3%) пациента, R1-резекция выполнена 14 (10,9%) больным, R2-резекция — 10 (7,8%). Лимфодиссекцию осуществили 111 (86,7%) пациентам, резекцию внепеченочных ЖП — 11 (8,6%). Сосудистую резекцию выполнили у 6 (4,7%) пациентов (у 3 — воротной вены и у 3 — нижней полой вены). Резекцию других органов осуществили 19 (14,8%) больным. Послеоперационную химиотерапию провели 53 (41,4%) больным, в том числе 41 больному после радикальных операций. В среднем каждому проведено 5 (от 1 до 8) курсов химиотерапии. Наиболее часто использовали гемцитабин — у 29 (54,7%) больных.

По поводу рака дистальных отделов внепеченочных ЖП выполнили 77 гастропанкреатодуоденальных резекций, из них 64 (83,1%) радикальные операции, 9 (11,7%) — R1, 4 (5,2%) — R2. При опухоли Клацкина осуществили 52 (89,7%) резекции печени в сочетании с резекцией ЖП, в том числе 43 (82,7%) R0-операции, 8 (15,4%) — R1 и 1 (1,9%) — R2. Резекцию протоков в самостоятельном варианте осуществили 6 (10,3%) больным, но радикально только в 1 (16,7%) случае. Резекцию воротной вены при опухоли Клацкина произвели 16 (27,6%) больным, у 10 (62,5%) из них выявлена инвазия стенки вены. При раке дистальных отделов внепеченочных ЖП резекция воротной вены выполнена 8 (10,4%) больным, у 3 (37,5%) выявлена инвазия стенки сосуда. При раке общего ЖП преобладали пациенты с I—II стадией — 60 (77,2%), при опухоли Клацкина — с III—IV стадией — 42 (72,4%). Согласно классификации опухоли Клацкина по Бисмуту, I или II стадия отмечены в 7 (12,1%) случаях, III и IV стадии — в 51 (87,9%). Поражение лимфатических узлов отмечено у 18 (23,4%) больных раком общего ЖП и у 22 (37,9%) с опухолью Клацкина. Химиотерапию после операции по поводу рака внепеченочных ЖП провели 49 (36,3%) пациентам, после радикальных операций — 36. В схемах терапии преобладал гемцитабин — 37 (75,5%) больных.

Статистическая обработка выполнена с использованием программы GraphPad Prism 5. Кривые дожития строили согласно методу Каплана—Майера. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения проведен с использованием логрангового критерия. Различия между сравниваемыми признаками считали статистически значимыми при р<0,05.

Послеоперационные осложнения у больных ХЦР печени отмечены в 68 (53,1%) случаях (см. таблицу).

После операции по поводу рака проксимальных ЖП почти у 51 (87,9%) больного развились осложнения, преобладали несостоятельность билиодигестивного анастомоза (41,4%), желчеистечение из края резекции печени (25,9%), сепсис (29,3%) и печеночная недостаточность (43,1%). Следует отметить, что печеночная недостаточность вследствие недостаточного объема оставшейся паренхимы печени отмечена у 10 (17,2%) больных, еще у 11 (19%) пациентов это осложнение развилось в рамках полиорганной недостаточности, вследствие гнойно-септических осложнений на фоне желчеистечения из резецированной паренхимы печени или дефекта гепатикоэнтероанастомоза. Из-за тромбоза воротной вены (в области сосудистого анастомоза) печеночная недостаточность развилась у 4 (6,9%) больных. Отдельно следует указать на высокую частоту тромбоза сосудистого анастомоза воротной вены при ее резекции — 4 (25%) случая. При отсутствии сосудистой резекции это осложнение не отмечено ни у одного пациента. Умерли 6 (10,3%) больных.

Послеоперационные осложнения отмечены у 53 пациентов с диагнозом «рак общего желчного протока», наиболее часто — у 23 (29,9%) выявлена несостоятельность панкреатикодигестивного анастомоза. Послеоперационная летальность составила 5,2% (n=4).

Из дальнейшего анализа исключены 15 умерших после операции и 18 не прослеженных больных. Не получено достоверной разницы в выживаемости в зависимости от локализации ХЦР (рис. 1, а).

В группе больных, которым удалось выполнить радикальную операцию, отдаленные результаты были достоверно лучше (медиана выживаемости 37 мес против 20 мес; р=0,01), чем в группе пациентов с R1—R1-резекцией (рис. 2, а).

Изучено влияние наличия регионарных метастазов на отдаленные результаты (см. рис. 2, б). Для этого отобраны радикально прооперированные больные без отдаленных метастазов (n=179). При положительном статусе N отмечено достоверное ухудшение отдаленных результатов — медиана выживаемости составила 26 мес против 46 мес (р=0,016). Тем не менее и в этой группе отмечена приемлемая пятилетняя выживаемость — 25,6%.

Применение адъювантной химиотерапии позволило достоверно улучшить отдаленные результаты в группе пациентов после R0-операции (рис. 3, а).

Напротив, в группе нерадикальных резекций послеоперационная химиотерапия не принесла пользы (см. рис. 3, б). Из анализа исключены 3 пациента с ECOG 2 и более. Медиана продолжительности жизни составила 26 мес против 18 мес, но разница недостоверна (р=0,8). Отдельно при внутрипеченочном ХЦР изучено влияние количества узлов и расстояния от опухоли до края резекции на отдаленные результаты. Для этого отобраны 77 прослеженных радикально прооперированных больных без внепеченочных метастазов. Отмечена тенденция к улучшению отдаленных результатов в группе больных с солитарным узлом (n=53, медиана выживаемости 64 мес) по сравнению с группой больных с множественными очагами (n=24, медиана выживаемости 40 мес), разница недостоверна (р=0,22) (рис. 4, а).

На рис. 4, б видно, что отдаленные результаты хирургического или комбинированного лечения больных с механической желтухой (n=9) незначительно уступают результатам в группе больных без этого осложнения (n=68) в случае выполнения радикальной резекции: пятилетняя выживаемость достигла соответственно 34,6 и 47,5%, медиана составила 38 и 55 мес (р=0,4).

В хирургическом и комбинированном лечении больных ХЦР остается много нерешенных вопросов: необходимость билиарного дренирования, верификации, целесообразность и объем операции в зависимости от локализации и распространенности опухоли, необходимость сосудистой резекции и лимфодиссекции, технические аспекты реконструктивного этапа, роль и вид дополнительного лечения.

Узел ХЦР печени, как правило, легко доступен для морфологической верификации путем чрескожной биопсии. Противоположная ситуация при локализации опухоли во внепеченочных ЖП: с целью выяснения природы стриктуры в случае, когда отсутствует субстрат для чрескожной пункции, возможна внутрипросветная биопсия под рентгенологическим или эндоскопическим контролем. При этом, помимо рутинного гистологического или цитологического исследования, ряд авторов предлагают дополнительные методики для повышения чувствительности диагностического метода [17, 18]. Согласно мнению других исследователей, при планировании хирургического вмешательства морфологическое подтверждение диагноза не является обязательным условием [4, 19]. Мы при технической возможности и спорной клинико-рентгенологической картине стараемся получить верификацию, но согласны, что добиваться морфологического подтверждения диагноза во всех случаях необязательно. Дооперационное подтверждение диагноза получено у 104 (81,2%) больных раком печени, у 24 (41,4%) — с опухолью Клацкина, и лишь у 18 (23,4%) — с новообразованием общего желчного протока.

Неоадъювантная терапия может применяться у больных ХЦР, но ее польза изучена недостаточно [14]. В то же время появляются публикации, посвященные успешно проведенной резекции после индукционной терапии больным с изначально распространенным ХЦР, общая 3-летняя выживаемость, согласно данным Y. Cho и соавт. [20], составила 50%. Кроме того, A. Wagner и соавт. [16] указывают на возможность фотодинамической терапии больным с первично нерезектабельной опухолью проксимальных ЖП, часть больных удается перевести в операбельное состояние.

В нашем наблюдении индукционная терапия включала только химиотерапию, которая проведена 10 пациентам с погранично резектабельными опухолями билиарного тракта, частичный ответ достигнут в 4 случаях, стабилизация — в 6. Небольшой период наблюдения не позволяет сделать выводы об отдаленных результатах лечения.

В настоящее время обширные операции при местно-распространенном билиарном раке, в том числе с резекцией сосудов и смежных органов, с успехом осуществляются в специализированных центрах [7, 21, 22]. В нашем исследовании были 166 (63,1%) больных с распространенными (III и IV) стадиями рака. При внутрипеченочном ХЦР множественные опухоли с поражением обеих долей печени выявлены у 28 (21,9%) больных, еще у 38 (29,7%) отмечено центральное расположение опухолевого узла. У 101 (78,9%) больного выполнены обширные резекции печени. Кроме того, у 36 (28,1%) больных осуществлена резекция соседних структур, в том числе у 6 — крупных сосудов. При опухоли Клацкина предпочтение отдано резекции печени в сочетании с резекцией внепеченочных ЖП — 89,7% больных. Мы сторонники резекции воротной вены при веском подозрении на ее вовлечение (n=16), даже в этом случае истинная инвазия при гистологическом исследовании выявлена у 62,5% больных, но при этой манипуляции возрастает риск портального тромбоза до 25%. В группе без резекции воротной вены тромбоза не отмечено. При раке общего желчного протока сосудистая резекция потребовалась 8 пациентам.

Несмотря на определенное улучшение непосредственных результатов хирургического лечения больных ХЦР, частота осложнений остается высокой даже в специализированных учреждениях, особенно при опухоли Клацкина — большинство хирургов отмечают высокий уровень печеночной недостаточности и несостоятельности билиодигестивного анастомоза, половине больных требуются инвазивные повторные вмешательства, летальность достигает 7—8% [4, 23]. После гастропанкреатодуоденальной резекции уровень осложнений также высок — до 76,1%, панкреатические свищи развиваются в 47,8% случаев [24]. После операций по поводу ХЦР печени осложнения, согласно данным D. Ribero [22], также не редки — 34,8%, летальность — 5,3%. В нашей работе получены схожие результаты: осложнения развились в 53,1% случаев в группе пациентов с ХЦР печени, летальность составила 3,9%. В группе больных раком холедоха аналогичные показатели равны соответственно 68,8 и 5,2%, при опухоли Клацкина — 87,9 и 10,3%.

Высокая частота осложнений связана как с большим объемом операции, так и с наличием реконструктивного этапа, подчас определяющего исход операции. Дополнительные трудности создают такие осложнения заболевания, как желтуха, холангит, печеночная недостаточность, холангиогенные абсцессы и сепсис. В связи с этим широко обсуждается объем предоперационной подготовки пациента с билиарной гипертензией и ее последствиями, мнения расходятся до полярных [5, 25, 26]. Нам интересна схема, предложенная Y. Seyama и соавт. [19], при опухоли Клацкина: дренирование расширенных ЖП менее пораженной части печени, если объем остающейся паренхимы органа менее 50% (при отсутствии желтухи — 40%) — эмболизация ветвей воротной вены. Мы придерживаемся схожей стратегии при раке проксимальных отделов внепеченочных Ж.П. Больным раком общего ЖП дренирование производим при уровне билирубина более 275 мкмоль/л или длительности желтухи 3 нед и более.

В исследованиях ряда авторов [2, 6, 7] указан довольно широкий диапазон пятилетней выживаемости после операции по поводу ХЦР: 10—47%. Наши данные не противоречат мировым: медиана выживаемости составила 30 мес, 5-летняя выживаемость — 36,6%. Радикализм операции, наличие лимфогенных метастазов, степень дифференцировки, инвазия соседних органов указываются как важные прогностические факторы [7, 24]. Ввиду анатомических особенностей наиболее проблематично достичь «чистого» края резекции при опухоли Клацкина: даже в случае выполнения расширенной правосторонней гемигепатэктомии с резекцией печени слева от серповидной связки и пересечении ЖП протоков на уровне второго и третьего сегментарного, как предлагают М. Nagino и соавт. [26], не удается избежать R1-резекции, которая составила 12,5%. В нашем исследовании при внутрипеченочной холангиокарциноме радикальные операции осуществлены у 104 (81,3%) больных, при раке общего ЖП — у 64 (83,1%), при опухоли Клацкина — у 44 (75,9%). Следует отметить необоснованность изолированной резекции ЖП — лишь у 1 больного удалось достичь R0-резекции (16,7%), в то время как при сочетании резекции печени с резекцией протоков этот показатель составил 82,7% (р=0,0023). Кроме исключения изолированной резекции ЖП, с целью увеличения доли радикальных операций по поводу билиарного рака следует, если возможно, резецировать пораженные сосуды и органы, широко применять срочное морфологическое исследование краев резекции, а также осуществлять лимфодиссекцию.

Согласно нашим данным, у 77 (29,3%) больных отмечено поражение лимфатических узлов, в этом случае отдаленные результаты были достоверно хуже — медиана выживаемости 26 мес против 46 мес (р=0,016). Тем не менее и в этой группе есть приемлемая 5-летняя выживаемость, что указывает как на целесообразность операции при поражении регионарного лимфоколлектора, так и на необходимость выполнения адекватной лимфодиссекции.

Ряд исследователей [27] предлагают лучевую или химиолучевую терапию для контроля местного рецидива, особенно в группах нерадикальных операций. Y. Murakami и соавт. [4] отметили улучшение отдаленных результатов с применением адъювантной терапии (5-летняя выживаемость достигла 47% против 36%), в том числе в группах с неблагоприятным прогнозом. Французские исследователи [11] в 2017 г. доложили о хорошей переносимости комбинации гемцитабина с оксалиплатином в адъювантном режиме, но при отсутствии достоверного положительного влияния на отдаленные результаты: медиана безрецидивной выживаемости составила 30 мес против 22 мес (р=0,31). Проспективное исследование BILCAP [13] показало преимущество комбинированного подхода при ХЦР: медиана продолжительности жизни достигла 53 мес в группе с добавлением капецитабина после операции против 36 мес при хирургическом подходе (р=0,028). В нашем исследовании проведение адъювантной терапии после радикальной резекции позволило улучшить отдаленные результаты лечения: медиана выживаемости достигла в этой группе 46 мес против 30 мес в группе без адъювантной терапии (р=0,02).

При исследовании прогностических факторов в группе радикально прооперированных больных по поводу ХЦР печени отмечена тенденция к ухудшению отдаленных результатов при множественном поражении: медиана выживаемости 40 мес против 64 мес при солитарном узле (р=0,22). Результаты лечения больных ХЦР печени с механической желтухой не уступают отдаленным результатам в группе больных без этого осложнения: медиана выживаемости 38 мес против 55 мес (р=0,4).

Основным лечением больных ХЦР является хирургическое. Следует стремиться к радикальной операции, этого можно достичь, избегая изолированной резекции ЖП, при необходимости выполняя резекцию вовлеченных соседних структур и адекватную лимфодиссекцию. Необходимо изучить роль индукционной терапии при опухолях с пограничной резектабельностью. Следует указать, что при ХЦР печени множественное поражение или ограниченная инфильтрация ворот печени с развитием механической желтухи не являются противопоказаниями к операции. Для улучшения непосредственных результатов необходима, помимо соблюдения техники оперирования, тщательная предоперационная подготовка. Использование адъювантной терапии достоверно улучшает отдаленные результаты. Следует оценить пользу дополнительной внутрипротоковой фотодинамической, а также лучевой терапии, особенно при R1—R2-резекции с целью локального контроля рецидива.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: dr.alexp@gmail.com